CH513842A - Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydroxysteroide - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydroxysteroide
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, in   l7Stellung    durch einen Dihalogencyclopropenyl- oder Dihalogencyclopropylrest substituierter 3-Hydroxysteroide der Androst-4-en- oder 19-nor-Androst-4-en-Reihe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Oxosteroid reduziert. Als Reduktionsmittel kommt insbesondere Natriumborhydrid in Frage.



   Gemäss dem Verfahren können insbesondere Steroide der folgenden Formel hergestellt werden:
EMI1.1     
 wobei R für Wasserstoff oder Methyl steht,    Rt    bedeutet Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder n-Propyl;
R3 steht für Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl oder eine carboxylische Kohlenwasserstoffacylgruppe;
R4 ist Wasserstoff, Methyl oder Chlor;
X und Y sind jeweils Chlor oder Fluor; und
Z steht für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.



   Die carboxylische Kohlenwasserstoffacyl- u. -acyloxygruppe enthält weniger als 12 Kohlenstoffatome und kann gerade, verzweigt, cyclisch oder cyclischaliphatisch sein.



  Diese Kettenstruktur kann gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und wahlweise durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Halogengruppen usw. substituiert sein. Typische Ester umfassen so das Acetat, Propionat, Oenanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat, p Chlorpropionat, Adamantoat usw.



   Die neuen Steroide der allgemeinen Formel III zeigen eine progestatische Wirksamkeit und eignen sich zur Behandlung verschiedener menstrueller Störungen sowie zur Fruchtbarkeitskontrolle. Sie können in den üblichen pharmazeutischen Formen in den der zu behandelnden Krankheit entsprechenden Dosierungen verabreicht werden.



   Verfahrensgemäss einzusetzende Ausgangsprodukte können hergestellt werden nach einem Verfahren, das durch das folgende Schema dargestellt werden kann, wobei der Einfachheit halber nur der D-Ring gezeigt wird.
EMI1.2     
  



   Dabei haben R2, R3,   R4,    X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung und Z' steht für eine   Kohlenstoff-Koh-    lenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.



   Bei der Durchführung des obigen Verfahrens wird ein 3-Oxosteroid mit der Teilformel (I) mit einer Vinyl-, 1   Prnpenyl-,      Chlorvinyl-,    Äthinyl-,   1-Propinyl-    oder Chlor äthinylgruppe in der   17çc-Stellung    mit einem Dihalogencarbon behandelt, wie es z.B. aus Alkalimetallsalzen der Trihalogenessigsäure, z.B. atriumtrichloracetat, Natriumchlordifluoracetat und Natriumdichlorfluoracetat gebildet wird, um die entsprechenden   17oc-Dihalogencyclopropyl-    (Z = Einfachbindung) oder   17,sc-Dihalogencyclopropenyl-    (Z = Doppelbindung) derivate der Teilformel (II) zu bilden.

  Die Reaktion erfolgt unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, wie   Diäthylenglykoldimethyläther,    Triäthylenglykoldimethyl äther usw., bei einer Temperatur oberhalb derjenigen, die eine Zersetzung des Salzes bewirkt. Das Produkt bildet sich unmittelbar und kann nach üblichen Verfahren leicht von der Reaktionsmischung abgetrennt werden. In ähnlicher Weise können auch andere Reagienzien, die bekanntlich mit   Natriumjodid    Dihalogencarbene bilden, verwendet werden, wie Trimethyl(trifluormethyl)-zinn, Phe   nyl(trichlormethyl)-quecksilber,    Phenyl(bromdichlormethyl)-quecksilber usw.



   Das notwendige Ausgangsmaterial der Formel (I), in welcher Z' für eine Dreifachbindung   steht    wird leicht hergestellt aus der entsprechenden 17-Ketoverbindung durch übliche Verfahren, z.B. Behandlung mit Acetylen und   Kalium-tert.-butoxyd,    Verwendung von Dichloräthylen und Methyllithium, Verwendung von Alkinylmagnesiumhalogeniden usw. Die Ausgangsmaterialien, in welchen Z' für eine Doppelbindung steht, werden vorzugsweise aus den entsprechenden   1 7a-Alkinylverbindungen    durch geregelte Hydrierung nach bekannten Verfahren erhalten.



   Die erhaltenen   17n-Hydroxy-17sc-alkenyl-    oder   17a-    -alkinyl-3-oxosteroide können dann nach üblichen Verfahren in die entsprechenden   17p-Acyloxy-,      l7f3-Tetra-    hydropyranyloxy- oder   17p-tetrahydrofuran-yloxyderivate    umgewandelt oder sie können unmittelbar dem erfindungsgemässen Verfahren unterworfen werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen 3-Hydroxysteroide anschliessend veräthert oder verestert werden.



   So ergibt die Behandlung einer   3,17b-Dihydroxy-ver-    bindung mit einem entsprechenden Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Pyridin selektiv das 3-Acyloxy   -17p-hydroxyderivat.    Die Verwendung eines Säureanhydrids in Anwesenheit der entsprechenden Säure und eines Säurekatalysators, wie   p-Toluolsulfonsäure    liefert das   3,17B-Dacyloxy-derivat.    In ähnlicher Weise kann auch die Verätherung nach bekannten Verfahren erfolgen. So liefert z.B. die Behandlung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Dinitroben   zol sulfonsäure    usw., das entsprechende Tetrahydropyranyloxy- und Tetrahydrofuranyloxyderivat.

  Die Bildung des Monotetrahydropyranyl- oder -tetrahydrofuranyl äthers kann durch selektiven Schutz der anderen Hydroxylgruppen, z.B. durch Esterbildung in oben beschriebener Weise und alkalische Hydrolyse dieser Estergruppen nach Bildung des Äthers erfolgen. Auch die Bildung der 3-Methoxyderivate kann durch Verwendung von Dimethylsulfat und Kaliumhydroxyd durchgeführt werden.



  Herstellung der   A t rsgangsprodu kte   
Zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung aus 5 g   17i      -Vinyl-17t-acetoxyöstr-4-en-3-on    in 50 ccm wasserfreiem Diglym wurden 8 molare Äquivalente Natriumchlordifluoracetat in 40 ccm wasserfreiem Diglym unter Rühren eingetropft. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, filtriert und das so erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde dann auf Florisil chromatographiert, wobei mit Äther eluiert wurde; so wurde   17OÇ-      -(2',2'-Difluorcyclopropyl)- 17-acetoxyöstr-4-en-3-on    erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wurde; F. 1111130C.   fri40      +    850.



   Wurde im obigen Verfahren für das Natriumchlordifluoracetat eine äquivalente Menge Natriumdichlorfluoracetat verwendet, so erhielt man   17z-(2'-Chlor-2'-fluor-      cyclopropyl) - 7-acetoxyöstr-4-en-3-on.   



   Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial   17α-Äthinyl-17ss-acetoxyöstr-4-en-3-on    und   17a-Äthinyl-17P-acetoxyandrost-4-en-3-on    verwendet wurden; so wurde   17α-(2',2'-Difluorcyclopropenyl)-17ss-acet-    oxyöstr-4-en-3-on mit einem F. von   154-1550C;      Cln       - 220;    bzw. 17 -(2',2'-Difluorcyclopropenyl)-17ss-acetoxy- androst-4-en-3-on mit einem F. von   l55-1560C;      ID      +28 ;    erhalten.



   Beispiel I
Eine Lösung aus 1 g Natriumborhydrid in 3 cm Wasser wurde zu einer eiskalten Lösung aus 1 g   17sc-(2',2'-    -Dichlorcyclopropyl)- 1 9-nor-androst-4-en-   17B-ol-3-on    in 120 ccm Methanol zugefügt und die Mischung dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Reagens wurde durch Zugabe von Essigsäure zersetzt und die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und diese Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so wurde   1755    - (2',2'-   Dichlorcyclopropyl)-19-nor-androst-4-      -en-3ss,17C-diol    erhalten, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.



   Nach dem obigen Verfahren können andere   3-lleto-    verbindungen in die entsprechenden   30-Hydroxy-derivate    umgewandelt werden.



   Beispiel 2
Eine Mischung aus 1 g   17a-(2',2'-Dichlorcyclopropyi)-      -östra-1,3,5(10)-trien-3,173-diol,    4 ccm Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in Eiswasser gegossen; der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte   3-Acetoxy-17α-    -(2',2'-dichlorcyclopropyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

 

   In ähnlicher Weise können die anderen 3-Hydroxyverbindungen selektiv in die entsprechenden 3-Acetoxyderivate umgewandelt werden, z.B.   3p-Acetoxy-17-(2',2'-    -difluor - cyclopropenyl) -   östra-1,3,5(10)-trien-17lp-ol    und   3Acetoxy - 17-(2', 2'-dichlorcyclopropyl)-östr-4-en- 17p-    -ol. Durch Verwendung anderer Anhydride im obigen Verfahren werden in gleicher Weise die entsprechenden 3-Acylate hergestellt.



   Beispiel 3
Eine Mischung aus 1 g   17 -(2',2'-Difluorcyclopropyl)-      -östra-1,3,5(10)-trien-3,17!-diol,    1 g p-Toluolsulfonsäure  monohydrat, 50 ccm Essigsäure und 25 ccm Essigsäureanhydrid wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in Wasser gegossen und gerührt. Diese Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte getrocknet und eingedampft; so wurde   3,178-      -Diacetoxy- 170c-    (2',2' - difluorcyclopropyl)-östra- 1,3,5(10) -trien erhalten, das aus Aceton/Äther umkristallisiert wurde.

 

   Beispiel 4
2 ccm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g   17,8 - Acetoxy - 17a - (2',2' - difluorcyclopropyl)-östra-1,3,5-    (l0)-trien-3-ol in 15 ccm Benzol zugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ccm abdestilliert, und zur abgekühlten Lösung wurde 0,4 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so wurde   3-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-l7p-acetoxy    -   17a-(2',2'-difluorcyclopropyl)-östra- 1,3,5(10) -trien    erhalten, das aus Pentan umkristallisiert wurde. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 17a-Stellung durch einen Dihalogencyclopropenyl- oder Dihalogencyclopropylrest substituierten 3-Hydroxysteroiden der Androst-4 -en- oder 19-Nor-androst-4-en-Reihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Oxosteroid reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 3-Hydroxysteroide verestert.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung mittels eines Säureanhydrids in Gegenwart der entsprechenden Säure und eines Säurekatalysators oder mittels eines Säureanhydrids in Pyridin durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 3-Hydroxysteroide veräthert.