Procédé de préparation d'adamantylthiadiazoles
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux adamantylthiadiazoles de formule:
EMI1.1
ainsi que- de leurs sels.
Dans la formule I, R est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trihalogénométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, amino, (alcanoyle inférieur) amino, (alcoyle inférieurwamino ou di-(akoyle inférieur) amino. Ils peuvent être identiques ou différents dans un composé donné.
B représente le radical basique contenant de l'azote de formule:
EMI1.2
Dans la formule II, R1 et Rs sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe adamantyle, adamantyle substitué par un ou deux radicaux R, alcoyle inférieur, hydrooxy-(alcoyle inférieur), phényl4alcoyle inférieur) ou
N-(alcoyle inférieur)phényl(alcoyle inférieur), cyclo-(alcoyle inférieur), formant des groupes basiques tels que le groupe amino, (alcoyle inférieur)amino,.
par exemple méthylamino, éthylamino, di-(alcoyle inférieuramino, par exemple diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, (hydroxy-alcoyle inférieur)-amino, par exemple hydroxyéthylamino, di(hydroxy-alcoyle inférieur)amino, par exemple di(hydroxyéthyl)amino, phényl(alcoyle inférieur)amino, par exemple benzylamino,- phénéthylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, N-(alcoyle inférieur)phényle(alcoyle inférieur)amino, par exemple N-méthylbenzylamino, adamantylamino, etc.
En outre, l'azote peut être relié au groupe représenté par R1 et R2 pour former un noyau hétérocyclique monocyclique ayant 5 à 7 membres contenant si on Ie désire, un atome d'oxygène, de soufre ou un atome additionnel d'azote, (pas plus que 2 atomes autres que le carbone au total), c'est-à-dire que Rj et R2 réunis représentent un groupe tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, oxatétraméthylêne, oxapentaméthylène, aza tétramélylène, azapentaméthyIène, azahexaméthylène, thiatétraméthylène ou thiapentaméthylène. Le groupe hétérocyclique peut être substitué par un ou deux radicaux représentés par R.
Ainsi, les groupes hétérocycliques représentés par B et le radical II incluent des noyaux N-hétérocycliques basiques ayant 5 à 7 membres et ayant moins que 12 atomes de carbone dans le radical, par exemple les groupes pipéridino, 2-, 3- ou 4-pipéridyle, (alcoyle inférieur)pipéridino, par exemple méthylpipéridino, 2-, 3- ou 4-méthylpipéridyle, di(aIcoyle inférieurpipéridino, par exemple diméthyle pipéridino, 2-, 3- ou 4-(alcoyle infe rieur)pipéridyle, N-(alcoyle inférieur)pipéridyle,
(alcoyle inferieurzpiperidino, par exemple méthoxypip érîdino, ho mopipéridina, pyrrolidino (alcoyle inférieurbyrrolidino, par exemple- mêthylpyrrolidino, di(alcoyle inférieur)pyr- rolidino, par exemple, diméthylpyrrolidino, (alcoyle inférieur)pyrrolidino, par exemple éthoxypyrrolidino, pyrro lidyle, (alcoyle inférieur)pyrrolidyle, morpholino, (alcoyle inférieur)morpholino, par exemple N-méthylmorpholino ou 2-méthylmorpholino, di(alcoyle inférieur)morpholino, par exemple 2,3-diméthylmorpholino, (alcoyle inférieur)morpholino, par exemple éthoxymorpholino, thiamorpholino, (alcoyle inférieur)thiamorpholino,
par exemple
N-méthylthiamorpholino ou 2-méthylthiamorpholino, di (alcoyle inférieur)thiamorpholino, par exemple 2,3-diéthylthiamorpholino, 2,3-diméthylthiamorpholino, (alcoxy inférieur)thiamorpholino. par exemple, 2-méthoxythiamorpholino, pipérazino, (alcoyle inférieur)pipérazino, par exemple, 4-méthylpipérazino, 2-méthylpipérazino. hydrooxy (alcoyle inférieur)pipérazino, par exemple, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazino, di(alcoyle inférieur)pipérazino, par exemple 2,3-diméthylpipérazino, hexaméthylène-imino et homopipérazino, adamantylamino.
Les groupes alcoyle inférieur représentés par ces symboles incluent des groupes aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t.-butyle, amyle, isoamyle, hexyle, etc. On préfère les groupes méthyle et éthyle. Les groupes alcoxy inférieurs contiennent des groupes alcoyle du même type fixés à l'atome d'oxygène.
Les termes halogéno et trihalogénométhyle sont censés représenter les quatre halogènes, mais dans le cas des halogènes eux-mêmes, on préfère le chlore et le brome tandis que parmi les groupes trihalogénométhyle, on préfère le groupe trifluorométhyle.
Les groupes alcanoyle inférieurs sont les fragments acyle provenant d'acides gras inférieurs contenant des groupes alcoyle du type décrit plus haut et ils incluent par exemple les groupes acétyle, propionyle, butyryle, etc.
Les groupes adamantyle dans la formule I, y compris ceux représentés par RI, incluent les groupes adamantyle non substitués et les groupes adamantyle substitués simplement (de préférence les groupes substitués portent le groupe substituant dans la position 3 et/ou 5-), par exemple 3-R, 5-R-adamantyle, R ayant la même signification que ci-dessus.
Les composés de formule I que l'on préfère sont ceux dans lesquels chaque radical R est un atome d'hydrogène et le radical ll est un groupe amino ou di(alcoyle inférieur)amino, particulièrement diméthylamino.
Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acides avec divers acides inorganiques et organiques. Des exemples de ces sels incluent les halogènhydrates, par exemple les bromhydrates, les chlorhydrates, les iodhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les borates, les acétates, les oxalates, les tartrates, les malates, les citrates, les succinates, les benzoates, les pamoates, les ascorbates, les salicylates, les théophyllinates, les camphresulfonates, les alcanesulfonates, par exemple les méthanesulfonates, les arylsulfonates, par exemple les benzènesulfonates, les toluènesulfonates, etc. I1 est souvent avantageux de purifier le produit par formation de son sel d'acide. On peut alors en obtenir la base libre par neutralisation avec un hydroxyde alcalin tel que l'hydrooxyde d'ammonium.
Le procédé selon l'invention part d'une thiosemicarbazone de formule IV ci-après, que l'on peut préparer par la série de réactions suivante: on fait réagir un acide l-adamantanecarboxylique non substitué, ou cet acide ayant 1 ou 1 des dubstituants R, avec du chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure d'acide l-adamantanecarboxylique substitué ou non substitué correspondant.
On peut conduire cette réaction par chauffage des réactifs, par exemple jusqu'à environ la température du reflux.
On convertit le chlorure d'acide ainsi obtenu en 1 -adamantyl-l-aziridinylcétone par réaction avec l'éthylène-imine, par exemple par l'addition d'une solution du chlorure d'acide dans un solvant organique inerte tel que l'éther à l'éthylène-imine dans un solvant identique ou analogue en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine ou une alcoylamine telle que la triéthylamine.
On convertit la cétone en l-adamantaldéhyde par réduction, par exemple avec l'hydrure de lithium-aluminium dans un milieu inerte tel que l'éther avec refroidissement. On fait réagir cet aldéhyde avec une thiosemicarbazide de formule:
EMI2.1
par exemple dans un milieu tel que l'alcool puis on le chauffe jusqu'à environ la température du reflux.
La thiosemicarbazone obtenue a la formule:
EMI2.2
Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir le composé de formule IV avec un agent d'oxydation tel que le chlorure ferrique, l'eau oxygénée, riode, etc., dans un solvant inerte tel que l'alcool à environ la température ordinaire. On obtient la cyclisation et la formation du produit de formule I. Si l'on obtient le produit sous forme de sel d'acide, on peut obtenir la base libre par neutralisation avec une base.
Dans toutes les formules ci-dessus, les symboles ont la même signification que celle indiquée pour la formule I.
Les nouveaux produits de formule I sont utiles entant qu'agents contre des virus, par exemple contre le virus de l'influenza tel que A-PR8 ou le virus hépatique tel que MHVs . On peut les administrer par voie orale ou parentérale à des animaux atteints du virus à raison d'environ 0,2 à 8 mg/kg/jour en dose unique ou multiple, et de préférence de 0,2 à 2 mg/kg une à quatre fois par jour, en incorporant la base libre ou un de ses sels d'addition d'acide physiologiquement acceptable dans des tablettes, des capsules, des élixirs, des solutions injectables, etc., en association avec des véhicules, des excipients, des agents lubrifiants, etc., suivant la pratique pharmaceutique acceptée. On peut utiliser d'environ 5 à environ 500mg, et de préférence de 25 à 250mg, par dose unitaire.
Ces composés sont aussi utiles comme désinfectants locaux fongicides, par exemple pour la protection des animaux contre Aspergillus niger, Chaetomium globosum, etc., et on peut les appliquer localement à la zone infectée ou sur des surfaces sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, ou dans des crè mes ou des onguents, à une concentration d'environ 1 /o, de 2 à 4 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les températures sont en o
Exemple I
A) Chlorure d'acide I -adamantanecarboxylique
A 18 g d'acide l-adamantanecarboxylique, on additionne 50ml de chlorure de thionyle en refroidissant puis on chauffe le mélange au reflux en 30 minutes. On sépare sous vide l'excès de chlorure de thionyle, puis on additionne deux fois 30 mi de benzène sec (benzène séché sur du silica gel) puis on évapore pour en séparer les dernières traces. On additionne 30 mi d'éther anhydre puis on évapore la solution et il reste 19,2 g de chlorure d'acide l-adamantanecarboxylique sous forme de solide blanc-brunâtre; il a un XNmuaixol = 5,61 Ec (C=O du chlorure d'acide).
B) La 1 -adamantyl-1 -aziridinyl-cétone
On dissout le chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 125 ml d'éther sec, puis on l'additionne goutte à goutte en agitant (au cours de 30 minutes) à un mélange de 4,3 g d'éthylèneimine et de 10,1 g de triéthylamine, le dissout dans 200 ml d'éther sec puis le refroidit dans un mélange de glace et de sel. Lorsque l'addition est complète, on enlève le bain de glace puis agite le mélange pendant encore 30 minutes. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine solide qui précipite, le lave à l'éther puis le sèche.
On réunit les solutions éthériques de la l-adamantyl-l-aziridinyl-cétone obtenue puis complète le volume jusqu'à 400 ml avec de l'éther sec; elle a un Smauxol donnant une pointe large unique à 5,9 p (amide C=O). On utilise telle quelle la solution éthérique sèche du produit pour le stade suivant.
C) Préparation de la solution LAH
On additionne 200 ml d'éther sec à 9 g d'hydrure de lithium-aluminium, puis chauffe doucement le mélange au reflux pendant 8 heures. On laisse alors reposer la suspension à la température ordinaire pendant 2 jours puis on soutire le liquide surnageant limpide. On analyse la solution limpide pour déterminer sa teneur en LAH en laissant une partie aliquote s'évaporer à la température ordinaire puis on sèche à 110 C pendant 2 heures. Habituellement on obtient une solution environ 0,4 M par ce procédé.
D) Le l-adamantaldéhyde
On transfère la l-adamantyl-l-aziridinyl-cétone dans l'éther sec (400 ml de solution 0,1 M) dans un ballon à trois cols de 1 litre muni d'un entonnoir additionnel, et d'un agitateur et protégé par des tubes de séchage contenant du silica gel. On refroidit le ballon dans un bain de glace (température extérieure 0-3 < ) Q puis à cette solution refroidie de l-adamantaldéhyde-l-aziridinyl-cétone dans l'éther sec, on additionne goutte à goutte en agitant 75 ml de solution LAH 0,33 M dans l'éther sec (l'addition dure 45 minutes). Après l'addition, on agite le mélange pendant 30 minutes à la température du bain de glace, puis pendant encore 30 minutes après avoir enlevé le bain refroidissant.
On traite alors le mélange réactionnel avec 200 ml d'acide sulfurique à 10 /0.
On sépare la couche éthérique, la lave successivement avec 2 X 100ml d'eau, 100ml de solution de bicarbonate de sodium saturé et finalement avec 200 ml d'eau.
On sèche la couche éthérique pendant une nuit sur du MgSOi anhydre. Après évaporation de l'éther, on obtient le l-adamantanecarboxaldéhyde en tant qu'huile jaune pâle épaisse.
E) La 1 -adamantanecarboxaldéhyde-3-thiosemi-
carbazone
A une solution de 2,5 g de l-adamantanecarboxaldéhyde dans 40ml d'alcool absolu, on additionne une solution chaude de 1,4 g de thiosemicarbazide dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et de 2 ml d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange au reflux au bainmarie pendant 30 minutes. Après refroidissement, on obtient la l-adamantanecarboxaldéhyde-3-thiosemicarba- zone en tant que masse volumineuse de cristaux blancjaune qui fondent à 187-189 C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau puis séchage à 75O C sous vide; il fond à 193-194 C.
Analyse:
Calculé pour C12H19N3S: C60,66; H 8,07; N13,51
Trouvé: C60,68; H8,16; N 13,41
F) Le chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5-amino
1,3,4-thiadiazole
On dissout 2,3 g de 1-adamantanecarboxaldéhyde-3thiosemicarbazone dans 25 mi d'alcool chaud à 95 0/o.
On additionne à cette solution 20 ml d'une solution de chlorure ferrique 1 M puis agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. On filtre la solution et la concentre pour obtenir le chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5-amino-1,3,4-thiadiazole en tant que solide blanc.
On le cristallise dans de l'alcool à 95 o/o pour obtenir des cristaux blanc-jaunâtre qui fondent à 262-2640 C.
Analyse:
Calculé pour Cl2Hl7N3S HCl:
C 53,10; H 6,70; N 16,44; S 11,83
Trouvé:
C 53,62; H 7,01; N 16,38; S 12,15
G) Le 2-(1-adamantyl)-5-amino-1,3,4-thiadiawle
A 700 mg de chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5- amino-1,3,4-thiadiazole, on additionne 20 mi d'alcool chaud. On refroidit la solution puis la rend alcaline avec une solution diluée d'ammoniac. On extrait au chloroforme le précipité qui se sépare lors de la dilution. Après évaporation de la solution chloroformique, on obtient 500 mg de solide blanc.
On le recristallise dans un mélange d'alcool et d'eau pour obtenir des cristaux blancs brillants qui fondent à 200-2030 C et ont un T CDCl5
= 7,96 (10H), 8,23 (6H), 4,39 (2H).
Analyse:
Calculé pour Cf2Hj7NSS: C61,25; H7,28; N17,86
Trouvé: C 61,32; H 7,65; N 17,91
Exenzple 2
A) Le 4-méthyl-3-thiosemicarbazide
A une solution de 20,5 g (0,28 mole) d'isothiocyanate de méthyle dans 200 ml d'éthanol, on additionne 15 ml d'hydrate d'hydrazine à 95 95 /0 diluée avec 10ml d'eau.
On agite la solution pendant 10 minutes, la refroidit puis récolte le précipité et le cristallise dans du méthanol pour obtenir 27,3 g (rendement de 930/o) de 4-méthyl-3thiosemicarbazide qui fond à 136,5-137 C.
B) Adamantaldéhyde-4-méthyl-3-thiosemicarbazone
On traite une solution de 3,3 g (0,02 mole) d'adamantaldéhyde dans 50ml d'alcool absolu avec 2,1 g (0,02 mole) de 4-méthyl-3-thiosemicarbazide, en procédant comme dans l'exemple 1E pour obtenir le produit.
C) Chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5-méthylamino- I,3,4-thiadiazole
En procédant comme dans l'exemple 1F, on traite 2,4 g d'adamantaldéhyde-4-méthyl-3-thiosemicarbazone avec 20ml de solution de chlorure ferrique 1M pour obtenir le chlorhydrate de 2-(1 -adamantyl)-5-méthylami- no-i 3,4-thiadiazole
Exemple 3
A) 4,4-diéthyl-3-thiosemicarbazide
On dissout 10,4 g d'acide diéthylthiocarbamylthio- glycolique dans 25 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N. On la traite alors avec 5 ml d'hydrate d'hydrazine pendant 3-4 h. Après refroidissement, on obtient 2,9 g (rendement de 40 /0) du produit qui fond à 84-850 C.
B) 3-méthyl-1-adamantaldekyde
En procédant comme dans l'exemple 1 (stades A-D) mais en utilisant 19,4 g d'acide 3-mêthyl-1-adamantane- carboxylique comme matière de départ, on obtient le 3-méthyl- 1 -adamantaldéhyde.
C) 3-méthyl-1-adamantaldéhyde 4,4-diéthyl-3
thiosemicarbazone
En procédant comme dans l'exemple 1E, on fait réagir une solution de 3,56g de 3-méthyl-1-adamantaldéhyde avec 2,38 g de 4,4-diéthyl-3-thiosemicarbazide pour obtenir la 3-méthyl-1-adamantaldéhyde-4,4-diéthyl-3- thiosemicarbazone.
D) Chlorhydrate de 2-(3-méthyl-1-adamantyl)-5
diéthylamino-1,3,4-thiadiazole
En procédant comme dans l'exemple 1F et en utilisant 2,89 g de 3 -méthyl- 1 -adamantaldéhyde 4-diéthyl-3thiosemicarbazone et 20ml d'une solution de chlorure ferrique 1M, on obtient le chlorhydrate de 2-(3-méthyl 1 -adamantyl)-5-diéthylamino- 1,3,4-thiadiazole.
Exemple 4
A) 4-benzyl-3-thiosemicarbazEde
On fait réagir une solution de 14,9 8(0,1 mole) d'iso thiocyanate de benzyle dans 100 ml d'éthanol avec 6 mi d'hydrate d'hydrazine à 95 o/o comme dans l'exemple 2A pour obtenir 12,6 g (rendement de 70 /o) de 4-benzyl-3thiosemicarbazide qui fond à 130 C.
B) 3-chloro-1-adamantaldéhyde
En procédant comme dans l'exemple 1 (stades A-D), mais en utilisant 21,6g (0,1 mole) d'acide 3-chloro-l adamantanecarboxylique, on prépare le 3-°hloro-I-ada- mantaldéhyde.
C) 3-chloro-1-adamantaldéhyde-4-benzyl-3-thio
semicarbazone
En procédant comme dans l'exemple 1E, en faisant
réagir 3,97 g (0,02 mole) de 3-chloro-l-adamantaldéhyde
avec 3,06g de 4-benzyl-3-thiosemicarbazide, on obtient
le produit désiré.
D) Chlorhydrate de 2-(3-chloro-1-adamantyl)-5- beniytamino-1 ,3,4-thiadiazole
En procédant comme dans l'exemple 1F, et en utilisant 3,33 g (0,01 mole) de 3-chloro-1-adamantaMéhyde-4- benzyl-3-thiosemiearbazone et 20 mi de solution de chlo
rure ferrique IM, on obtient le produit désiré. On obtient la base libre en procédant comme au stade G de l'exemple 1.
Exemple 5
A) 4-(l-adamantyl)-3-thiosemicarbazide
On fait réagir une solution de 19,3 g (0,1 mole) d'adamantylisothiocyanate (préparé à partir de radamantylthiourée par chauffage au reflux avec de l'anhydride acétique) avec 6 ml d'hydrate d'hydrazine à 95 % comme dans le stade A de l'exemple 2 pour obtenir le 4-(1-ada- mantyl)-3 -thiosemicarbazide.
B) 3-acétamido-1-adamantaldéhyde
En procédant comme dans les stades A à D de- l'exemple I, et en utilisant 23,8 g (0,1 mole) d'acide 3-acétamido-1-adamantanecarboxylique, on obtient le produit désiré.
Q 3-acétamido-1-adamantaldéhyde-4-(1-adamantyl)-
3-thiosemicarbazone
En procédant comme au stade E de l'exemple 1, et en faisant réagir 2,21 g (0,01 mole) de 3-acétamido-1-ada- mantaldéhyde avec 1,98 g (0,01 mole) de 4-(1-adaman tyl}-3-thiosemicarbazide, on obtient le produit désiré.
D) Chlorhydrate de 2-(3-acétamido-1-adamantyl)-5-
(I -adamantylamino)-1,3,4-thiadiazole
En procédant comme au stade F de l'exemple 1, et en utilisant 4,28 g (0,01 mole) de 3-acétamido-1-adamantaldéhyde-4,1-adamantyl-3-thiosemicarbazone et 20 mi de solution de chlorure ferrique 1M, on obtient le chlorhydrate de 2-(3-acétamido-l -adamantyl)-5-(1 -adamantyl- amino)-1,3,4-thiadiazole.
Exemple 6
A) 4-ss-hydroxyéthyl-3-thiosemicarbazide
A une solution de 12,2 g d'éthanolamine dans 40 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, on additionne gra duellement un mélange de 15 ml de disulfure de carbone et de 50 ml d'alcool à 30;400 C. Lorsque C est complètement dissous, on laisse reposer la solution pendant 1 heure. On additionne alors une quantité équivalente du sel de sodium de l'acide chloracétique, suivi de 20 mi d'une solution à 50 50e/o d'hydrate d'hydrazine. On fait bouillir pendant 1 heure la solution filtrée et diminue de moitié son volume initial.
On obtient alors des cristaux de 4-ss-hydroxyéthyl-3-thiosemicarbazide qui fondent à 114-1150 C.
B) 3,5-dibromo-1-adamantaldéhyde
En procédant comme aux stades A à D de l'exemple 1, et en utilisant 33,9 g (0,1 mole) d'acide 3,5-dibromoadamantanecarboxylique, on obtient le produit désiré.
C) 3,5-dibrnmo-1-adamantaldéhyde-4-(frhydrnxyéthyl)-
3-thiosemicarbazone
En procédant comme au stade E de l'exemple 1, et en faisant réagir 3,2 g (0,01 mole) de 3,5-dibromo-l-adamantaldéhyde avec 1,1 g (0,01 mole) de 4-ss-hydroxy- éthyl-3-thiosemicarbazide, on obtient le produit désiré.
D) Chlorhydrate de 2-(3,5-dibromo-1-adamantyl)- 5-(p-hydroxyéthylamino)-1 ,3,44hiadîazole
En procédant comme au stade F de l'exemple 1, et en utilisant 4,11 g (0,01 mole) de 3,5-dibromo-1-adaman taldéhyde-4-(,8-hydroxyéthyl)-3-thiosemicarbazone et 20 ml de solution de chlorure ferrique 1M, on obtient le chlorhydrate de 2-(3,5-dibromo-l -adamantyl)-5-(B-hydro- oxyéthylamino)-1,3,4-thiadiazole.
De manière analogue, en procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant d'autres adamantaldéhydes substitués en association avec divers thiosemicarbazides substitués, on obtient d'autres produits de formule I ci-dessus.
Process for preparing adamantylthiadiazoles
The present invention relates to a process for the preparation of new adamantylthiadiazoles of formula:
EMI1.1
as well as their salts.
In formula I, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalomethyl, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, amino, (lower alkanoyl) amino, (lower alkylwamino or di- (lower akoyl) amino group. may be the same or different in a given compound.
B represents the basic radical containing nitrogen of the formula:
EMI1.2
In formula II, R1 and Rs are each a hydrogen atom, an adamantyl group, adamantyl substituted by one or two radicals R, lower alkyl, hydrooxy- (lower alkyl), phenyl (lower alkyl) or
N- (lower alkyl) phenyl (lower alkyl), cyclo- (lower alkyl), forming basic groups such as amino group, (lower alkyl) amino ,.
e.g. methylamino, ethylamino, di- (lower alkylamino, e.g. dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, (hydroxy-lower alkyl) -amino, e.g. hydroxyethylamino, di (hydroxy-lower alkyl) amino, e.g. di (hydroxyethyl) amino, phenyl (lower alkyl) amino, eg benzylamino, - phenethylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, N- (lower alkyl) phenyl (lower alkyl) amino, eg N-methylbenzylamino, adamantylamino, etc.
Further, nitrogen can be linked to the group represented by R1 and R2 to form a monocyclic heterocyclic ring having 5 to 7 members containing, if desired, an oxygen atom, sulfur or an additional nitrogen atom, ( not more than 2 atoms other than carbon in total), that is to say that Rj and R2 together represent a tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, oxatetramethylene, oxapentamethylene, aza tetramelylene, azapentamethylene, azahexamethylene, thiatetramethylene or thiapentamethylene group. The heterocyclic group may be substituted with one or two radicals represented by R.
Thus, heterocyclic groups represented by B and radical II include basic N-heterocyclic rings having 5-7 members and having less than 12 carbon atoms in the radical, for example piperidino, 2-, 3- or 4- groups. piperidyl, (lower alkyl) piperidino, eg methylpiperidino, 2-, 3- or 4-methylpiperidyl, di (lower alkylpiperidino, eg dimethyl piperidino, 2-, 3- or 4- (lower alkyl) piperidyl, N- ( lower alkyl) piperidyl,
(lower alkylpiperidino, e.g. methoxypip eridino, ho mopiperidina, pyrrolidino (lower alkylbyrrolidino, e.g. methylpyrrolidino, di (lower alkyl) pyrrolidino, e.g. dimethylpyrrolidino, (lower alkyl, lidyrolidino, pyrrolidino), for example pyrrolidino lower alkyl) pyrrolidyl, morpholino, (lower alkyl) morpholino, eg N-methylmorpholino or 2-methylmorpholino, di (lower alkyl) morpholino, eg 2,3-dimethylmorpholino, (lower alkyl) morpholino, eg ethoxymorpholino, thiamorpholino, (lower alkyl) thiamorpholino,
for example
N-methylthiamorpholino or 2-methylthiamorpholino, di (lower alkyl) thiamorpholino, for example 2,3-diethylthiamorpholino, 2,3-dimethylthiamorpholino, (lower alkoxy) thiamorpholino. for example, 2-methoxythiamorpholino, piperazino, (lower alkyl) piperazino, for example, 4-methylpiperazino, 2-methylpiperazino. hydrooxy (lower alkyl) piperazino, for example, 4- (2-hydroxyethyl) piperazino, di (lower alkyl) piperazino, for example 2,3-dimethylpiperazino, hexamethylene-imino and homopiperazino, adamantylamino.
Lower alkyl groups represented by these symbols include saturated straight or branched chain aliphatic groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t.-butyl, amyl, isoamyl, hexyl, etc. Methyl and ethyl groups are preferred. Lower alkoxy groups contain alkyl groups of the same type attached to the oxygen atom.
The terms halogeno and trihalomethyl are intended to represent the four halogens, but in the case of the halogens themselves, chlorine and bromine are preferred while among the trihalomethyl groups the trifluoromethyl group is preferred.
Lower alkanoyl groups are acyl moieties derived from lower fatty acids containing alkyl groups of the type described above and include, for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc.
The adamantyl groups in formula I, including those represented by RI, include unsubstituted adamantyl groups and simply substituted adamantyl groups (preferably the substituted groups carry the substituent group in the 3 and / or 5- position), for example 3-R, 5-R-adamantyl, R having the same meaning as above.
Preferred compounds of formula I are those in which each R radical is hydrogen and II radical is amino or di (lower alkyl) amino, particularly dimethylamino.
The compounds of formula I form acid addition salts with various inorganic and organic acids. Examples of these salts include hydrohalides, for example hydrobromides, hydrochlorides, iodides, sulfates, nitrates, phosphates, borates, acetates, oxalates, tartrates, malates, citrates, succinates, benzoates, pamoates, ascorbates, salicylates, theophyllinates, camphorsulphonates, alkanesulphonates, for example methanesulphonates, arylsulphonates, for example benzenesulphonates, toluenesulphonates, etc. It is often advantageous to purify the product by forming its acid salt. The free base can then be obtained by neutralization with an alkali metal hydroxide such as ammonium hydroxide.
The process according to the invention starts from a thiosemicarbazone of formula IV below, which can be prepared by the following series of reactions: reacting an unsubstituted 1-adamantanecarboxylic acid, or this acid having 1 or 1 of Dbstituents R, with thionyl chloride to obtain the corresponding substituted or unsubstituted 1-adamantanecarboxylic acid chloride.
This reaction can be carried out by heating the reagents, for example up to about reflux temperature.
The acid chloride thus obtained is converted to 1 -adamantyl-1-aziridinyl ketone by reaction with ethyleneimine, for example by adding a solution of the acid chloride in an inert organic solvent such as ethyleneimine ether in the same or similar solvent in the presence of an acid acceptor such as pyridine or an alkylamine such as triethylamine.
The ketone is converted to 1-adamantaldehyde by reduction, for example with lithium aluminum hydride in an inert medium such as ether with cooling. This aldehyde is reacted with a thiosemicarbazide of the formula:
EMI2.1
for example in a medium such as alcohol and then heated to about the reflux temperature.
The thiosemicarbazone obtained has the formula:
EMI2.2
The process according to the invention consists in reacting the compound of formula IV with an oxidizing agent such as ferric chloride, hydrogen peroxide, iodine, etc., in an inert solvent such as alcohol at about temperature ordinary. The cyclization and formation of the product of formula I are obtained. If the product is obtained as an acid salt, the free base can be obtained by neutralization with a base.
In all of the above formulas, the symbols have the same meaning as shown for formula I.
The new products of formula I are useful as agents against viruses, for example against influenza virus such as A-PR8 or hepatic virus such as MHVs. They can be administered orally or parenterally to animals infected with the virus at a rate of about 0.2 to 8 mg / kg / day as a single or multiple dose, and preferably from 0.2 to 2 mg / kg one to one. four times a day, incorporating the free base or a physiologically acceptable acid addition salt thereof into tablets, capsules, elixirs, injectable solutions, etc., in combination with vehicles, excipients, lubricating agents, etc., in accordance with accepted pharmaceutical practice. From about 5 to about 500 mg, and preferably 25 to 250 mg, can be used per unit dose.
These compounds are also useful as fungicidal local disinfectants, for example for the protection of animals against Aspergillus niger, Chaetomium globosum, etc., and can be applied locally to the infected area or to surfaces as aqueous solutions or suspensions, or in creams or ointments, at a concentration of about 1 / o, 2 to 4 times a day.
The following examples illustrate the invention, the temperatures are in o
Example I
A) I -adamantanecarboxylic acid chloride
To 18 g of l-adamantanecarboxylic acid, 50 ml of thionyl chloride are added while cooling and then the mixture is heated to reflux over 30 minutes. The excess thionyl chloride is removed under vacuum, then 30 ml of dry benzene (benzene dried over silica gel) are added twice and then evaporated to separate the last traces. 30 ml of anhydrous ether are added then the solution is evaporated off and 19.2 g of l-adamantanecarboxylic acid chloride remain in the form of a white-brownish solid; it has an XNmuaixol = 5.61 Ec (C = O of the acid chloride).
B) 1 -adamantyl-1 -aziridinyl-ketone
The acid chloride obtained above is dissolved in 125 ml of dry ether, then added dropwise with stirring (over 30 minutes) to a mixture of 4.3 g of ethyleneimine and 10 , 1 g of triethylamine, dissolved in 200 ml of dry ether and then cooled in a mixture of ice and salt. When the addition is complete, the ice bath is removed and the mixture is stirred for a further 30 minutes. The solid triethylamine hydrochloride which precipitates is separated by filtration, washed with ether and then dried.
The ethereal solutions of the 1-adamantyl-1-aziridinyl-ketone obtained are combined and the volume is then made up to 400 ml with dry ether; it has a Smauxol giving a single broad tip at 5.9 µ (C = O amide). The dry etheric solution of the product is used as it is for the next stage.
C) Preparation of the LAH solution
200 ml of dry ether are added to 9 g of lithium aluminum hydride, then the mixture is gently heated under reflux for 8 hours. The suspension is then left to stand at room temperature for 2 days and then the clear supernatant liquid is withdrawn. The clear solution was analyzed to determine its LAH content by allowing an aliquot to evaporate at room temperature and then dried at 110 ° C. for 2 hours. Usually about 0.4 M solution is obtained by this method.
D) l-adamantaldehyde
The 1-adamantyl-1-aziridinyl-ketone is transferred in dry ether (400 ml of 0.1 M solution) in a 1 liter three-necked flask fitted with an additional funnel, and a shaker and protected. by drying tubes containing silica gel. The flask is cooled in an ice bath (outside temperature 0-3 <) Q then to this cooled solution of l-adamantaldehyde-1-aziridinyl-ketone in dry ether, 75 ml of solution are added dropwise while stirring. 0.33 M LAH in dry ether (addition lasts 45 minutes). After the addition, the mixture is stirred for 30 minutes at ice bath temperature, then for a further 30 minutes after removing the cooling bath.
The reaction mixture is then treated with 200 ml of 10/0 sulfuric acid.
The etheric layer is separated, washed successively with 2 × 100 ml of water, 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and finally with 200 ml of water.
The ethereal layer is dried overnight over anhydrous MgSOi. After evaporation of the ether, 1-adamantanecarboxaldehyde is obtained as a thick pale yellow oil.
E) 1 -adamantanecarboxaldehyde-3-thiosemi-
carbazon
To a solution of 2.5 g of l-adamantanecarboxaldehyde in 40 ml of absolute alcohol is added a hot solution of 1.4 g of thiosemicarbazide dissolved in a mixture of 50 ml of water and 2 ml of glacial acetic acid . The mixture is heated under reflux in a water bath for 30 minutes. After cooling, 1-adamantanecarboxaldehyde-3-thiosemicarba-zone is obtained as a bulky mass of white-yellow crystals which melt at 187-189 C. The analytical sample is obtained by recrystallization from a mixture of methanol and water followed by drying. at 75O C under vacuum; it melts at 193-194 C.
Analysis:
Calculated for C12H19N3S: C60.66; H 8.07; N13.51
Found: C60.68; H8.16; N 13.41
F) 2- (1-adamantyl) -5-amino hydrochloride
1,3,4-thiadiazole
2.3 g of 1-adamantanecarboxaldehyde-3thiosemicarbazone are dissolved in 25 ml of hot alcohol at 95 0 / o.
20 ml of a 1 M ferric chloride solution are added to this solution and the mixture is then stirred overnight at room temperature. The solution was filtered and concentrated to obtain 2- (1-adamantyl) -5-amino-1,3,4-thiadiazole hydrochloride as a white solid.
It is crystallized from 95% alcohol to obtain yellowish-white crystals which melt at 262-2640 C.
Analysis:
Calculated for Cl2Hl7N3S HCl:
C 53.10; H 6.70; N 16.44; S 11.83
Find:
C 53.62; H 7.01; N 16.38; S 12.15
G) 2- (1-adamantyl) -5-amino-1,3,4-thiadiawle
To 700 mg of 2- (1-adamantyl) -5-amino-1,3,4-thiadiazole hydrochloride, 20 ml of hot alcohol are added. The solution is cooled and then made alkaline with a dilute solution of ammonia. The precipitate which separates on dilution is extracted with chloroform. After evaporation of the chloroform solution, 500 mg of white solid are obtained.
It is recrystallized from a mixture of alcohol and water to obtain bright white crystals which melt at 200-2030 C and have a T CDCl5
= 7.96 (10H), 8.23 (6H), 4.39 (2H).
Analysis:
Calculated for Cf2Hj7NSS: C61.25; H7.28; N17.86
Found: C 61.32; H 7.65; N 17.91
Exenzple 2
A) 4-methyl-3-thiosemicarbazide
To a solution of 20.5 g (0.28 mol) of methyl isothiocyanate in 200 ml of ethanol is added 15 ml of 95 95/0 hydrazine hydrate diluted with 10 ml of water.
The solution was stirred for 10 minutes, cooled then collected the precipitate and crystallized in methanol to obtain 27.3 g (yield 930 / o) of 4-methyl-3thiosemicarbazide which melts at 136.5-137 C.
B) Adamantaldehyde-4-methyl-3-thiosemicarbazone
A solution of 3.3 g (0.02 mole) of adamantaldehyde in 50 ml of absolute alcohol is treated with 2.1 g (0.02 mole) of 4-methyl-3-thiosemicarbazide, by proceeding as in example 1E to obtain the product.
C) 2- (1-Adamantyl) -5-methylamino-I, 3,4-thiadiazole hydrochloride
Proceeding as in Example 1F, 2.4 g of adamantaldehyde-4-methyl-3-thiosemicarbazone are treated with 20 ml of 1M ferric chloride solution to obtain 2- (1 -adamantyl) -5-methylami hydrochloride. - no-i 3,4-thiadiazole
Example 3
A) 4,4-diethyl-3-thiosemicarbazide
10.4 g of diethylthiocarbamylthioglycolic acid are dissolved in 25 ml of 2N sodium hydroxide solution. It is then treated with 5 ml of hydrazine hydrate for 3-4 h. After cooling, 2.9 g (yield 40/0) of the product are obtained which melts at 84-850 C.
B) 3-methyl-1-adamantaldekid
Proceeding as in Example 1 (steps A-D) but using 19.4 g of 3-methyl-1-adamantanecarboxylic acid as starting material, 3-methyl-1 -adamantaldehyde is obtained.
C) 3-methyl-1-adamantaldehyde 4,4-diethyl-3
thiosemicarbazone
Proceeding as in Example 1E, a solution of 3.56 g of 3-methyl-1-adamantaldehyde is reacted with 2.38 g of 4,4-diethyl-3-thiosemicarbazide to obtain 3-methyl-1- adamantaldehyde-4,4-diethyl-3-thiosemicarbazone.
D) 2- (3-methyl-1-adamantyl) -5 hydrochloride
diethylamino-1,3,4-thiadiazole
By proceeding as in Example 1F and using 2.89 g of 3 -methyl- 1 -adamantaldehyde 4-diethyl-3thiosemicarbazone and 20ml of a 1M ferric chloride solution, 2- (3-methyl hydrochloride is obtained 1 -adamantyl) -5-diethylamino-1,3,4-thiadiazole.
Example 4
A) 4-benzyl-3-thiosemicarbazEde
A solution of 14.9 8 (0.1 mole) of benzyl isothiocyanate in 100 ml of ethanol is reacted with 6 ml of 95 o / o hydrazine hydrate as in Example 2A to obtain 12.6 g (70% yield) of 4-benzyl-3thiosemicarbazide which melts at 130 C.
B) 3-chloro-1-adamantaldehyde
Proceeding as in Example 1 (stages A-D), but using 21.6 g (0.1 mol) of 3-chloro-1 adamantanecarboxylic acid, 3-° hloro-I-adamantaldehyde is prepared.
C) 3-chloro-1-adamantaldehyde-4-benzyl-3-thio
semicarbazone
Proceeding as in Example 1E, making
react 3.97 g (0.02 mole) of 3-chloro-1-adamantaldehyde
with 3.06g of 4-benzyl-3-thiosemicarbazide, we obtain
the desired product.
D) 2- (3-Chloro-1-adamantyl) -5-beniytamino-1, 3,4-thiadiazole hydrochloride
By proceeding as in Example 1F, and using 3.33 g (0.01 mole) of 3-chloro-1-adamantaMéhyde-4-benzyl-3-thiosemiearbazone and 20 ml of chlo solution
IM ferric rure, the desired product is obtained. The free base is obtained by proceeding as in step G of Example 1.
Example 5
A) 4- (1-adamantyl) -3-thiosemicarbazide
A solution of 19.3 g (0.1 mole) of adamantylisothiocyanate (prepared from radamantylthiourea by heating under reflux with acetic anhydride) is reacted with 6 ml of 95% hydrazine hydrate as in Step A of Example 2 to obtain 4- (1-Adamantyl) -3 -thiosemicarbazide.
B) 3-acetamido-1-adamantaldehyde
By proceeding as in Steps A to D of Example I, and using 23.8 g (0.1 mol) of 3-acetamido-1-adamantanecarboxylic acid, the desired product is obtained.
Q 3-acetamido-1-adamantaldehyde-4- (1-adamantyl) -
3-thiosemicarbazone
By proceeding as in Step E of Example 1, and by reacting 2.21 g (0.01 mole) of 3-acetamido-1-adamantaldehyde with 1.98 g (0.01 mole) of 4- (1-adaman tyl} -3-thiosemicarbazide, the desired product is obtained.
D) 2- (3-Acetamido-1-adamantyl) -5- hydrochloride
(I -adamantylamino) -1,3,4-thiadiazole
By proceeding as in Step F of Example 1, and using 4.28 g (0.01 mole) of 3-acetamido-1-adamantaldehyde-4,1-adamantyl-3-thiosemicarbazone and 20 ml of chloride solution 1M ferric, 2- (3-acetamido-1-adamantyl) -5- (1 -adamantyl-amino) -1,3,4-thiadiazole hydrochloride is obtained.
Example 6
A) 4-ss-hydroxyethyl-3-thiosemicarbazide
To a solution of 12.2 g of ethanolamine in 40 ml of concentrated ammonium hydroxide, is gradually added a mixture of 15 ml of carbon disulfide and 50 ml of alcohol at 30; 400 C. When C is completely dissolved, the solution is allowed to stand for 1 hour. An equivalent amount of the sodium salt of chloroacetic acid is then added, followed by 20 ml of a 50 to 50% solution of hydrazine hydrate. The filtered solution is boiled for 1 hour and its initial volume is reduced by half.
This gives crystals of 4-ss-hydroxyethyl-3-thiosemicarbazide which melt at 114-1150 C.
B) 3,5-dibromo-1-adamantaldehyde
By proceeding as in Steps A to D of Example 1, and using 33.9 g (0.1 mol) of 3,5-dibromoadamantanecarboxylic acid, the desired product is obtained.
C) 3,5-dibrnmo-1-adamantaldehyde-4- (frhydrnxyethyl) -
3-thiosemicarbazone
By proceeding as in Step E of Example 1, and by reacting 3.2 g (0.01 mol) of 3,5-dibromo-1-adamantaldehyde with 1.1 g (0.01 mol) of 4- ss-hydroxy-ethyl-3-thiosemicarbazide, the desired product is obtained.
D) 2- (3,5-Dibromo-1-adamantyl) - 5- (p-hydroxyethylamino) -1, 3,44hiadiazole hydrochloride
By proceeding as in Step F of Example 1, and using 4.11 g (0.01 mol) of 3,5-dibromo-1-adaman taldehyde-4 - (, 8-hydroxyethyl) -3-thiosemicarbazone and 20 ml of 1M ferric chloride solution gives 2- (3,5-dibromo-l -adamantyl) -5- (B-hydro-oxyethylamino) -1,3,4-thiadiazole hydrochloride.
Analogously, proceeding as in Example 1, but using other substituted adamantaldehydes in combination with various substituted thiosemicarbazides, other products of formula I above are obtained.