CH512508A

CH512508A - Procédé de préparation d'adamantylthiadiazoles

Info

Publication number: CH512508A
Application number: CH1507669A
Authority: CH
Inventors: Lakshmi Narayanan Venkatachala; Bernstein Jack
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1969-10-07
Filing date: 1969-10-07
Publication date: 1971-09-15
Also published as: CH523274A

Description


  
 



  Procédé de préparation d'adamantylthiadiazoles
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux adamantylthiadiazoles de formule:
EMI1.1     
 ainsi que- de leurs sels.



     Dans    la formule I, R est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trihalogénométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, amino, (alcanoyle inférieur) amino, (alcoyle   inférieurwamino    ou   di-(akoyle    inférieur) amino. Ils peuvent être identiques ou différents dans un composé donné.



   B représente le radical basique contenant de l'azote de formule:
EMI1.2     

 Dans la formule   II,      R1    et   Rs    sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe adamantyle, adamantyle substitué par un ou deux radicaux R, alcoyle inférieur, hydrooxy-(alcoyle inférieur),   phényl4alcoyle    inférieur) ou
N-(alcoyle   inférieur)phényl(alcoyle    inférieur), cyclo-(alcoyle inférieur), formant des groupes basiques tels que le groupe amino, (alcoyle inférieur)amino,.

   par exemple méthylamino, éthylamino, di-(alcoyle   inférieuramino,    par exemple diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, (hydroxy-alcoyle inférieur)-amino, par exemple hydroxyéthylamino,   di(hydroxy-alcoyle    inférieur)amino, par exemple di(hydroxyéthyl)amino, phényl(alcoyle inférieur)amino, par exemple benzylamino,- phénéthylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, N-(alcoyle inférieur)phényle(alcoyle inférieur)amino, par exemple N-méthylbenzylamino, adamantylamino, etc.



   En outre, l'azote peut être relié au groupe représenté par R1 et   R2 pour    former un noyau hétérocyclique monocyclique ayant 5 à 7 membres contenant si on   Ie    désire, un atome d'oxygène, de soufre ou un atome additionnel d'azote, (pas plus que 2 atomes autres que le carbone au total), c'est-à-dire que   Rj    et   R2    réunis représentent un groupe tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène,   oxatétraméthylêne,    oxapentaméthylène, aza   tétramélylène,    azapentaméthyIène, azahexaméthylène, thiatétraméthylène ou thiapentaméthylène. Le groupe hétérocyclique peut être substitué par un ou deux radicaux représentés par R.



   Ainsi, les groupes hétérocycliques représentés par B et le radical   II    incluent des noyaux   N-hétérocycliques    basiques ayant 5 à 7 membres et ayant moins que 12 atomes de carbone dans le radical, par exemple les groupes pipéridino, 2-, 3- ou 4-pipéridyle, (alcoyle inférieur)pipéridino, par exemple méthylpipéridino, 2-, 3- ou 4-méthylpipéridyle,   di(aIcoyle      inférieurpipéridino,    par exemple diméthyle pipéridino, 2-, 3- ou 4-(alcoyle infe   rieur)pipéridyle,    N-(alcoyle inférieur)pipéridyle,

   (alcoyle   inferieurzpiperidino,    par exemple   méthoxypip érîdino,    ho   mopipéridina,    pyrrolidino (alcoyle   inférieurbyrrolidino,    par   exemple-      mêthylpyrrolidino,    di(alcoyle   inférieur)pyr-    rolidino, par exemple, diméthylpyrrolidino, (alcoyle inférieur)pyrrolidino, par exemple éthoxypyrrolidino, pyrro  lidyle, (alcoyle inférieur)pyrrolidyle, morpholino, (alcoyle inférieur)morpholino, par exemple N-méthylmorpholino ou   2-méthylmorpholino,    di(alcoyle inférieur)morpholino, par exemple   2,3-diméthylmorpholino,    (alcoyle inférieur)morpholino, par exemple éthoxymorpholino, thiamorpholino, (alcoyle inférieur)thiamorpholino,

   par exemple
N-méthylthiamorpholino ou 2-méthylthiamorpholino, di (alcoyle inférieur)thiamorpholino, par exemple 2,3-diéthylthiamorpholino, 2,3-diméthylthiamorpholino, (alcoxy inférieur)thiamorpholino. par exemple, 2-méthoxythiamorpholino, pipérazino, (alcoyle inférieur)pipérazino, par exemple, 4-méthylpipérazino,   2-méthylpipérazino.    hydrooxy (alcoyle inférieur)pipérazino, par exemple, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazino, di(alcoyle inférieur)pipérazino, par exemple 2,3-diméthylpipérazino, hexaméthylène-imino et homopipérazino, adamantylamino.



   Les groupes alcoyle inférieur représentés par ces symboles incluent des groupes aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t.-butyle, amyle, isoamyle, hexyle, etc. On préfère les groupes méthyle et éthyle. Les groupes alcoxy inférieurs contiennent des groupes alcoyle du même type fixés à l'atome d'oxygène.



   Les termes   halogéno   et   trihalogénométhyle   sont censés représenter les quatre halogènes, mais dans le cas des halogènes eux-mêmes, on préfère le chlore et le brome tandis que parmi les groupes trihalogénométhyle, on préfère le groupe trifluorométhyle.



   Les groupes alcanoyle inférieurs sont les fragments acyle provenant d'acides gras inférieurs contenant des groupes alcoyle du type décrit plus haut et ils incluent par exemple les groupes acétyle, propionyle, butyryle, etc.



   Les groupes adamantyle dans la formule I, y compris ceux représentés par   RI,    incluent les groupes adamantyle non substitués et les groupes adamantyle substitués simplement (de préférence les groupes substitués portent le groupe substituant dans la position 3 et/ou 5-), par exemple 3-R,   5-R-adamantyle,    R ayant la même signification que ci-dessus.



   Les composés de formule I que   l'on    préfère sont ceux dans lesquels chaque radical R est un atome d'hydrogène et le radical   ll    est un groupe amino ou di(alcoyle inférieur)amino, particulièrement diméthylamino.



   Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acides avec divers acides inorganiques et organiques. Des exemples de ces sels incluent les halogènhydrates, par exemple les bromhydrates, les chlorhydrates, les iodhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les borates, les acétates, les oxalates, les tartrates, les malates, les citrates, les succinates, les benzoates, les pamoates, les ascorbates, les salicylates, les théophyllinates, les camphresulfonates, les alcanesulfonates, par exemple les méthanesulfonates, les arylsulfonates, par exemple les benzènesulfonates, les toluènesulfonates, etc.   I1    est souvent avantageux de purifier le produit par formation de son sel d'acide. On peut alors en obtenir la base libre par neutralisation avec un hydroxyde alcalin tel que l'hydrooxyde d'ammonium.



   Le procédé selon l'invention part d'une thiosemicarbazone de formule IV ci-après, que   l'on    peut préparer par la série de réactions suivante: on fait réagir un acide l-adamantanecarboxylique non substitué, ou cet acide ayant 1 ou 1 des dubstituants R, avec du chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure d'acide l-adamantanecarboxylique substitué ou non substitué correspondant.



  On peut conduire cette réaction par chauffage des réactifs, par exemple jusqu'à environ la température du reflux.



   On convertit le chlorure d'acide ainsi obtenu en 1 -adamantyl-l-aziridinylcétone par réaction avec l'éthylène-imine, par exemple par l'addition d'une solution du chlorure d'acide dans un solvant organique inerte tel que l'éther à l'éthylène-imine dans un solvant identique ou analogue en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine ou une alcoylamine telle que la triéthylamine.



   On convertit la cétone en   l-adamantaldéhyde    par réduction, par exemple avec l'hydrure de lithium-aluminium dans un milieu inerte tel que l'éther avec refroidissement. On fait réagir cet aldéhyde avec une thiosemicarbazide de formule:
EMI2.1     
 par exemple dans un milieu tel que l'alcool puis on le chauffe jusqu'à environ la température du reflux.



   La thiosemicarbazone obtenue a la formule:
EMI2.2     

 Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir le composé de formule   IV    avec un agent d'oxydation tel que le chlorure ferrique, l'eau oxygénée, riode, etc., dans un solvant inerte tel que l'alcool à environ la température ordinaire. On obtient la cyclisation et la formation du produit de formule I. Si   l'on    obtient le produit sous forme de sel d'acide, on peut obtenir la base libre par neutralisation avec une base.



   Dans toutes les formules ci-dessus, les symboles ont la même signification que celle indiquée pour la formule I.



   Les nouveaux produits de formule I sont utiles entant qu'agents contre des virus, par exemple contre le virus de l'influenza tel que   A-PR8   ou le virus hépatique tel que     MHVs     . On peut les administrer par voie orale ou parentérale à des animaux atteints du virus à raison d'environ 0,2 à 8 mg/kg/jour en dose unique ou multiple, et de préférence de 0,2 à 2 mg/kg une à quatre fois par jour, en incorporant la base libre ou un de ses sels d'addition d'acide physiologiquement acceptable dans des tablettes, des capsules, des élixirs, des solutions injectables, etc., en association avec des véhicules, des excipients, des agents lubrifiants, etc., suivant la pratique pharmaceutique acceptée. On peut utiliser d'environ 5 à environ   500mg,    et de préférence de 25 à   250mg,    par dose unitaire. 

  Ces composés sont aussi utiles comme désinfectants locaux fongicides, par exemple pour la protection des animaux contre Aspergillus niger, Chaetomium globosum, etc., et on peut les appliquer localement à la zone infectée ou sur des surfaces sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, ou dans des crè  mes ou des onguents, à une concentration d'environ 1    /o,    de 2 à 4 fois par jour.



   Les exemples suivants illustrent l'invention, les températures sont en o
 Exemple I
A) Chlorure d'acide   I -adamantanecarboxylique   
 A 18 g d'acide l-adamantanecarboxylique, on additionne   50ml    de chlorure de thionyle en refroidissant puis on chauffe le mélange au reflux en 30 minutes. On sépare sous vide l'excès de chlorure de   thionyle,    puis on additionne deux fois   30 mi    de benzène sec (benzène séché sur du silica gel) puis on évapore pour en séparer les dernières traces. On additionne   30 mi    d'éther anhydre puis on évapore la solution et il reste 19,2 g de chlorure d'acide l-adamantanecarboxylique sous forme de solide blanc-brunâtre; il a un   XNmuaixol    = 5,61   Ec    (C=O du chlorure d'acide).



  B) La   1 -adamantyl-1 -aziridinyl-cétone   
 On dissout le chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 125   ml    d'éther sec, puis on l'additionne goutte à goutte en agitant (au cours de 30 minutes) à un mélange de 4,3 g d'éthylèneimine et de 10,1 g de triéthylamine, le dissout dans 200   ml    d'éther sec puis le refroidit dans un mélange de glace et de sel. Lorsque l'addition est complète, on enlève le bain de glace puis agite le mélange pendant encore 30 minutes. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine solide qui précipite, le lave à l'éther puis le sèche.

  On réunit les solutions éthériques de la   l-adamantyl-l-aziridinyl-cétone    obtenue puis complète le volume jusqu'à 400   ml    avec de l'éther sec; elle a un   Smauxol    donnant une pointe large unique à   5,9       p    (amide C=O). On utilise telle quelle la solution éthérique sèche du produit pour le stade suivant.



  C) Préparation de la solution LAH
 On additionne 200   ml    d'éther sec à 9 g d'hydrure de lithium-aluminium, puis chauffe doucement le mélange au reflux pendant 8 heures. On laisse alors reposer la suspension à la température ordinaire pendant 2 jours puis on soutire le liquide surnageant limpide. On analyse la solution limpide pour déterminer sa teneur en   LAH   en laissant une partie aliquote s'évaporer à la température ordinaire puis on sèche à   110     C pendant 2 heures. Habituellement on obtient une solution environ 0,4 M par ce procédé.



  D) Le   l-adamantaldéhyde   
 On transfère la l-adamantyl-l-aziridinyl-cétone dans l'éther sec (400   ml    de solution 0,1 M) dans un ballon à trois cols de 1 litre muni d'un entonnoir additionnel, et d'un agitateur et protégé par des tubes de séchage contenant du silica gel. On refroidit le ballon dans un bain de glace (température extérieure   0-3 < )      Q    puis à cette solution refroidie de l-adamantaldéhyde-l-aziridinyl-cétone dans l'éther sec, on additionne goutte à goutte en agitant 75   ml    de solution   LAH   0,33 M dans l'éther sec (l'addition dure 45 minutes). Après l'addition, on agite le mélange pendant 30 minutes à la température du bain de glace, puis pendant encore 30 minutes après avoir enlevé le bain refroidissant.

  On traite alors le mélange réactionnel avec 200   ml    d'acide sulfurique à   10  /0.   



  On sépare la couche éthérique, la lave successivement avec 2 X   100ml    d'eau,   100ml    de solution de bicarbonate de sodium saturé et finalement avec 200   ml    d'eau.



  On sèche la couche éthérique pendant une nuit sur du   MgSOi    anhydre. Après évaporation de l'éther, on obtient le l-adamantanecarboxaldéhyde en tant qu'huile jaune pâle épaisse.



  E) La   1 -adamantanecarboxaldéhyde-3-thiosemi-   
 carbazone
 A une solution de 2,5 g de l-adamantanecarboxaldéhyde dans   40ml    d'alcool absolu, on additionne une solution chaude de   1,4 g    de thiosemicarbazide dissous dans un mélange de 50   ml    d'eau et de 2   ml    d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange au reflux au bainmarie pendant 30 minutes. Après refroidissement, on obtient la   l-adamantanecarboxaldéhyde-3-thiosemicarba-    zone en tant que masse volumineuse de cristaux blancjaune qui fondent à   187-189     C. On obtient l'échantillon analytique par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau puis séchage à   75O    C sous vide; il fond à   193-194     C.



  Analyse:
Calculé pour   C12H19N3S:    C60,66;   H 8,07;    N13,51
Trouvé:   C60,68;      H8,16;      N 13,41   
F) Le chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5-amino
 1,3,4-thiadiazole
 On dissout 2,3 g de 1-adamantanecarboxaldéhyde-3thiosemicarbazone dans   25 mi    d'alcool chaud à   95 0/o.   



  On additionne à cette solution 20   ml    d'une solution de chlorure ferrique 1 M puis agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. On filtre la solution et la concentre pour obtenir le chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5-amino-1,3,4-thiadiazole en tant que solide blanc.



  On le cristallise dans de l'alcool à 95   o/o    pour obtenir des cristaux blanc-jaunâtre qui fondent à 262-2640 C.



   Analyse:
 Calculé pour   Cl2Hl7N3S      HCl:   
 C 53,10; H   6,70;    N   16,44;    S 11,83
 Trouvé:
 C 53,62; H 7,01; N 16,38; S 12,15
G) Le   2-(1-adamantyl)-5-amino-1,3,4-thiadiawle   
 A 700 mg de chlorhydrate de   2-(1-adamantyl)-5-    amino-1,3,4-thiadiazole, on additionne   20 mi    d'alcool chaud. On refroidit la solution puis la rend alcaline avec une solution diluée d'ammoniac. On extrait au chloroforme le précipité qui se sépare lors de la dilution. Après évaporation de la solution chloroformique, on obtient 500 mg de solide blanc. 

  On le recristallise dans un mélange d'alcool et d'eau pour obtenir des cristaux blancs brillants qui fondent à 200-2030 C et ont un T   CDCl5   
 = 7,96   (10H),    8,23 (6H), 4,39 (2H).



  Analyse:
Calculé pour   Cf2Hj7NSS:    C61,25; H7,28; N17,86
Trouvé: C 61,32; H 7,65; N 17,91
   Exenzple    2
A) Le   4-méthyl-3-thiosemicarbazide   
 A une solution de 20,5 g (0,28 mole) d'isothiocyanate de méthyle dans   200 ml    d'éthanol, on additionne   15 ml      d'hydrate d'hydrazine à 95 95 /0 diluée avec 10ml d'eau.   



  On agite la solution pendant 10 minutes, la refroidit puis récolte le précipité et le cristallise dans du méthanol  pour obtenir 27,3 g (rendement de   930/o)    de 4-méthyl-3thiosemicarbazide qui fond à 136,5-137  C.



  B) Adamantaldéhyde-4-méthyl-3-thiosemicarbazone
 On traite une solution de 3,3 g (0,02 mole) d'adamantaldéhyde dans   50ml    d'alcool absolu avec   2,1 g    (0,02 mole) de 4-méthyl-3-thiosemicarbazide, en procédant comme dans l'exemple   1E    pour obtenir le produit.



  C) Chlorhydrate de   2-(1-adamantyl)-5-méthylamino-       I,3,4-thiadiazole   
 En procédant comme dans l'exemple 1F, on traite 2,4 g d'adamantaldéhyde-4-méthyl-3-thiosemicarbazone avec   20ml    de solution de chlorure ferrique 1M pour obtenir le chlorhydrate de   2-(1 -adamantyl)-5-méthylami-      no-i 3,4-thiadiazole   
 Exemple 3
A) 4,4-diéthyl-3-thiosemicarbazide
 On dissout 10,4 g d'acide   diéthylthiocarbamylthio-    glycolique dans 25   ml    de solution d'hydroxyde de sodium 2N. On la traite alors avec 5   ml    d'hydrate d'hydrazine pendant   3-4 h. Après    refroidissement, on obtient 2,9 g (rendement de 40    /0)    du produit qui fond à 84-850 C.



  B)   3-méthyl-1-adamantaldekyde   
 En procédant comme dans l'exemple 1 (stades A-D) mais en utilisant 19,4 g d'acide   3-mêthyl-1-adamantane-    carboxylique comme matière de départ, on obtient le 3-méthyl- 1 -adamantaldéhyde.



  C)   3-méthyl-1-adamantaldéhyde    4,4-diéthyl-3
 thiosemicarbazone
 En procédant comme dans l'exemple 1E, on fait réagir une solution de 3,56g de 3-méthyl-1-adamantaldéhyde avec 2,38 g de 4,4-diéthyl-3-thiosemicarbazide pour obtenir la 3-méthyl-1-adamantaldéhyde-4,4-diéthyl-3- thiosemicarbazone.



  D) Chlorhydrate de 2-(3-méthyl-1-adamantyl)-5
 diéthylamino-1,3,4-thiadiazole
 En procédant comme dans l'exemple 1F et en utilisant 2,89 g de   3 -méthyl- 1 -adamantaldéhyde    4-diéthyl-3thiosemicarbazone et   20ml    d'une solution de chlorure ferrique   1M,    on obtient le chlorhydrate de 2-(3-méthyl   1 -adamantyl)-5-diéthylamino- 1,3,4-thiadiazole.   



   Exemple 4
A)   4-benzyl-3-thiosemicarbazEde   
 On fait réagir une solution de 14,9   8(0,1    mole) d'iso   thiocyanate    de benzyle dans 100   ml    d'éthanol avec 6 mi d'hydrate d'hydrazine à 95 o/o comme dans l'exemple 2A pour obtenir 12,6 g (rendement de   70  /o)    de 4-benzyl-3thiosemicarbazide qui fond à   130     C.



  B) 3-chloro-1-adamantaldéhyde
 En procédant comme dans l'exemple 1 (stades A-D), mais en utilisant 21,6g   (0,1 mole)    d'acide 3-chloro-l   adamantanecarboxylique,    on prépare le   3-°hloro-I-ada-    mantaldéhyde.



  C) 3-chloro-1-adamantaldéhyde-4-benzyl-3-thio
 semicarbazone
 En procédant comme dans l'exemple 1E, en faisant
 réagir 3,97 g (0,02 mole) de   3-chloro-l-adamantaldéhyde   
 avec 3,06g de   4-benzyl-3-thiosemicarbazide,    on obtient
 le produit désiré.



   D) Chlorhydrate de   2-(3-chloro-1-adamantyl)-5-       beniytamino-1 ,3,4-thiadiazole   
 En procédant comme dans l'exemple 1F, et en utilisant 3,33 g (0,01 mole) de   3-chloro-1-adamantaMéhyde-4-      benzyl-3-thiosemiearbazone    et   20 mi    de solution de chlo
 rure ferrique IM, on obtient le produit désiré. On obtient la base libre en procédant comme au stade G de l'exemple 1.



   Exemple 5
A)   4-(l-adamantyl)-3-thiosemicarbazide   
 On fait réagir une solution de 19,3 g (0,1 mole) d'adamantylisothiocyanate (préparé à partir de radamantylthiourée par chauffage au reflux avec de l'anhydride acétique) avec 6   ml    d'hydrate d'hydrazine à 95 % comme dans le stade A de l'exemple 2 pour obtenir le   4-(1-ada-      mantyl)-3 -thiosemicarbazide.   



  B)   3-acétamido-1-adamantaldéhyde   
 En procédant comme dans les stades A à D   de-    l'exemple I, et en utilisant 23,8 g (0,1 mole) d'acide 3-acétamido-1-adamantanecarboxylique, on obtient le produit désiré.



  Q 3-acétamido-1-adamantaldéhyde-4-(1-adamantyl)-
 3-thiosemicarbazone
 En procédant comme au stade E de l'exemple 1, et en faisant réagir 2,21 g (0,01 mole) de   3-acétamido-1-ada-    mantaldéhyde avec 1,98 g (0,01 mole) de 4-(1-adaman   tyl}-3-thiosemicarbazide,    on obtient le produit désiré.



  D) Chlorhydrate de   2-(3-acétamido-1-adamantyl)-5-   
 (I -adamantylamino)-1,3,4-thiadiazole
 En procédant comme au stade F de l'exemple 1, et en utilisant 4,28 g (0,01 mole) de 3-acétamido-1-adamantaldéhyde-4,1-adamantyl-3-thiosemicarbazone et   20 mi    de solution de chlorure ferrique 1M, on obtient le chlorhydrate de   2-(3-acétamido-l -adamantyl)-5-(1 -adamantyl-    amino)-1,3,4-thiadiazole.



   Exemple 6
A) 4-ss-hydroxyéthyl-3-thiosemicarbazide
 A une solution de   12,2 g    d'éthanolamine dans 40 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, on additionne gra   duellement    un mélange de 15   ml    de disulfure de carbone et de 50   ml    d'alcool à   30;400    C. Lorsque   C    est complètement dissous, on laisse reposer la solution pendant 1 heure. On additionne alors une quantité équivalente du sel de sodium de l'acide chloracétique, suivi de   20 mi      d'une solution à 50 50e/o d'hydrate d'hydrazine. On fait    bouillir pendant 1 heure la solution filtrée et diminue de moitié   son    volume initial. 

  On obtient alors des cristaux de 4-ss-hydroxyéthyl-3-thiosemicarbazide qui fondent à 114-1150 C.  



  B)   3,5-dibromo-1-adamantaldéhyde   
 En procédant comme aux stades A à D de l'exemple 1, et en utilisant 33,9 g (0,1 mole) d'acide 3,5-dibromoadamantanecarboxylique, on obtient le produit désiré.



  C)   3,5-dibrnmo-1-adamantaldéhyde-4-(frhydrnxyéthyl)-   
 3-thiosemicarbazone
 En procédant comme au stade E de l'exemple 1, et en faisant réagir 3,2 g (0,01 mole) de 3,5-dibromo-l-adamantaldéhyde avec 1,1 g (0,01 mole) de   4-ss-hydroxy-    éthyl-3-thiosemicarbazide, on obtient le produit désiré.

 

  D) Chlorhydrate de   2-(3,5-dibromo-1-adamantyl)-       5-(p-hydroxyéthylamino)-1 ,3,44hiadîazole   
 En procédant comme au stade F de l'exemple 1, et en utilisant 4,11 g (0,01 mole) de 3,5-dibromo-1-adaman   taldéhyde-4-(,8-hydroxyéthyl)-3-thiosemicarbazone    et 20   ml    de solution de chlorure ferrique 1M, on obtient le chlorhydrate de   2-(3,5-dibromo-l -adamantyl)-5-(B-hydro-      oxyéthylamino)-1,3,4-thiadiazole.   



   De manière analogue, en procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant d'autres adamantaldéhydes substitués en association avec divers thiosemicarbazides substitués, on obtient d'autres produits de formule I ci-dessus.

Claims

REVENDICATION

Procédé de préparation d'adamantylthiadiazoles, ainsi que de leurs sels d'addition d'acide, de formule: EMI5.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trihalogénométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, amino, (alcanoyle inférieur)amino, (alcoyle inférieur)amino ou di(alcoyle inférieur)amino, B est un radical EMI5.2 dans lequel Rj et R2 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe adamantyle, un groupe adamantyle substitué par 1 ou 2 radicaux R, alcoyle inférieur, hydroxy-(alcoyle inférieur), phényl(alcoyle inférieur), N-(alcoyle inférieur)phényl-(alcoyle inférieur), cycloalcoyle inférieur ou R, et R8 ensemble sont un groupe tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, oxatétraméthylène, oxapentaméthylène, azatétraméthylène, azapentaméthylène,

azahexaméthylène, thiatétraméthylène, ou thiapentaméthylène ou leurs formes substituées par 1 ou 2 radicaux R, caractérisé en ce que l'on fait réagir un l-adamantaldéhyde de formule: EMI5.3 avec un thiosemicarbazide de formule: EMI5.4 dans lesquelles formules R, Rt et R8 ont la signification ci-dessus, pour obtenir une adamantylthiosemicarbazone de formule: EMI5.5 et qu'on fait réagir ladite adamantylthiosemicarbazone avec un agent d'oxydation pour obtenir l'adamantylthiadiazole de formule I.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit obtenu avec un acide organique ou inorganique pour le transformer en un sel d'addition d'acide.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que B est le groupe amino.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que B est un groupe alcoylamino inférieur.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que B est un groupe di(alcoyle inférieur)amino.

5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que B est le groupe diméthylamino.