Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Ietrahydro-211-indeno i,2-cJpyndlnden'vate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro 2H- indeno[l,2-c]pyridinderivate der Formel I, worin R1 für eine Alkyl-, Alkenyloder Alkinylgruppe, R. für eine niedere primäre oder sekundäre Alkylgruppe und R5 für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe stehen, wobei R1 nicht die Methylgruppe bedeutet, wenn R für die Methylgruppe und R5 für Wasserstoff stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, wobei R1 in den Verbindungen der Formel III nicht die Methylgruppe bedeutet, wenn in den Verbindungen der Formel II R für die Methylgruppe und Ra für Wasserstoff stehen, kondensiert.
Die Kondensation der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö sungsmfttel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol oder in einem Di(nieder)alkylamid einer niederen aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B.
eines Alkalimetallcarbonats wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer tertiären organischen Base wie Tri äthylamin, oder eines Überschusses einer Verbindung der Formel II durchgeführt. In den Verbindungen der Formel II bedeutet Y insbesondere Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäuregruppe. Die Kondensation wird vorzugsweise unter leicht erhöhter Temperatur, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die durch R1 symbolisierten Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 10, insbesondere aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die durch R1 symbolisierten Alkenyl- und Alkinylgruppen bestehen vorzugsweise aus 3 bis 6, insbesondere aus 3 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die durch Ro symbolisierten niederen primären oder sekundären Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 5, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R3 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel IV, worin Rg für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, und R und R3 obige Bedeutung besitzen, die Methylbzw. Benzylgruppe abspaltet.
Die Abspaltung der Methyl- bzw. Benzylgruppe wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Verbindungen der Formel VI mit einem Chlorameisensäureester der Formel V, worin R5 eine niedere Alkylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, zu den Urethanen der Formel VI, worin R2, R3 und R5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese Urethane sauer oder alkalisch hydrolysiert.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel IV mit den Chlorameisensäureestern der Formel V wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie wasserfreies Benzol und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäureester der Formel Va, worin R41 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane der Formel VI können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der -COOR4-Gruppe von den Urethanen der Formel VI kann mit Hilfe von Säuren, z.B.
von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie n Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die durch R. symbolisierten niederen primären oder sekundären Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 5, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R. symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen salidiuretische Wirksamkeit, wie sich durch Diureseversuche an der Ratte und am Hund zeigte, und können so als Salidiuretica bei Indikationen verschiedenster Genese, z.B. Oedeme bei Herzinsuffi zienz. in der Schwangerschaft, Nephropathien, Leberer krankungen usf. verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1,0 bis 30mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5-50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die analgetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze manifestieren sich z.B. im ( < hot-plate -Test und durch die Hemmung des Pkenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen.
Sie können daher als Analgetika Verwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1,0 bis 30 mg/kg lsörpel.ewicht erhalten: diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10-100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Weiters zeigen sie eine spezifische Hemmung des offensiven Aggressionsverhaltens (Beeinflussung der of knsiven und defensiven Aggression bei der Maus) und können daher bei Verhalteasstörungen- psychopathischen, oligophrenen bzw. psychotischen Ursprungs angewendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturCemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0.07 bis 2,3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 100 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Schliesslich zeigten die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze auch noch antiphlogistische Wirkung (traumatisches Oedem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer bei Entzündungen sowie bei Oedemen nach Kontusionen, Distorsionen oder Frakturen eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 10 bis 30mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII worin R, R5 und R4 obige Bedeutung besitzen, oder Verbindungen der Formel VIII, worin R3 und R; obige Bedeutung besitzen und R,; und R7 je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, cyclisiert.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise mit Hilfe von starken Säuren durchgeführt. Beispiele solcher starken Säuren sind Bromwasserstoff, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure. Die Cyclisierung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 80 und 1500, gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre wie Stickstoff durchgeführt.
Die Cyclisierung kann je nach den Reaktionsbedingungen direkt zu den Endprodukten der Formel IV führen oder durch Wasserabspaltung die Zwischenprodukte der Formel VIII ergeben, die dann anschliessend cyclisiert werden.
Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R.I, R3, Rg und Y obige Bedeutung besitzen, mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol im Gemisch mit Wasser. reduziert.
Die Ausgangsprodukte der Formel IX können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XI oder XII, worin R obige Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, umsetzt, die so erhaltenen Reaktionsprodukte zu den Verbindungen der Formel XIII, worin R2 und R, obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert und diese durch Reaktion mit Verbindungen der Formel XIV, worin Ro und X obige Bedeutung besitzen, zu den Verbindungen der Formel IX quatärisiert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht boschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren, bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung der Erfindung erläutern. ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
1 ,3,4,9b-Tetrakvdro.5-rnctkvl-2-propargyl.2H- -indeno[1,2 c]pyridin
Ein Gemisch von 9,1 1,3,4,9b-Tetrahyd g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl- -2H-indeno[l,2-c]pyridin (Base, hergestellt aus dem Hy Hydrochlorid durch Behandlung mit Kali umcarbonatlö- sun, und Extraktion mit Chloroform), 4,4 g Propargyl chlorid und 8,log Kaliumcarbonat in 60ml Chloroform wird unter Rühren während 50 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Abtrennung von anorganischen Salzen filtriert, mit Wasser gewaschen und die organische Phase nach Trocknung über Magnesiumsulfat im Rotationsverdampfer eingedampft.
Man löst den Eindampfrückstand in Äthanol, versetzt mit äthanolischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion (pH ca. 3) und dampft zur Trockne. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol/Petroläther erhält man das reine 1,3 ,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2-propargyl-2H-inde- no[l,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 202 bis 2030 (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1,3,4,9b-Tetra hydro-5-methyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin kann folgendermassen erhalten werden: a) Eine Suspension von 32,2g 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahy- dro-2-methyl-2H.indeno[1,2-c]pyridin.5.on in 300 ml abs.
Äther wird bei - 300 unter Rühren tropfenweise mit 100 ml einer 4,4%igen ätherischen Lösung von Methyllithium versetzt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 3 Stunden bei - 200, versetzt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 90 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiumsulfat durch Filtration abgetrennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand, einem kristallin anfallenden Rohprodukt, erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diisopropyläther reines 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5 - dimethyl-5(2H)-indeno 11,2- -c]pyridinol vom Smp. 132 - 1340.
b) Eine Lösung von 14g l,3,4,4a,5,9b-Texahydro- -2,5-dimethyl-5(2H)-indeno[2,1-c]pyridinol in 200ml 5n äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschliessend zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man reines 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl- -2H-indenoC1,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 203 bis 2050 (Zers.).
c) Eine Lösung von 21 g 1n3,4,9b-Tetrahydro-2,5-di- methyl-2H.indeno[l,2.c]pyridin in 90 ml abs. Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 68,8 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man erhitzt darauf während 4 Stunden zum Sieden und extrahiert anschliessend die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung zweimal mit Wasser und einmal mit 2n Salzsäure. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine 2-Äthoxycarbonyl -1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin v.
Kp 143 - 1450/0,02Torr.
d) Eine Lösung von 117 g 2-Athoxycarbonyl-1,3,4,- 9b-tetrahydro-5.methyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin in 120 ml n-Butanol wird mit 12 g festem Kaliumhydroxid ver setzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert die Lösung wiederholt mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet u. darauf eingedampft. Zur Überführung der so erhaltenen Rohbase in das Hydrochlorid löst man den Eindampfrückstand in Äthanol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure. Man dampft die Lösung zur Trockne und kristallisiert zweimal aus Äthanol/Äther.
Das reine 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1 .2- -c]pyridin-hydrochlorid hat den Smp. 182 - 1840.
Beispiel 2
2-(3-Butinyl)-1 ,3,4,9b -tetrahycCro-5-methyI-2H- -indeno[l ,2-c]pyridin
Eine Suspension von 10g 1,3,49b-Tetrahydro-5-me thyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridin und 8,2 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 500 tropfenweise mit einer Lösung von 8,8 g 1 -Mesyloxy-3-butin in 10 ml Dimethylformamid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden bei 500 gerührt und darauf mit 150ml Wasser versetzt. Nach Sättigung mit Kaliumcarbonat wird das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert, die Benzolextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und darauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man löst den verbleibenden Rückstand in 20 ml Äthanol und versetzt die Lösung mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure. Das nach längerem Stehen im Kühlschrank anfallende Kristallisat wird zur weiteren Reinigung nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das reine 2-(3 -Butinyl). 1 ,3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno- [1,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 202 - 2030 (Zers.).
Beispiel 3
1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2-isobutyl-5-methyl-2H- -indeno[l ,2-c] pridin
Eine Suspension von 15 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin und 12,8 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 600 tropfenweise mit einer Lösung von 10,6g Iso butylbromid in 50ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei 600 gerührt und darauf mit 150 ml Wasser versetzt. Nach Sättigung mit Kaliumcarbonat wird das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert, die Benzolextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und darauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man löst den verbleibenden Rückstand in 20 ml Äthanol und versetzt die Lösung mit der berechneten Menge Fumarsäure.
Das nach längerem Stehen im Kühlschrank anfallende Kristallisat wird zur weiteren Reinigung nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das reine 1,3,4,9b-Tetrahydro-2-isobutyl-5-methyl-2H-indeno [1,2- c]pyridin-hydrogenfumarat vom Smp. 178 - 1800.
Analog dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 2-Äthyl- 1,3,4,9b-tetrahydro -5-methyl-2H-indenoL 1,2-c]- pyridin, 1,3 ,4,9b-Tetrahydro-2-isopropyl-5-methyl-2H-indeno- [12-c]pyridin.
Beispiel 4
1 ,3,4,9b-Tetrniiydrn-5-inethyl-2-pentyl-2H- deno[l,2-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 3, geht jedoch von 8,7 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyr- idin, 7,8 g Kaliumcarbonat und 9,3 g Pentyljodid in insgesamt 100 ml Dimethylformamid aus und rührt das
Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 600.
Das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 222 - 2240 nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 5
1,3,4,9b-Tetrahydron-5-methyl-2-octyl-2H- -indeno[1,2-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 3, geht jedoch von 8,0 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyr- idin, 7,2 g Kaliumcarbonat und 8,4 g Octylbromid in insgesamt 100 ml Dimethylformamid aus und rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 600.
Das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 211 - 2140.
Beispiel 6 2-(2-Butiplyl)-1 ,3,4,9b-tetrahyeSro-5-methyl-2H- -indeno[1,2-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 3, geht jedoch von 18,5 g 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl -2H-indeno-[1,2-c]- pyridin, 13,8 g Kaliumcarbonat und 8,9 g 1-Chlor-2-butin in insgesamt 150 ml Dimethylformamid aus und rührt das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei 500.
Das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 195 - 1970 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol/Aceton.
Beispiel 7 2-Allyl-1,3,4,9b-tetrakydro-5-nZethyl-2H- -indeno[1,2-c]pyridin
Eine Suspension von 18,0 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5 -methyl-2H-indenof1,2-c]pyridin-hydrochlorid und 28,1 g Kaliumcarbonat in 200ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei 500 tropfenweise mit der Lösung von 11,8 g Allylbromid in 550 ml Dimethylformamid innerhalb von 15 Minuten versetzt. Man lässt noch während einer Stunde bei 500 reagieren und giesst darauf das Reaktionsgemisch in Benzol. Man extrahiert dreimal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt.
Man lässt kri st.lllisieren und erhält das Hydrochlorid der Titelsubstanz vom Smp. 206 - 2080 (Zers.).
EMI4.1
EMI4.2
Process for the preparation of new 1,3,4,9b-Ietrahydro-211-indeno i, 2-cJpyndlnden'vate
The invention relates to a process for the preparation of new 1,3,4,9b-tetrahydro 2H-indeno [1,2-c] pyridine derivatives of the formula I, in which R1 is an alkyl, alkenyl or alkynyl group and R. is a lower primary or secondary group Alkyl group and R5 stand for hydrogen, halogen or a lower alkyl group, where R1 does not stand for the methyl group when R stands for the methyl group and R5 stands for hydrogen.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by combining compounds of the formula II in which R and R3 have the above meaning with compounds of the formula III in which R1 has the above meaning and Y stands for the acid radical of a reactive ester, where R1 is in the Compounds of the formula III does not denote the methyl group if, in the compounds of the formula II, R represents the methyl group and Ra represents hydrogen, condensation occurs.
The condensation of the compounds of the formula II with the compounds of the formula III is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alcohol such as ethanol, in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, in an aromatic hydrocarbon such as xylene or in a di (lower) alkylamide of a lower aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide and in the presence of a basic condensing agent, e.g.
an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary organic base such as triethylamine, or an excess of a compound of the formula II. In the compounds of the formula II, Y is in particular chlorine, bromine, iodine or a methane, benzene or toluenesulphonic acid group. The condensation is preferably carried out at a slightly elevated temperature, if appropriate at the boiling point of the reaction mixture.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The alkyl groups symbolized by R1 preferably consist of 1 to 10, in particular 1 to 8, carbon atoms. The alkenyl and alkynyl groups symbolized by R1 consist preferably of 3 to 6, in particular 3 to 4, carbon atoms. The lower primary or secondary alkyl groups symbolized by Ro consist preferably of 1 to 5, in particular 1 to 3, carbon atoms. The lower alkyl groups symbolized by R3 preferably consist of 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
The starting products of the formula II can be obtained by converting compounds of the formula IV in which Rg is the methyl or benzyl group and R and R3 have the above meaning, the methyl or. Splitting off benzyl group.
The cleavage of the methyl or benzyl group is preferably carried out in such a way that the compounds of the formula VI are mixed with a chloroformic acid ester of the formula V, where R5 is a lower alkyl group, the phenyl or benzyl group, to give the urethanes of the formula VI, where R2, R3 and R5 have the above meaning, converts and hydrolyzes these urethanes under acidic or alkaline conditions.
The reaction of the compounds of the formula IV with the chloroformic acid esters of the formula V is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an aromatic hydrocarbon such as anhydrous benzene and at an elevated temperature, e.g. carried out at the boiling point of the reaction mixture. The chloroformic esters of the formula Va, in which R41 is a lower alkyl group, are especially preferred starting materials for this reaction. The urethanes of the formula VI thus obtained can either be purified by methods known per se or used directly in the subsequent urethane cleavage.
The cleavage of the -COOR4 group from the urethanes of the formula VI can be carried out with the aid of acids, e.g.
of mineral acids such as hydrochloric acid or bases, e.g. Alkali metal hydroxides such as potassium or sodium hydroxide in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. be carried out in a lower alcohol such as n butanol, preferably at the boiling point of the reaction mixture.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The lower primary or secondary alkyl groups symbolized by R. consist preferably of 1 to 5, in particular 1 to 3, carbon atoms. The lower alkyl groups symbolized by R. preferably consist of 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
They have salidiuretic activity, as shown by diuresis experiments on rats and dogs, and can thus be used as salidiuretics for indications of various origins, e.g. Edema in heart failure. can be used during pregnancy, nephropathies, liver diseases, etc. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 1.0 to 30 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form.
For larger mammals, the daily dose is around 5-50 mg. For oral administration, the partial doses contain about 2 to 25 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The analgesic properties of the compounds of formula I and their acid addition salts manifest themselves e.g. in the (<hot-plate test and by inhibiting the pkenyl-benzoquinone syndrome in mice.
They can therefore be used as analgesics.
The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 1.0 to 30 mg / kg of lsörpel.ewicht: this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 10-100 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3 to 50 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Furthermore, they show a specific inhibition of the offensive aggressive behavior (influencing the active and defensive aggression in the mouse) and can therefore be used for behavioral disorders of psychopathic, oligophrenic or psychotic origin. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 0.07 to 2.3 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 100 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 2 to 50 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Finally, the compounds of the formula I and their acid addition salts also showed anti-inflammatory effects (traumatic edema in rats) and can be used as anti-inflammatory agents or exudation inhibitors for inflammation and for edema following contusions, distortions or fractures. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 10 to 30 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 30 to 100 mg. For oral administration, the partial doses contain about 10 to 50 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
The compounds of the formula IV required as starting materials can be obtained by adding compounds of the formula VII in which R, R5 and R4 have the above meanings, or compounds of the formula VIII in which R3 and R; have the above meaning and R ,; and R7 each represent hydrogen or a lower alkyl group, cyclized.
The cyclization is preferably carried out with the aid of strong acids. Examples of such strong acids are hydrogen bromide, phosphoric acid or methanesulfonic acid. The cyclization is carried out at an elevated temperature, preferably between about 80 and 1500, if appropriate in an inert gas atmosphere such as nitrogen.
The cyclization can, depending on the reaction conditions, lead directly to the end products of the formula IV or, by splitting off water, give the intermediates of the formula VIII, which are then cyclized.
The compounds of formula VII can be prepared by reacting compounds of formula IX in which R.I, R3, Rg and Y are as defined above with sodium borohydride in a solvent, e.g. in a lower alcohol mixed with water. reduced.
The starting products of the formula IX can be prepared by reacting compounds of the formula X, in which R3 has the above meaning, with compounds of the formula XI or XII, in which R has the above meaning and X is halogen, converting the reaction products thus obtained into the compounds of formula XIII, in which R2 and R, have the above meaning, hydrolysed and these are quaternized to the compounds of formula IX by reaction with compounds of the formula XIV, in which Ro and X have the above meaning.
Insofar as the production of the required starting products is not specified, these are known or can be produced by processes known per se, or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples which illustrate the implementation of the invention. but are not intended to limit their scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I.
1, 3,4,9b-Tetrakvdro.5-rnctkvl-2-propargyl.2H- -indeno [1,2c] pyridine
A mixture of 9.1 1,3,4,9b-tetrahyd g 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl--2H-indeno [1,2-c] pyridine (base, made from the Hy hydrochloride by treatment with potassium carbonate solution and extraction with chloroform), 4.4 g of propargyl chloride and 8 log potassium carbonate in 60 ml of chloroform is heated to the boil with stirring for 50 hours. The reaction mixture is filtered to remove inorganic salts, washed with water and the organic phase, after drying over magnesium sulfate, is evaporated in a rotary evaporator.
The evaporation residue is dissolved in ethanol, ethanolic hydrochloric acid is added until the reaction is clearly acidic (pH approx. 3) and the mixture is evaporated to dryness. After repeated recrystallization from ethanol / petroleum ether, pure 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2-propargyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride with a melting point of 202-2030 is obtained (Dec.).
The 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine required as the starting product can be obtained as follows: a) A suspension of 32.2 g of 1,3,4,4a , 5,9b-hexahydro-2-methyl-2H.indeno [1,2-c] pyridin.5.on in 300 ml of abs.
100 ml of a 4.4% ethereal solution of methyllithium are added dropwise to ether at -300 while stirring. When the addition is complete, the mixture is stirred for 3 hours at -200, and 90 ml of 20% ammonium chloride solution are added dropwise to the reaction mixture, while cooling with ice and under a nitrogen atmosphere, and the mixture is extracted with ether. The combined ether extracts are dried over magnesium sulfate, the magnesium sulfate is separated off by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. Pure 1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2,5-dimethyl-5 (2H) -indeno 11,2- -c] is obtained from the residue, a crystalline crude product, after two recrystallization from diisopropyl ether. pyridinol of m.p. 132-1340.
b) A solution of 14g l, 3,4,4a, 5,9b-Texahydro- -2,5-dimethyl-5 (2H) -indeno [2,1-c] pyridinol in 200ml 5N ethanolic hydrogen chloride solution is 15 minutes under Reflux heated to boiling. The solution is then evaporated to dryness. After the residue has been recrystallized twice from isopropanol, pure 1,3,4,9b-tetrahydro-2,5-dimethyl--2H-indenoC1,2-c] pyridine hydrochloride with a melting point of 203 to 2050 (decomp.) Is obtained.
c) A solution of 21 g of 1n3,4,9b-tetrahydro-2,5-dimethyl-2H.indeno [l, 2.c] pyridine in 90 ml of abs. 68.8 g of ethyl chloroformate are added dropwise to benzene while stirring. The mixture is then heated to boiling for 4 hours and the reaction solution, which has cooled to room temperature, is then extracted twice with water and once with 2N hydrochloric acid. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining residue is distilled in a high vacuum and the pure 2-ethoxycarbonyl -1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine v.
Bp 143-1450 / 0.02 torr.
d) A solution of 117 g of 2-ethoxycarbonyl-1,3,4, - 9b-tetrahydro-5.methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine in 120 ml of n-butanol is mixed with 12 g of solid potassium hydroxide sets and heated to boiling for 3 hours. The reaction mixture is evaporated on a rotary evaporator, the residue is taken up in water and the solution is extracted repeatedly with chloroform. The chloroform extracts are dried over magnesium sulfate and. evaporated on it. To convert the crude base thus obtained into the hydrochloride, the evaporation residue is dissolved in ethanol and the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid is added. The solution is evaporated to dryness and crystallized twice from ethanol / ether.
The pure 1, 3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1 .2- -c] pyridine hydrochloride has the melting point 182-1840.
Example 2
2- (3-butynyl) -1, 3,4,9b -tetrahycCro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
A suspension of 10 g of 1,3,49b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 8.2 g of potassium carbonate in 50 ml of dimethylformamide is at a temperature of 500 dropwise with a solution of 8 , 8 g of 1-mesyloxy-3-butyne in 10 ml of dimethylformamide were added.
The reaction mixture is stirred for 7 hours at 500 ° C. and then 150 ml of water are added. After saturation with potassium carbonate, the reaction mixture is extracted with benzene, the benzene extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is then evaporated off under reduced pressure. The remaining residue is dissolved in 20 ml of ethanol and the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid is added to the solution. The crystals that accumulate after standing in the refrigerator for a long time are recrystallized from ethanol for further purification. Pure 2- (3-butynyl) is obtained in this way. 1, 3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride of m.p. 202-2030 (dec.).
Example 3
1, 3,4,9b-Tetrahydro-2-isobutyl-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pridine
A suspension of 15 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine and 12.8 g of potassium carbonate in 100 ml of dimethylformamide is at a temperature of 600 dropwise with a solution of 10.6g isobutyl bromide in 50ml dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 600 and then 150 ml of water are added. After saturation with potassium carbonate, the reaction mixture is extracted with benzene, the benzene extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is then evaporated off under reduced pressure. The remaining residue is dissolved in 20 ml of ethanol and the calculated amount of fumaric acid is added to the solution.
The crystals that accumulate after standing in the refrigerator for a long time are recrystallized from ethanol for further purification. The pure 1,3,4,9b-tetrahydro-2-isobutyl-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrogen fumarate with a melting point of 178-1800 is thus obtained.
The following compounds can also be prepared analogously to the process described in Example 3: 2-ethyl-1,3,4,9b-tetrahydro -5-methyl-2H-indenoL 1,2-c] - pyridine, 1,3, 4, 9b-Tetrahydro-2-isopropyl-5-methyl-2H-indeno [12-c] pyridine.
Example 4
1, 3,4,9b-Tetrahydron-5-ynethyl-2-pentyl-2H-deno [1,2-c] pyridine
The procedure is as in Example 3, except that 8.7 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine, 7.8 g of potassium carbonate and 9, 3 g of pentyl iodide in a total of 100 ml of dimethylformamide and stir it
Reaction mixture for 3 hours at 600.
The hydrochloride of the compound mentioned in the title melts at 222-2240 after recrystallization from ethanol.
Example 5
1,3,4,9b-Tetrahydron-5-methyl-2-octyl-2H- indeno [1,2-c] pyridine
The procedure is as in Example 3, except that 8.0 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine, 7.2 g of potassium carbonate and 8, 4 g of octyl bromide in a total of 100 ml of dimethylformamide and the reaction mixture is stirred at 600 for 3 hours.
The hydrochloride of the compound mentioned in the title melts at 211-2140.
Example 6 2- (2-Butiplyl) -1, 3,4,9b-tetrahyeSro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
The procedure is as in Example 3, except that 18.5 g of 1, 3,4,9b-tetrahydro-5-methyl -2H-indeno- [1,2-c] pyridine, 13.8 g of potassium carbonate and 8, 9 g of 1-chloro-2-butyne in a total of 150 ml of dimethylformamide and the reaction mixture is stirred at 500 for 7 hours.
The hydrochloride of the compound mentioned in the title melts at 195-1970 (decomp.) After recrystallization from methanol / acetone.
Example 7 2-Allyl-1,3,4,9b-tetrakydro-5-nZethyl-2H- -indeno [1,2-c] pyridine
A suspension of 18.0 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indenof1,2-c] pyridine hydrochloride and 28.1 g of potassium carbonate in 200 ml of dimethylformamide is added dropwise to the solution while stirring at 500 ml of 11.8 g of allyl bromide in 550 ml of dimethylformamide were added within 15 minutes. The reaction mixture is left to react for a further hour at 500 and the reaction mixture is then poured into benzene. It is extracted three times with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is taken up in acetone and the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid is added.
It is allowed to crystallize and the hydrochloride of the title substance has a melting point of 206-2080 (decomp.).
EMI4.1
EMI4.2