CH513180A - Verfahren zur Herstellung antidiabetisch wirksamer Sulfonamide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung antidiabetisch wirksamer SulfonamideInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung antidiabetisch wirksamer Sulfonamide
Aus der deutschen Patentschrift 1147 948, den britischen Patentschriften 913 716 und 939 608 und den belgischen Patentschriften 609 270, 622085, 622086 und 637 083 sind substituierte 2-Benzolsulfonylamino-pyrimidine mit blutzuckersenkender Wirkung bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass Hydrindensulfonylamino-pyrimidine der Formel I
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worin
A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Thienyl-, Furyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkenylalkoxy-Rest oder den Rest
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wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw.
Aralkyl-Reste vorstellen, die gleich oder verschieden sind und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können,
R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw. Ar alkyl- Rest,
R2 einen gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxyloder Alkyl-Reste substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- oder Alkylmercapto-Rest, R8 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, wobei R2 und R3 auch zusammen einen Ring von 3 bis 5 Methylengruppen bilden können, bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze sich durch eine besonders starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Als mögliche Substituenten für die als A, V und W definierten Gruppen kommen insbesondere Halogenatome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkoxyalkoxy-, Aryloxy-, Arylmercapto- und Trifluorme- thylgruppen in Frage.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Substanzen der Formel II
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worin n eine Zahl von 0 bis 2 ist, mit 2-Amino-pyrimidinen der Formel III
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umsetzt und die Verfahrensprodukte, falls n 0 oder list, nachträglich zum Sulfonamid oxydiert.
Die Verfahrensprodukte können anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Salze übergeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise Pyridin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem molaren Überschuss des Aminopyrimidins arbei ten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschliessende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd, Kaliumpennanganat oder Salpetersäure.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen ins besondere Alkali-, Erdalkali und Ammoniumsalze in Frage, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, Alkalilauge, wässrigem Ammoniak bzw. den entsprechenden Carbonaten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2(5-CIilor-2-niethoxybenzamino)-N-[5-prnpoxy- pyflnzüllnyl-(2)] -hydrinden-5 -stüfonarn id
Zu einer Lösung von 1,23 g 2-Amino-5-propoxypyrimidin (Fp. 73 bis 74-sc) in 5 ml wasserfreiem Pyridin gibt man portionsweise unter Rühren und Kühlung 3,2 g 2-(5-Chlor-'-methoxy-benzamino)-hydrinden-5-sulfochlo- rid (Fp. 133 bis 1350C). lässt die Mischung über Nacht stehen und erhitzt danach 2 Stunden auf dem Dampfbad.
Nach dem Abkühlen giesst man in 50 ml Wasser und saugt das dadurch ausgefällte Rohprodukt ab. Zur Reinigung wird es in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Danach wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (75% d.Th.) 2-(5-Chlor-2-methoxy benzamino)-N-[5-propoxypyrimidinyl - (2)] - hydrinden-5- -sulfonamid vom Schmelzpunkt 122 bis 1240C. Das zur Umsetzung gelangte 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)- -liydrinden-5-sulfochlorid (Fp. 1330C) erhält man durch Sulfochlorierung von 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamino) -hydrinden; Fp. 124C.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 2 -(5-Chlor-2-methoxybenzamino)-N-[5-propylpyrimidi- nyl-(2 > ]-hyd rinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit verdünnter Salzsäure ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert, Fp. 138au.
2-(5-Chlor-2-methoxybenzamino)-N- [5-isobutyl-pyrimi- dinyl-(' )]-hvdrinden-5-sulfonamid
Das Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Salzsäure ausgefällt und anschliessend mit heissem Äthanol extrahiert; Fp. 122 bis 1240C.
2-(5-Chlor-2-methoxybenzamino)-N-[5-cyclohexylmethyl- pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit verdünnter Salzsäure gefällt und danach aus Isopropanol umkristallisiert; Fp. 174 bis 1760C.
2-(5-Chlor-2-methoxybenzamino)-N-[5,6,7,8-tetrahydro- chinazolinyl-(2)] -hydrinden-5-sulfonamid
Das Rohprodukt wird in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure gefällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol wird das Produkt in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure gefällt; Fp. 122 C.
2-(5-Chlor-2-methoxybenzamino)-N-[5-(,8-methoxy- äthoxy)-pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit verdünnter Salzsäure ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert; Fp.108 C.
2-(Äthoxycarbonylamino)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]- -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Sodalösung gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit verdünnter Salzsäure ausgefällt und anschliessend aus Essigester umkristallisiert; Fp. 160 bis 1610C. Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(Äthoxycarbonylamino)-hy- drinden-5-sulfochlorid (Fp. 72 bis 740C) wird durch Sulfochlorierung von 2-(Äthoxycarbonylamino)-hydrinden (Fp. 68 C) erhalten.
2-(Äthoxycarbonylamino)-N-[5-äthoxypyrimidinyl-(2)]- -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, mit verdünnter Salzsäure gefällt und aus Äthanol umkristallisiert; Fp. 165 C.
2-(5-Chlor-2-äthoxybenzamino)-N-[4-methyl-5-isobutyl- -pyrimidinyl -(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Das Produkt wird zur Reinigung in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure gefällt. Nach nochmaligem Umfällen liegt der Schmelzpunkt bei 105 bis 1080C. Das zur Umsetzung gelangte 2-(5-Chlor-2-äthoxybenzamino)-hydrin- den-5-sulfochlorid (Fp. 60 bis 650C) wird durch Sulfochlorierung von 2-(5-Chlor-2-äthoxybenzamino)-hydrinden (Fp. 1280C) gewonnen.
2-(5-Brom-2-methoxybenzamino)-N-[5-propoxypyrimidi nyl-(2)]-hydnnden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Es wird anschliessend nochmals in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure gefällt; Fp. 133 bis 1340C. Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(5-Brom-2-methoxy-benzamino)-hydrinden-5-sulfochlorid (Fp. 128 bis 1290C) wird durch Sulfochlorierung von 2-(5-Brom-2-methoxy-benzamino) -hydrinden (Fp. 121 bis 1230C) erhalten.
2-(5-Brom-2-methoxybenzamino)-N-[5-propylmercapto -pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-S-sulfonamid
Das Rohprodukt wird durch Lösen in verdünnter Natronlauge, Behandeln mit Aktivkohle, Ausfällen mit verdünnter Salzsäure, Umkristallisieren aus Methanol und nochmaliges Umfällen gereinigt. Fp. 1 100C.
2- (N-Methyl-5-chlor-2-methoxybenzamino)-N-[5-iso- butylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit verdünnter Salzsäure ausgefällt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert; Fp. 130 bis 134ob. Das als Ausgangssubstanz verwendete ölige 2-(N-Methyl-5-chlor-2-methoxybenzamino) - hydrinden-5 -sulfochlorid erhält man durch Sulfochlorierung von 2 -(N-Methyl-5-chlor-2-methoxybenzamino)-hydrinden (Fp.
114 bis 1160C). Dieses wird durch Reduktion von 2 -Formylaminohydrinden (Fp. 73 bis 740C) zu 2-N-Methylaminohydrinden (Kp.0,1: 67 bis 700C) und anschliessende Acylierung erhalten.
2-(Indolin- 1 -carbonylamino)-N-[5-isobutylpyrimidinyl (2)}-hydrinden-5-sulfonamid, Fp. 247 bis 2490C.
2-(Cyclohexancarbonylamino)-N-[5-isobutylpyrimidinyl -(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, filtriert, mit verdünnter Salzsäure gefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert; Fp. 1900C.
2-(m-Toluoylamino)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]- -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, filtriert, mit verdünnter Salzsäure gefällt, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert; Fp. 193ob.
2-(m-Chlorbenzamino)-N- [5-isobutylpyrimidinyl- (2)] -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, filtriert, mit verdünnter Salzsäure gefällt, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 213 bis 215ob.
2-(Phenylmercaptoacetamino)-N-[5-isobutylpyrimidinyl- -(2)] -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, filtriert, mit verdünnter Salzsäure gefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert; Fp. 138 bis 1400C.
2-[3 -Methoxy-thienoyl-(2)-amino]-N-[5-isobutyl-pyrimi- dinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, filtriert, mit verdünnter Salzsäure gefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert; Fp. 130 bis 1320C.
2-[Furoyl-(2)-amino]-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]- -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, filtriert, mit verdünnter Salzsäure gefällt, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert; Fp. 194 bis 1950C.
2-(Phenoxyacetylamino)-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)3 -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, filtriert, mit verdünnter Salzsäure gefällt, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 137 bis 1380C.
2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-N-[5-äthoxy-pyrimi- dinyl-(2)] -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, filtriert, mit verdünnter Salzsäure gefällt, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert; Fp. 214 bis 2160C.
2-(N'-Methyl-N'-o-tolylureido)-N-[5-isobutylpyrimidinyl -(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Sodalösung gelöst, über Aktivkohle filtriert, durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. und aus Isopropanol umkristallisiert; Fp. 194 bis 1950C.
2-(o-Methoxybenzamino)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]- -hydrinden-5-sulfonamid
Die ausgefallene Substanz wird in verdünnter Sodalösung gelöst, über Aktivkohle filtriert und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Anschliessend wird aus Propanol/Wasser umkristallisiert. Die Verbindung enthält 1 Mol Kristallwasser; Fp. 107cd.
2-[3-Chlor-thienoyl-(2)-amino]-N-[5-isobutyl-pyrimidi- nyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Die ausgefallene Substanz wird in verdünnter Sodalösung gelöst, über Aktivkohle filtriert und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Anschliessend wird aus Isopropanol umkristallisiert; Fp. 159 bis 1610C.
2-(Hydrocinnamoylamino)-N-[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]- -hydrinden-5-sulfonamid
Nach Umkristallisieren aus Essigester liegt der Schmelzpunkt bei 202 bis 2040C.
2-(3-Trifluormethyl-benzamino)-N-[5-isobutyl-pyrimidi- nyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid; Fp. 206 bis 209ob.
2-(m-Fluorbenzamino)-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]- -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird die ausgefallene Substanz mit Äther gewaschen, in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 120 bis 1240C.
2-(Isovalerylamino)-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]- -hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt, nochmals in verdünnter Natronlauge gelöst und durch Einleiten von Kohlendioxid ausgefällt: schliesslich wird aus Äthanol umkristallisiert; Fp. 180 bis 183 C.
2-[p-(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-propionylamino]-N- -[5-isobutylpyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird die Substanz in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Substanz durch Einleiten von Kohlendioxid wieder ausgefällt. Danach wird zweimal aus Benzol/ Ligroin umkristallisiert; Fp. 118 bis 1220C.
2-Benzyloxycarbonylamino-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl- -(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt; anschliessend wird aus Äthanol umkristallisiert; Fp. 93 bis 95ob.
Beispiel 2 .2-(5-Chlor.-2-rnethoxy-benzainino)-N-[5-cydohexyloxy- -pyrimidinyl-(2)] -Izydrinden-5-sulfonzmid
Zu 2,2 g 2-Amino-5-cyclohexyloxy-pyrimidin-hydrochlorid (Fp. 1950C Zers.) in 7 ml wasserfreiem Pyridin gibt man portionsweise unter Rühren und Eiskühlung 3,85 g 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-hydrinden-5 -sulfochlorid, rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur weiter und erhitzt danach 2 Stunden auf dem Dampfbad.
Nach dem Abkühlen giesst man in 50 ml verdünnte Salzsäure und saugt das ausgefällte Rohprodukt ab. Zur Reinigung wird es in verdünnter Natronlauge gelöst die Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Danach wird dreimal aus Äthanol unter Zusatz von Äthylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute: 2,2 g (41% d.Th.); Fp. 186 bis 1880C
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-N-[5 -cyclohexyl -pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt; nach dem Trocknen wird aus Äthylenchlorid umkristallisiert; Fp. 211 bis 214ob.
2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-N- [5-methoxymethyl -pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt; danach wird zweimal aus Methanol umkristallisiert; Fp. 169 bis 1710C.
2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-N-[5-äthoxymethyl- -pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Danach wird wieder in verdünnter Natronlauge gelöst und durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge die Substanz als Natriumsalz ausgefällt; diese Reinigung des Natriumsalzes wird noch zweimal wiederholt. Danach wird aus der Lösung des Natriumsalzes in Wasser durch Zusatz von verdünnter Salzsäure die freie Verbindung ausgefällt. Fp. 119 bis 123ob.
2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-N-[5-benzyl-pyrimi dinyl-(2)1-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt; danach wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Die Substanz enthält Y2 Mol Kristallwasser; Fp. 169 bis 171CC.
2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamino)-N-[4-methyl-5-äthyl- mercapto-pyrimidinyl-(2)]-hydrinden-5-sulfonamid
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Substanz mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Nach dem Trocknen wird die Substanz in Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen (Verunreinigungen bleiben ungelöst), das Lösungsmittel verdampft und die Substanz nochmals unter Verwendung von verdünnter Natronlauge und verdünnter Salzsäure umgefällt; Fp. 108 bis 110cm (nach Sintern bei 90ob).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylamino-pyrimidinen der Formel I EMI4.1 worin A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-. Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Thienyl-, Furyl-, Alk oxy-. Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkenylalkoxy-Rest oder den Rest EMI4.2 wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. Aralkyl-Reste vorstellen, die gleich oder verschieden sind und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können, Rl Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw.Aralkyl-Rest, R2 einen gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxyloder Alkyl-Reste substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- oder Alkylmercapto-Rest, R8 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, wobei R2 und R3 auch zusammen einen Ring von 3 bis 5 Methylengruppen bilden können, bedeuten, und deren Salzen dadurch gekennzeichnet, dass man Substanzen der Formel II EMI4.3 worin n eine Zahl von 0 bis 2 ist, mit 2-Amino-pyrimidinen der Formel III EMI4.4 umsetzt und die Verfahrensprodukte, falls n 0 oder 1 ist, nachträglich zum Sulfonamid oxydiert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
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