CH512485A - Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten

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CH512485A
CH512485A CH23871A CH23871A CH512485A CH 512485 A CH512485 A CH 512485A CH 23871 A CH23871 A CH 23871A CH 23871 A CH23871 A CH 23871A CH 512485 A CH512485 A CH 512485A
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CH
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lower alkyl
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hydrogen
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formula
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CH23871A
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Metlesics Werner
Henryk Sternbach Leo
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Hoffmann La Roche
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22Radicals substituted by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur     Herstellung     von Verbindungen der allgemeinen Formel  
EMI0001.0001     
    worin R1, R2, R3 und R.4 Wasserstoff, Halogen,  niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder     Trifluor-          methyl    und B eine Aethylengruppe, worin an jedem  Kohlenstoffatom eines der Wasserstoffatome durch nie  deres Alkyl ersetzt sein kann, bedeuten,    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der  allgemeinen Formel II oder die entsprechende tautomere  Verbindung der allgemeinen Formel Ha oder ein Ge  misch dieser tautomeren Verbindungen    
EMI0002.0000     
    worin R1, R.>, R3, R4 die vorstehend angegebene  Bedeutung haben und R;; und R6;

   Wasserstoff oder  niederes Alkyl bedeuten,  mit einer Base oder einer Säure als Katalysator behan  delt.  



  Die Überführung einer Verbindung der Formel II  und deren Tautomere in eine Verbindung der Formel I  erfolgt im allgemeinen, mit einer starken Base oder  Säure als Katalysator, wie Bortrifluorid, Natriumhydrid,  Alkalimetallalkoxiden, vorzugsweise niederen Alkoxiden  u. dgl. Die Reaktion erfolgt üblicherweise bei Raumtem-    peratur oder darüber, vorzugsweise bei einer Tempera  tur zwischen 20  und<B>100</B>  C. Ausserdem arbeitet man  üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen  Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid,     Dimethyl-          sulfoxid,    Kohlenwasserstoffen wie Benzol und Toluol,  chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform und  Alkanolen, wie Methanol, Aethanol u. dgl.  



  Die Herstellung von Verbindungen der Formel     Il     und deren Tautomeren wird beispielsweise in dem  folgenden Reaktionsschema veranschaulicht, worin auch  die tautomeren Mischungen mitberücksichtigt sind.    
EMI0003.0000     
    Verbindungen der Formel III werden in Verbindun  gen der Formel II und deren Tautomere mit einem  Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Wasserstoff in  Gegenwart von Raney-Nickel, Zink in Aethanol u. dgl,  übergeführt. Die Reaktion     wird    üblicherweise bei Raum  temperatur oder darüber, vorzugsweise bei einer Tempe  ratur     zwischen    20  C und 100  C durchgeführt.     Ausser-          dem    arbeitet man üblicherweise in Gegenwart eines  inerten organischen Lösungsmittels, wie z.

   B.     Dimethyl-          formamid,    Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol,  Alkanolen wie Methanol, Aethanol u. dgl.  



  Das Hydroxylproton einer Verbindung der Formel  11a kann einer Protonenwanderung unterliegen, wobei    die entsprechende isomere Verbindung der Formel Il  entsteht. In Lösung ist das erhaltene Produkt nach der  Reduktion einer Verbindung der Formel III üblicher  weise eine Mischung der tautmeren Formeln II und Ha.  Die relative Menge der isomeren Formen ist abhängig  von Faktoren wie dem Lösungsmittelsystem, dem pH  des Mediums und dem speziellen Produkt, d. h. der  Bedeutung von R1, R:" R3, R4, R5 und R6 in den  Formeln II und Ha.  



  Verbindungen der Formeln III und IIIa können  z. B. durch Oxidation eines     1-Phenyl-2-amino-alkyli-          soindolinderivates    wie folgt hergestellt werden:    
EMI0004.0000     
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und RB die vorstehend       angegebene    Bedeutung haben.  



  Die     Oxidation    kann mit einem     Oxidationsmittel    wie  gasförmigem Sauerstoff oder chemischen Oxidantien wie  Chromtrioxid in Essigsäure u. dgl. erreicht werden.  



  Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines  organischen Lösungsmittels, wie z. B. Kohlenwasserstof  fen wie Benzol, Toluol u. dgl., Alkansäuren wie Essig  säure, Propionsäure u. dgl., Aethern, Alkoholen und  Lösungsmitteln wie Dimethylformamid u. dgl. durchge-    führt werden. Die Reaktion erfolgt üblicherweise bei  Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur. Bevor  zugt sind Temperaturen zwischen 20  und 100  C.  



  Verbindungen der Formel I sind psychostimulierend,  antiinflammatorisch und antipyretisch wirksam. Sie eig  nen sich weiterhin zur Herstellung von pharmazeutisch  wertvollen Verbindungen der Formel<B>111</B> und deren  Tautomeren.  



  Das folgende Beispiel illustriert das     erfindungsge-          mässe    Verfahren. Alle Temperaturen sind  C angege-      ben. Zersetzungsschmelzpunkte wurden in offenen Ca  pillaren bestimmt. Sie können abhängig von der Erhit  zung um   10  variieren.    <I>Beispiel</I>    Zu einer Lösung von 0,4 g (0,0016 Mol)     3'-Phenyl-          spiro-[imidazolidin-2,1'-phthalan]    [oder     2-[2'(&alpha;-Hy-          droxybenzyl)-phenyl]-2-imidazolin]    in 40m1 Chloro  form werden 0,25m1 Bortrifluoridätherat zugegeben.  Diese Lösung wird 6 Stunden unter Stickstoffatmos  phäre zum     Rückfluss'    erhitzt und 18 Stunden bei 25   gehalten.

   Es werden weitere 0,25 ml Borfluorid-ätherat  zugegeben und 3 Stunden     zum        Rückfluss    erhitzt. Die  Lösung wird mit wässriger Carbonatlösung gewaschen.  Konzentration der getrockneten Chloroformphase ergibt  ein gelbes Öl, das in Tetrahydrofuran gelöst wird. Nach  dem Ansäuren mit äthanolischer Schwefelsäure und  Zugabe von Aethylacetat, erhält man einen kristallinen  Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mi  schung von Methanol und Aethylacetat 0,15 g (28 %)  weisse Prismen von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo  [2,1-a]isoindol-sulfat vom Schmelzpunkt 216 -223   (Zers.) liefert.

   Der Mischschmelzpunkt ist 219 -224   (Zers.)  Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt  werden:  Eine Lösung von 3,3 g Chromtrioxid und 5,9 g     2-(2-          Aminoäthyl)-1-phenylisoindolin    in 250 ml Essigsäure  wird 18 Stunden bei     55-60     gerührt. Die     Lösung        wird     gekühlt, auf Eis gegossen     und    alkalisch gestellt. Extrak  tion mit Methylenchlorid und Entfernen des Lösungs  mittels ergibt ein braunes Öl, das teilweise kristallisiert.  Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform  und Aethylacetat liefert     2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazo-          lin    als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 194-196   (Zers.).

    



  Zu einer Lösung von 5 g Natriumborhydrid in  100 ml Aethanol werden 25 g     2-(2-Benzoylphenyl)-2-          imidazolin    [oder 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo  [2,1-a]isoindol-5-ol] in kleinen Portionen zugegeben.  Die Suspension wird 18 Stunden bei 25  gerührt und in  600 ml Eiswasser gegossen. Nach Filtration erhält man  24,5 g (97 %) eines kristallinen Niederschlages vom  Schmelzpunkt 117-119 .

   Eine Probe wird aus einer    Mischung von Methylenchlorid, Aether und Petroläther  umkristallisiert,     wobei    man weisse Prismen von     3'-          Phenylspiro    [imidazolin-2,1'-phthalan]- [oder     2-[2'-          (a-Hydroxybenzyl)-phenyl]-2-imidazolin]    vom  Schmelzpunkt<B>119-1211</B> erhält. Ultraviolett     Maxima     (2-Propanol 259 ms (i = 2,400) Inflexions 284 my  (e = 1,500) nmr (CDCl3) d 3.47 (s, 4, -CH2-CH2),  d 5.80 (s, 1, CH), 8 6.23 (s, 2, OH, NH), ö 7.d-7.8 (m,  9, arom CH); nahes IR (CHCl3) max 1.49 ,u (e = 0.9)  (NH).  



  Analytische Berechnung für C16H16N2O:  C, 76.16; H, . 6.39; N, 11.10  gefunden:  C, 76.24; H, 6,43; N, 11.29.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten der allgemeinen Formel EMI0005.0023 worin R1, R2, R3 und R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluor- methyl und B eine Aethylengruppe, worin an jedem Kohlenstoffatom eines der Wasserstoffatome durch nie deres Alkyl ersetzt sein kann, bedeuten, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemei nen Formel Il oder die entsprechende tautomere Ver bindung der allgemeinen Formel Ha oder ein Gemisch dieser tautomeren Verbindungen EMI0006.0000 worin R1, R2, R3,
    R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, mit einer Base oder einer Säure als Katalysator behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Bortrifluorid, Natriumhydrid oder Alkalimetallalkoxid als Katalysator verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit dem Katalysator in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird. 3.
    Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 C durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Ri, R2, R3, R4, R5, und R5 Wasserstoff bedeuten.
CH23871A 1968-03-07 1969-02-05 Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten CH512485A (de)

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