CH513184A - Procédé pour la préparation de pipérazines 1,4-disubstituées - Google Patents

Procédé pour la préparation de pipérazines 1,4-disubstituées

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CH513184A
CH513184A CH1322164A CH1322164A CH513184A CH 513184 A CH513184 A CH 513184A CH 1322164 A CH1322164 A CH 1322164A CH 1322164 A CH1322164 A CH 1322164A CH 513184 A CH513184 A CH 513184A
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CH
Switzerland
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group
alkyl
piperazine
dimethylaminopropyl
aryl
Prior art date
Application number
CH1322164A
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English (en)
Inventor
Stephen Tomcufcik Andrew
Frank Fabio Paul
May Hoffman Arlene
Original Assignee
American Cyanamid Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description


  
 



  Procédé pour la préparation de pipérazines 1,4-disubstituées
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation des nouvelles aminoalkylène pipérazines substituées en positions 1 et 4.



   Les pipérazines substituées que   l'on    peut préparer selon ledit procédé répondent à la formule suivante:
EMI1.1     

 dans laquelle n est égal à 3 ou 4; R1 et   RS    représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle   infé-    rieur;   Rs    et   K    représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou aralkyle: et   RÏ    est un groupe, éventuellement substitué, alkyle, alkoxy ou aryle, et Y est
EMI1.2     

 Lorsque R5 est un radical hétérocyclique,   I'hétéroe   
 cycle contient au plus 4 hétéroatomes, le restant étant
 des atomes de carbone.



   Lorsque   R5    est un radical aryle, le radical peut être, par exemple, un radical chlorophényle, nitrophényle, aminophényle, trinitrophényle, naphtyle, chloronaphtyle.



   Les sels d'addition d'acide des composés de formule
I incluent les sels tels que les chlorhydrates, sulfates, maléates, et   1,1'-méthylène-bis-(2-naphtol-3-carboxyla-    tes) et les sels quaternaires.



  Le procédé selon la présente invention consiste à faire réagir un dérivé de pipérazine de formule:
EMI1.3     
 dans laquelle R1,   R2,      Rsv    R4 et n sont définis comme précédemment, avec:  a) un halogénure de sulfonyle de formule   R5SOXCI    dans
 laquelle   Ro    est un groupe, éventuellement substitué,
 alkyle ou aryle, ou bien b) un agent d'amidation susceptible d'intercaler le
 groupe
EMI2.1     

 dans lequel Ra est un groupe, éventuellement subs
 titué, alkyle, alkoxy ou aryle, c) et si on le désire, à former des sels pharmaceutique
 ment acceptables du produit obtenu.



   Le procédé général pour la synthèse des composés dans lesquels Y est   SO,    et des maléates est, par exemple, le suivant:
 Une solution ou une suspension dans l'eau contenant de l'hydroxyde de sodium peut être employée et, dans ce cas, la base libre est obtenue directement à partir de la 1 - (4 - aminophényl) -   4-(3-diméthylaminopwpyl)pipér-    azine que   l'on    chauffe dans un solvant approprié (acétate d'éthyle, benzène, acétone, éther, dioxane, etc.) avec un léger excès d'un composé   RUSO2CI    (dans lequel Rj est un groupe alkyle ou aryle). Le mélange de réaction résultant est ensuite chauffé doucement pendant quelques heures, ou éventuellement agité à la température ambiante pendant une période de temps plus longue.

  Le précipité est recueilli et converti en base libre par traitement avec un alcali ou une solution alcaline. La base libre est isolée et purifiée, ou bien convertie en un sel, de préférence un dimaléate ou difumarate.



   Le procédé général pour la synthèse des composés dans lesquels Y est
EMI2.2     
 et leurs chlorhydrates ou maléates est le suivant
 Une solution ou une suspension dans l'eau contenant de l'hydroxyde de sodium peut être employée. La base libre est obtenue directement, par exemple, à partir de la   1 - (4 - aminophényl) - 4    -(3-diméthylaminopropyl)pipérazine que   l'on    traite dans un solvant approprié (acétate d'éthyle, benzène, acétone, éther, dioxane, etc.) par un composé   R,COCI    (en léger excès) dans lequel   RÏ    est un groupe alkyle ou aryle. Le mélange résultant est chauffé doucement pendant quelques heures, ou bien agité à la température ambiante pendant une période de temps plus longue. L'addition d'une autre mole d'acide chlorhydrique gazeux donne le dichlorhydrate.

  Alternativement, le monochlorhydrate est recueilli, converti en base libre puis en dimaléate.



   Lorsque l'halogénure d'acyle ou d'aroyle est remplacé par un anhydride, le traitement de lavage subséquent est le même, sauf que deux moles d'acide chlorhydrique gazeux sont nécessaires pour former le dichlorhydrate.



   D'autres agents d'acylation et/ou d'aroylation peuvent être employés tels que l'ester ou même l'acide libre.



   Les composés préparés selon la présente invention sont actifs et inhibent la croissance des protozoaires. Ils sont particulièrement actifs pour inhiber les protozoaires du genre Trypanosoma, dont différentes espèces sont connues comme agents responsables des maladies parasitaires sérieuses chez l'homme et chez les animaux (par exemple Trypanosomiase ou  maladie du   sommeil  ).   



  Par exemple le composé   1-(7-chloro-4-quinoléinyl)-4-(3-    diméthylaminopropyl)pipérazine s'est révélé actif visà-vis des infections expérimentales provoquées par le
Trypanosoma cruzi chez la souris. Le Trypanosoma cruzi est l'agent responsable de la maladie de Chagas en Amérique du Sud, une variété de Trypanosomiase américaine.



   Les pipérazines substituées décrites précédemment peuvent être distribuées sous forme d'ingrédients actifs dans des compositions contenant lesdits composés et un support comestible. Bien que la quantité de médicament à administrer par jour dépende de nombreux facteurs tels que la taille, le poids, I'âge, etc., de l'homme et de l'animal à sang chaud, on a trouvé qu'une prise journalière de 1 mg à 500 mg par kilogramme de poids du corps donne de bons résultats. L'unité de dosage peut être sous la forme d'une unité unique par jour ou d'unités multiples par jour. Dans le cas des comprimés, ceuxci peuvent être entaillés pour être utilisés sous la forme d'unités fractionnaires une ou plusieurs fois par jour.



   Les compositions peuvent être distribuées sous la forme de capsules de gélatine à enveloppe molle ou dure. Dans les capsules on peut incorporer des diluants tels que lactose, amidon, oxyde de magnésium, stéarate de magnésium et analogue. Les capsules peuvent être suffisamment grandes pour donner le dosage journalier désirable ou elles peuvent être plus petites et utilisées sous forme de doses multiples par jour.



   Les compositions peuvent être distribuées sous forme de solutions ou de suspensions parentérales. Si des doses plus grandes en petite quantité sont désirables, il peut être nécessaire dans certains cas d'employer des suspensions parentérales.



   Les compositions peuvent avoir la forme de sirop ou de gouttes pédiatriques. Ces formulations contiennent habituellement un ou plusieurs agents suivants: agents de suspension, sels tampons, stabilisants, conservateurs, etc.



   Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention:
Exemple 1:
 Préparation
 de la   1-(4-benzènesulf onamidophényl)-4-(3-diméthyl-   
 aminopropyl)pipérazine
 Un léger excès de chlorure de benzènesulfonyle est ajouté à une solution dans l'acétate d'éthyle   (100 mol)    de 1- (4 - aminophényl)-4-(3-diméthylaminopropyl)pipérazine (6,6 g). Un précipité se forme immédiatement. Le mélange est agité pendant qu'on le chauffe doucement au bain-marie pendant 2 heures. Le mélange est refroidi, le solide est recueilli et neutralisé par de l'hydroxyde de sodium. 

  La base libre résultante, la   1 -(4-benzène-    sulfonamidophényl)   -4 - (3 -    diméthylaminopropyl)pipér azine est purifiée par recristallisation dans l'éthanol; rendement 2,8 g   (28 o/o);    point de fusion   152-1530C,    avec décomposition.



  Exemple 2:
 Préparation
 du dimaléate de   1-(3-diméthylaminopropyl)-4-       [4-(2-naphtalènesulfonamido)phénypipérazine   
 On suit le procédé général de l'exemple 1, en remplaçant le chlorure de benzènesulfonyle par le chlorure de   2-naphtalène    sulfonyle. La base libre obtenue est convertie en sel dimaléate; rendement 2 g (11,7   o/o);    point de fusion   120-1230    C avec décomposition.  



  Exemple 3:
 Préparation
 du dimaléate de   1-(3-diméthylaminopropyl)-4-       (4.méthanesulfonamidophényl)pipérazine   
 On suit le procédé général de l'exemple 1 en remplaçant le chlorure de benzène sulfonyle par le chlorure de méthanesulfonyle. La base libre est transformée en sel dimaléate; rendement 5,9 g (41   o/o) ;    point de fusion 148-1500 C, avec décomposition.



  Exemple 4:
 Préparation
 du dimaléate de   i -4-[3,4-dichlorobenzènesalfonamido)-       phényl]-4-(3-diméthylaminopropyl)pipérazine   
 En employant le chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle comme dans les exemples 1 à 3 précédents, on obtient 7,5 g (43   0/o)    du composé désiré; point de fusion 122-1240 C, avec décomposition.



  Exemple 5:
 Préparation du dimaléate de   1-f4-(2,5-dichlorobenzènesulfonamido)-       phényl]-4-(3-diméthylaminopropyl)pipérazine   
 En employant le chlorure de 2,5-dichlorobenzènesulfonyle comme dans les exemples précédents 1 à 3, on obtient 7 g (40    /o)    de composé désiré; point de fusion 146-1470 C, avec décomposition.



  Exemple 6:
 Préparation
 du dimaléate de   1-(3-diméthylaminopropyl)-4-       [4-(2,3,4-trichlorobenzènesulf onamid o) phényl]-   
 pipérazine
 L'application du chlorure de 2,3,4-trichlorobenzènesulfonyle comme dans les exemples 1 à 5 précédents donne le composé obtenu; rendement 9,3 g   (500/0),    point de fusion   160-163O    C, avec décomposition.



  Exemple 7:
 Préparation du dimaléate de   I -[4-(2,3-dichlorohenzènesulfonamido)-       phényl]-4-(3-diméthylaminopropyl)pipérazine   
 En employant le chlorure de 2,3-dichlorobenzènesulfonyle comme dans les exemples 1 à 6 précédents on obtient 7,2 g   (40  /o)    de composé désiré; point de fusion 1200 C, avec décomposition.



  Exemple 8:
 Préparation
 du dimaléate de   i -(3-diméthylaminopropyl)-4-       [4-(2,3,5,6.tétrachlorobenzènesulfonamido)phénylj-   
 pipérazine
 L'emploi du chlorure de 2,3,5,6-tétrachlorobenzènesulfonyle comme dans les exemples 1 à 7 précédents donne un rendement de 4,2 g (19,3    /o)    de composé désiré: point de fusion 173-1740 C, avec décomposition.



  Exemple 9:
 Préparation
 du dimaléate de   1-(4- benzamidophényl)-4-(3-diméthyl-   
 aminopropyl)pipérazine
 Un mélange de 6,9 g de tétrachlorhydrate de 1-(4   aminophényl)-4-(3 -diméthylaminopropyl)pipérazine,    8,5 g de bicarbonate de sodium, 2,5 ml de chlorure de benzoyle, 5 ml d'eau et   500ml    d'acétone est chauffé au reflux pendant 18 heures. Les sels minéraux sont séparés par filtration et le solvant est chauffé sous vide, laissant la base libre sous la forme d'un solide. Ce dernier est converti en sel dimaléate; rendement 5,1 g (50    /o);    point de fusion 182-1830 C, avec décomposition.



  Exemple   10.   



   Préparation
 du dichlorhydrate de   l-(4-dichloroacétamidopheny.1)-4-       (3-diméthylaminopropyl)pipérazine   
 Une solution de   6,6 g    de 1-(4-aminophényl)-4-(3-diméthylaminopropyl)pipérazine dans 100 ml d'acétate d'éthyle est traitée par une solution de 1 g de chlorure de dichloroacétyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est ensuite chauffé doucement pendant 2 heures, refroidi et traité par 4,8   ml    d'une solution 5,75 N d'acide chlorhydrique dans l'alpha-propanol. Le sel dichlorhydrate résultant est recueilli et recristallisé dans du méthanol; rendement 6g   (54 0/o) ;    point de fusion 25002520 C, avec décomposition.



  Exemple   ll:   
 Préparation
 du dichlorhydrate de   1-(3-diméthylaminopropyl)-4-   
 (4-trichloroacétamidophényl)pipérazine
 La préparation de ce composé est conduite comme à l'exemple 10, le chlorure de trichloroacétyle étant employé. Le rendement est de 4,5 g (37   O/o) ;    point de fusion 2780 C, avec décomposition.



  Exemple 12:
 Préparation
 du dichlorhydrate de   1-(4-chloroacétamidophényl)-4-   
 (3-diméthylaminopropyl)pipérazine
 La synthèse du composé ci-dessus est effectuée comme à l'exemple 10, le chlorure de chloroacétyle étant employé. Le rendement est de 4,2 g (41    /o);    point de fusion 2450 C, avec décomposition.

 

  Exemple 13:
 Préparation
 du dimaléate de   I -(4-carbéthoxyaminophényl)-4-   
 (3-diméthylaminopropyl)pipérazine
 La préparation de ce composé est conduite essentiellement comme à l'exemple 10, le chloroformiate d'éthyle étant employé. Le dichlorhydrate résultant est converti en base libre puis en dimaléate; rendement 4,2 g (30   O/o)    point de fusion 1670 C, avec décomposition.



  Exemple 14:
 Préparation
 du dimaléate de   1-(3-diméthylaminopropyl)-4-   
 (4-lauramidophényl)pipérazine
 La préparation de ce composé est conduite comme dans les exemples 10 et 13, le chlorure de lauroyle étant employé. Le rendement en dimaléate est de 6,2 g (37   O/o) ;    point de fusion   156,5-157,50    C, avec décomposition.

Claims (1)

  1. REVENDICATION
    Procédé de préparation de pipérazines 1,4-disubstituées répondant à la formule suivante: EMI4.1 dans laquelle n est égal à 3 ou 4, Rt et Ra représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou cn groupe alkyle inférieur ou aralkylc, R5 est un groupe, éventuellement substitué, alkyle, alkoxy ou aryle, et Y est - SO2 - ou EMI4.2 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de pipérazine de formule: EMI4.3 dans laquelle R1, R,!, R3, R4 et n sont définis comme précédemment, avec:
    a) un halogénure de sulfonyle de formule RÏSOoCI dans laquelle R1 est un groupe, éventuellement subs titué, alkyle ou aryle, ou bien b) un agent d'amidation susceptible d'intercaler le groupe EMI4.4 dans lequel R5 est un groupe, éventuellement substi tué, alkyle, alkoxy ou aryle, c) et, si on le désire, on forme des sels pharmaceuti quement acceptables du produit obtenu.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'halogénure de sulfonyle est l'halogénure de benzènesulfonyle.
    2. Procédé suivant la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'halogénure de benzènesulfonyle est substitué par 1 à 4 atomes de chlore.
    3. Procédé suivant la revendication, caractér;sé en ce que l'halogénure de sulfonyle est le chlorure de 2naphtalènesulfonyle.
    4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'agent d'amidation est un chlorure d'acyle.
    5. Procédé suivant la sous-revendication 4, caractérisé en ce que le chlorure d'acyle est substitué par 1 à 3 atomes de chlore.
    6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'agent d'amidation est le chloroformiate d'éthyle.
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