CH513186A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betnfft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel
EMI1.1     
 worin R1 und R2 Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, R3 und   R4    Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und n eine Zahl von 2-5 ist.



   In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bedeuten R3 und R4 Halogen, n 2 und   Rt    und R2   Äthyl.    In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist   R3    Chlor, R4 Fluor, n 2 und R1 und R2 Äthyl, d. h. besonders bevorzugt ist die Herstellung von
7-Chlor-1   f2aiäthylaminoäthyl)        5 -(2-fluorphenyl) -1    ,3-dihydro-2H
1 ,4-benzodiazepin-2-on.



   Die Alkylreste umfassen geradkettige und ver    zweigte Gruppen mit 1-7, vorzugsweise 1 4 Kohlen-    stoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl.



   Der Ausdruck  Halogen  umfasst alle vier Halogene,   d.h.    Chlor, Brom, Jod und Fluor, wenn nicht anders angegeben.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin R1,   R2      R",    R4 und n obige Bedeutung haben, cyclisiert.
Verbindungen der Formel II können aus 2-Aminobenzophenonen der Formel
EMI1.3     
 hergestellt werden.  



   Zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann wie folgt vorgegangen werden: Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Haloalkanoylhalogenid der Formel   YCO(cH2)n - 1Y,    worin Y Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor bedeutet, wie z. B. Bromacetylbromid, gelangt man zu einer Verbindung der Formel
EMI2.1     
 worin Y Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet.



   Die so erhaltene Verbindung der Formel IV wird weiter mit einem Diniederalkylamin der Formel   HNR1R2    worin   Rl    und R2 niederes Alkyl bedeuten, wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin und dgl. unter Bildung einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 umgesetzt.



   Diese Verbindung der Formel V wird im nächsten Schritt mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei beide Carbonylfunktionen unter Bildung einer Verbindung der Formel
EMI2.3     
 reduziert werden.



   Die Verbindungen der Formel VI werden darauf mit einem selektiven Oxydationsmittel behandelt, um die Hydroxylgruppe wieder in eine Ketogruppe zu überführen. Man erhält dabei eine Verbindung der Formel
EMI2.4     

Geeignete Oxydationsmittel sind z. B. MnO2,   CrOs    SeO2, AgO und dgl.



   Die Verbindungen der Formel VII werden darauf mit Phthalimidoacetylchlorid behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel
EMI2.5     
 erhält.



   Im nächsten Schritt wird diese Phthaloylgruppe entfernt. Die Cyclisation einer in der besagten Weise erhaltenen Ausgangsverbindung der Formel II zu einem Benzodiazepin der Formel I erfolgt zweckmässig   insitu.   



   Das folgende Reaktionsschema soll die Reaktionsstufen näher erläutern, wobei die Symbole   Rl,    R2,   R3,    R4,   n und Y    die oben angegebene Bedeutung haben.  
EMI3.1     
  



   Die Reaktionsbedingungen und die Auswahl der Lösungsmittel für jeden in dem vorangegangenen Schema mit einem Buchstaben bezeichneten Schritt sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Die Reaktionsbedingungen umfassen allgemeine und bevorzugte Bereiche. Ähnliches gilt für die anzuwendenden Lösungsmittel.



   Tabelle I
Reaktionsbedingungen Lösungsmittel Reaktion allgemein bevorzugt allgemein bevorzugt A unterhalb   500-800    jedes inerte Benzol
Raumtemperatur bis organische
Rückflusstemperatur Lösungsmittel des Lösungsmittels B unterhalb   200-300    jedes inerte Dichlormethan
Raumtemperatur bei organische
Atmosphärendruck bis Lösungsmittel    1600    im Autoklaven C Raumtemperatur bis   35 -80     jeder Äther wie Tetrahydrofuran
Rückflusstemperatur Äthyl äther,

   des Lösungsmittels Butyläther,
Tetrahydrofuran D   -10"    bis   100"    Bei oder um jedes inerte Chloroform
Raumtemperatur Lösungsmittel Essigsäure  (230) E Raumtemperatur bis   60 -80     jedes inerte Tetrahydrofuran
Rückflusstemperatur organische Benzol des Lösungsmittels Lösungsmittel F   -100    bis Bei oder um jedes inerte Äthanol
Rückflusstemperatur Raumtemperatur organische Chloroform des Lösungsmittels Lösungsmittel
Alle Temperaturen sind in       Celsius angegeben
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I zeigen ausgeprägte pharmazeutische Aktivität, besonders als Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva und Hypnotika.

  Eine besonders wirksame Verbindung ist das   7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.   



   Im fogenden Beispiel sind alle Temperaturen in "Celsius angegeben.



   Beispiel
Eine Lösung von 75 g (0,202 Mol) 2-Brom-4'-chlor-2'-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid in 325 ml Dichlormethan wird mit 17,7 g (0,242 Mol) Diäthylamin behandelt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und fügt weitere 17,7 g Diäthylamin zu und lässt die Reaktionsmischung weitere 2,5 Stunden stehen. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser und 200   ml    gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Aktivkohle und wasserfreiem Natriumsulfat gerührt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in 150 ml Benzol gelöst und durch 400 g  Fluorisil  filtriert. Das Produkt wird mit Benzol und dann mit Äther eluiert.

  Die   Ätherfraktionen    werden eingedampft und das Produkt aus Äther und dann aus einer Mischung von   Äther/Petroläther    kristallisiert, wobei man 4'-Chlor-2-diäthylamino-2'-(2-fluor benzoyl)-acetanilid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt   48-59"erhält.    Die Benzolfraktionen werden eingedampft, wobei man weiteres Produkt als Öl erhält, das ohne Reinigung weiter eingesetzt werden kann.

 

   Eine Lösung von 8,7 g (0,229 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 55,6 g (0,153 Mol) 4'-Chlor-2-diäthylamin2'-(2-fluorbenzoyl)-acetanilid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Es werden weitere 5,8 g (0,153 Mol) Lithiumaluminiumhydrid hinzugefühgt und die Reaktionsmischung eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der   Überschuss    des Reagenz mit 10 ml Wasser zerstört. Eine gesättigte Lösung von   Natriumbicarbonat -wird -   zugefügt--bis-l      die -   Emulsion koaguliert. Der Niederschlag wird über  Celit  filtriert und mit Dichlormethan gewaschen.

  Die Filtrate werden vereint und zur Trockene eingedampft, wobei man 5-Chlor-2-(2-diäthylamino   äthylamino)-2'-fluorbenzhydrol    als Öl erhält, das ohne Reinigung weiter eingesetzt werden kann.



   Eine Lösung von 5 g (0,142 Mol)   5-Chlor-2-(2-diäthylamino äthyl-    amino)-2'-fluorbenzhydrol in 125 ml Xylol wird mit 6,1 g (0,071 Mol) Mangandioxyd behandelt und die Reaktionsmischung unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 15 ml Benzol gelöst und an 150 g Silicagel chromatographiert. Die Kolonne wird zuerst mit 500 ml Benzol und 500 ml Dichlormethan eluiert. Beide Fraktionen werden verworfen und die Kolonne dann mit 300   ml    Äther eluiert.



   Die   Ätherfraktionen    werden mit einem   Überschuss    an äthanolischer Salzsäure behandelt, zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende Ö1 aus einer Mischung von Isopropanol und Äther kristallisiert, wobei man 5- Chlor-2-(2-diäthylaminoäthylamino)2'-fluorbenzophenon vom Schmelzpunkt   130-138     erhält.



   Eine Lösung von 4 g (0,0114 Mol) 5-Chlor-2-(2-diäthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzophenon und 5 g (0,0228 Mol) Phthalimidoacetylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran wird 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt und das Produkt in Dichlormethan (dreimal 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, mit   100 mol    gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Ö1 wird in 100 ml Benzol gelöst, mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure versetzt und die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft.

  Das Salz wird aus Isopropanol und dann aus einer Mischung von Methanol und Äther kristallisiert, wobei man   4'-Chlor-2'- (2-fluorbenzoyl)-    N-(2-diäthylaminoäthyl)2-phthalimidoacetanilid-hydrochlorid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt   268-274     (verschlossenes Röhrchen) erhält.



   Eine Lösung von 2 g (0,0037 Mol) 4-Chlor-2'-(2-fluorbenzoyl)-N-(2-diäthyl aminoäthyl)-2-phthalimido acetanilid in 30 ml Äthanol und 30 ml Chloroform wird mit 0,55 g (0,011 Mol) Hydrazinhydrat behandelt und die Lösung 17 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft, mit   100 mol    verdünntem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit Äther (2X200 ml) extrahiert. Die   Ätherphasen    werden vereint und mit 150   ml      5 /o    Salzsäure extrahiert, dann mit verdünntem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 200 ml Äther extrahiert. Die Atherphase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

  Das zurückbleibende Ö1 wird aus einer Mischung von   ither/Petroläther    kristallisiert, wobei   man:weisse- StSbchen von 7-Chlor- 1 -(2-diäthylaminoäthyl)- 5-(2-fluorphenyl)-1 ,3-dihydro-2H-   
1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt   80-84     erhält.

 

   Eine Lösung von   7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)-    5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro   2H-1,4-benzodiazepin-2-on    in Äthanol wird mit einer äquimolaren Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Danach wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende Ö1 aus   Athanol/Ather    kristallisiert, wobei   7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)-    5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H    1 ,4-benzodiazepin-2-on-monohydrochlorid    erhalten wird, Schmelzpunkt   2022030.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderi vaten der Formel EMI5.1 worin Rt und R2 Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, R3 und Rt Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und n eine Zahl von 2-5 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.2 cyclisiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass n 2 ist und R2 und R4 Halogen bedeutet.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Chlor und R4 Fluor ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Äthyl sind.