CH512515A - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

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CH512515A
CH512515A CH934971A CH934971A CH512515A CH 512515 A CH512515 A CH 512515A CH 934971 A CH934971 A CH 934971A CH 934971 A CH934971 A CH 934971A CH 512515 A CH512515 A CH 512515A
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Walter Dr Schindler
Erich Dr Schmid
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Ciba Geigy Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolidinonderivate der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher
R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, n 2 oder 3 und
X und Y Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, in welcher
X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI1.3     
  in welcher R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



   Reste von geeigneten reaktionsfähigen Estern sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester, der   o-    oder p-Toluolsulfonsäureester, oder der o-Chlor- oder p-Chlor-benzolsulfonsäureester.



   Eine Gruppe von geeigneten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, das   4-Chlor-thieno[2,3-b][ 1 ,5lbenzothia-    zepin und Derivate dieser Verbindung werden hergestellt, indem man von entsprechenden Thieno   [2,3-b]li,5]    benzot   hiazepin4(5HSon-verbindungen    ausgeht und diese in 4Stellung mit Hilfe von Phosphorpentachlorid chloriert.



   Ein weiterer Ausgangsstoff der allgemeinen Formel ist das   2,4-Dichlor-thienol2,3-b11 ,5]benzothiazepin,    das beispielsweise ausgehend von 2-Chlor-5-mercapto-thiophen wie folgt hergestellt wird: Man kondensiert die genannte Verbindung mit 1-Chlor-2-nitro-benzol in Gegenwart von Natriumhydroxid zu dem   2-(o-Nitro-phenylthio)-5-chlor-    thiophen, das mittels Eisen und verdünnter Salzsäure zu dem   2Ao-Amino-phenylthio)-5-chlor-thiophen    reduziert wird. Phosgen führt das erhaltene Amin in das rohe   2o-lsocyanato-phenylthio > 5-chlor-thiophen    über.

  Dieses Isocyanat wird mit Hilfe von Aluminiumchlorid zu dem   2-Chlor-thieno!2,3-bIl ,Slbenzothiazepin4(5H)-on    cyclisiert und Phosphorpentachlorid wandelt das cyclische Lactam anschliessend in das entsprechende   4-Chlor-derivat    um.



   Ferner sind als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel III z. B. das   1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyll-3-met-    hyl-2-imidazolidinon, das   1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]-3-met-      hyi-2-imidazolidinon    sowie die entsprechenden   3-Äthylver-    bindungen bekannt und sind nach verschiedenen Verfahren herstellbar. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog erhalten werden.



   Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln vorgenommen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Äther, wie Diäthyläther und Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon.



   Falls bei der Kondensation von einem Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel III ein Mol Säure abgespalten wird, kann die Verbindung der allgemeinen Formel III im Überschuss als säurebindendes Mittel zugesetzt werden oder man verwendet eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, N-Äthyl-diisopropyl-amin, oder Pyridin als solches. Gegebenenfalls können die eingesetzten Basen auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen. Je nach der Bedeutung von n, R, X und Y verläuft die Reaktion mehr oder weniger exotherm; um sie zu vervollständigen, wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise erwärmt.



   Verwendet man für die erfindungsgemässe Reaktion anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel III ein Alkalimetallderivat einer solchen, z. B. ein Natrium; Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchzuführen.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methylät    hylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol Äther.   



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B.



  die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.



   Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Do sierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Man tropft eine Lösung von 17 g (0,067 Mol) 4-Chlort   hieno[2,3-bI1,51benzothiazepin    in 100 ml abs. Benzol unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 14,0 g (0,14 Mol) Triäthylamin und 15,5 g (0,073 Mol)   l-l21-Piperazinyl)-ät-      hyll-3-methyl-2-imidazolidinon    in 100 ml abs. Benzol. Man kocht das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluss, kühlt es ab und versetzt es mit Wasser und Benzol. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure erschöpfend extrahiert. Man stellt das pH der wässrigen Phase mit konz. Ammoniak auf ca. 10 ein und schüttelt die ausgefallene, rohe Base mit Essigsäureäthylester aus.



  Der organische Extrakt wird mit Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Petroläther um, wonach man 20 g (70 % der Theorie)   1 4244Thienol2,3-bI1 ,Slbenzothiazepin4-yl) -I-piperazinyll-      äthyll-3-methyl-2-imidazolidinon    vom Smp.   131"    erhält.

 

   Die erhaltene Base wird in trockenem, warmem Aceton gelöst und mit abs. äthanolischer Salzsäure bis zur kongesauren Reaktion versetzt; Smp. des Dihydrochlorids   260     unter Zersetzung.



   Beispiel 2 a) Man tropft eine Suspension von 15,4 g (0,053 Mol)   2A-Dichlor-thieno[2,3-bl[l ,5lbenzothiazepin    in 70 ml abs.



  Chloroform unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 6,0 g (0,059 Mol) Triäthylamin und 11,6 g (0,055 Mol)   1{241-Piperazinyl)-äthyl}3-      methyl-2-imidazolidinon    in 60  ml abs. Benzol und kocht das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluss. Dann verdünnt man es mit Benzol und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt das pH des Extraktes mit konz. Ammoniak auf 10 ein und schüttelt die ausgefallene Base mit Essigsäureäthylester aus. Die Essigsäure äthylesterlösung wird über Kohle und Hyflo (gereinigte Diatomeenerde) aufgehellt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

  Man kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um und erhält 7,4 g (30,2    lO    der Theorie)   1-[2-[4-(2-Chlor-thieno[2,3-b      1[1,5lbenzothiazepin-4-      yl)-l-piperazinyll-äthyl      ]-3-methyl-2-imidazolidinon    vom Smp.   146-150 .    Die erhaltene Base wird in warmem, trokkenem Methyläthylketon gelöst und mit äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei   195-197     unter Zersetzung.



   Das als Ausgangsstoff benötigte 2,4-Dichlor-thieno   [2,3-bI1,Slbenzothiazepin    wird wie folgt hergestellt: b) Man löst 15,1 g (0,10 Mol) [vgl. E.   Jones,    and 1. M.



  Moodie, Tetrahedron   211333    (1965)1 in 70 ml Äthanol und fügt 17,0 g (0,10 Mol) 1-Chlor-2-nitro-benzol zu. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 20 Minuten bei   20-25     unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 4,0 g (0,10 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Äthanol. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf, trennt die wässrige Phase ab, trocknet die Ätherlösung über Calciumchlorid und dampft sie ein. Der Rückstand, ein helloranges Öl, wird durch Elutionschromatographie an Kieselgel   (Merck,    Korngrösse 0,05-0,20 mm) gereinigt. Eindampfen der Fraktion Benzol Petroläther (1:9) liefert das Rohprodukt, das aus Petroläther umkristallisiert wird.

  Das erhaltene, reine 2-(o-Nitrophenylthio)-5-chlor-thiophen schmilzt bei   71,8-73 .   



   c) Man löst 85,5 g (0,31 Mol) der nach b) erhaltenen Nitroverbindung bei   40     in 200 ml Äthanol und tropft diese Lösung innerhalb 2 Stunden unter energischem Rühren in eine siedende Mischung von 91,0 g (1,62 Mol) gemahlenem Gusseisen, 900 ml Wasser und 18 ml konz. Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 3 Stunden gekocht,   anscVliessend    auf   20O    abgekühlt und mit 20 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der mit Wasser sowie mit Äther gewaschen wird. Man trennt die wässrige Phase des Filtrats von der ätherischen Lösung und dampft das Äthanol aus der wässrigen Phase im Vakuum ab. Dann extrahiert man den wässrigen Rückstand mit der abgetrennten ätherischen Lösung, trocknet den Extrakt über Calciumchlorid und dampft ihn ein.

  Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert, wonach man das reine 2-(o-Amino-phenylthio)-5-chlor-thiophen vom Kp.   132-136"/0,003    Torr erhält.



   d) Man löst 80 g (0,81 Mol) Phosgen in 400 ml abs. Toluol, bei   0     und tropft innerhalb einer Stunde bei derselben Temperatur unter Rühren und Einleiten von Phosgen eine Mischung von 30,5 g (0,12 Mol) 2-(o-Amino-phenylthio)-5-chlor-thiophen und 100 ml Toluol zu. Das Reaktionsgemisch wird unter weiterem Einleiten von Phosgen 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei es sich löst.



  Dann kühlt man die Lösung unter gleichzeitigem   Durchlei    ten von trockenem Stickstoff und dampft sie im Vakuum bei   40O    ein. Der Rückstand, das rohe   2-(o-Isocyanato-phe-      nylthior5-chlor-thiophen,    gelöst in 30 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan, wird bei   -15"    in eine Suspension von 16,3 g Aluminiumchlorid in 80 ml 1,1,2,2-Tetrachlor-äthan eingetropft. Man erwärmt die Suspension innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur und hält diese Temperatur weitere 21 Stunden unter Rühren ein. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 200 g Eis in 50 ml konz. Salzsäure und nutscht den Niederschlag ab.

  Man wäscht den Niederschlag mit Äther, trocknet ihn bei   100"    im Vakuum, kristallisiert ihn aus Dioxan um, worauf das reine 2-Chlor   thieno[2,3-bI1 ,Slbenzothiazepin4(5H)-on    bei   266-268     schmilzt.



   e) Man suspendiert 7,0 g (0,02 Mol) des erhaltenen Lactams in 80 ml abs. Toluol, fügt zur Suspension 6,7 g (0,05 Mol) gepulvertes Phosphorpentachlorid und erhitzt das Gemisch unter Rühren 30 Minuten auf   60 .    Die erhaltene, gelbe Suspension wird bei   60     eingedampft und der Rückstand, das   2,4-Dichlor-thieno[2,3-b][1,Slbenzothiazepin,    als Rohprodukt eingesetzt.



   Beispiel 3
Analog Beispiel 2 a) erhält man aus 15,0 g (0,033 Mol)   2,4-Dichlor-thieno[2,3-blll,Slbenzothiazepin    und 22,0 g (0,082 Mol)   1 43-( 1 -Piperazinyl)-propyll-3-butyl-2-imidazolidi-    non das   1-l344-(2-Chlor-thienol2,3-bl[1 51    benzothiazepin-4   yl1 -piperazinyll-propyll-3-butyl -2-imidazolidinon.    Die rohe Base wird in abs. Äthanol gelöst und konz. Schwefelsäure unter Rühren bis zur kongosauren Reaktion zugefügt.



  Man erhält das rohe Disulfat, welches man aus Methanol Wasser umkristallisiert, Smp. des reinen Disulfats   246-249     unter Zersetzung; Ausbeute 16,0 g, 68   0/0    der Theorie.



   Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden folgende Endprodukte erhalten: a) aus 25,1 g (0,1 Mol)   4-Chlor-thieno[2,3-b1[1,5lbenzot-    hiazepin und 45,2 g (0,2 Mol)   N3-(1-Piperazinyl)-propyll-3-    methyl-2-imidazolidinon das   1 -[3-[4-(Thieno[2,3-bI[ 15lbenzot-    hiazepin4-yl) -1-piperazinyll-propyll-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp.   87-94".   



   Ausbeute 35,4 g = 80   0/0    der Theorie.



   b) aus 25,1 g (0,1 Mol)   4-Chlor-thienol2,3-blll,Slbenzot-    hiazepin und 50,8 g (0,2 Mol)   1-[2-(1 -Piperazinyl)-äthyll-3-bu-    tyl -2-imidazolidinon das   1 -l2-l4-(Thienol2,3-blli ,Slbenzothia-    zepin4- yl)-1-piperazinyll-äthyll-3-butyl-2-imidazolidinon vom Smp.   104-107 .   



   Ausbeute: 39 g = 83 % der Theorie.



   c) aus 25,1 g (0,1 Mol)   4-Chlor-thieno[2,3-b1[1,5lbenzot-    hiazepin und 53,6 g (0,2 Mol)   1-[3-(1 -Piperazinyl)-p ropyll3-    butyl-2-imidazolidinon das   1 -[3-[4-(ThienoI2,3-b1[ 1,Slbenzot-    hiazepin4-   yl)- 1 -piperazinyll-propyll-3-butyl-2-imidazolidi-    non dessen Di-sulfat bei   233-235     schmilzt.



   Das als Ausgangsprodukt benötigte   1-[3-(1-Piperazinyl)-       propyll-3-butyl-2-imidazolidinon    wird wie folgt hergestellt:    d) 218 g (1 Mol) I-[3-Chlo 1 43-Chlorpropyll-3-butyl-2-imidazolidi-    non werden mit 175 g (1,1 Mol) 1-Piperazincarbonsäureät hylester in 1000 ml Diäthylketon gelöst und unter Zugabe von 304 g (2,0 Mol) Kaliumcarbonat 24 Stunden am Rück fluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, der Rückstand 2 mal mit 300 ml Chloroform aufgekocht und abfiltriert.

 

   Die vereinigten Filtrate werden im Vacuum zur Trok kene eingedampft und der ölige Rückstand im Hochva cuum destilliert. Das reine   1 43-(4-Äthoxycarbonyl-1 -pipera-    zinyl)-propyll -3-butyl-2-imidazolidinon siedet bei    180-210"/0,001    Torr. nD24 = 1,4946.



   e)-340 g (1 Mol)   143(4-Äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)    -propyll-3-butyl-2-imidazolidinon werden in eine Lösung von 300 g (5,35 Mol) Kaliumhydroxyd in 1500 ml absolu tem Äthylalkohol 16 Stunden unter Rückfluss gekocht.

 

   Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit heissem Alkohol ausgewaschen.



   Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene einge  dampft. Der erhaltene Rückstand wird in 1000 ml Benzol und 300 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel am Vacuum entfernt. Der Rückstand wird im Hochvacuum destilliert, wobei das reine   1{341-Piperazinylfipropyl}3-butyl    -2-imidazolidinon bei   145-160 l0,01    Torr siedet. nD24 = 1,5006.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, n 2 oder 3 und X und Y Wasserstoff oder Chlor bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung EMI4.2 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI4.3 in welcher R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
CH934971A 1969-08-11 1969-08-11 Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten CH512515A (de)

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