CH513873A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclische Acylaminogruppen enthaltenden Arylsulfonylharnstoffen mit blutzuckersenkender Wirkung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von heterocyclische Acylaminogruppen enthaltenden Arylsulfonylharnstoffen mit blutzuckersenkender Wirkung

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CH513873A
CH513873A CH328771A CH328771A CH513873A CH 513873 A CH513873 A CH 513873A CH 328771 A CH328771 A CH 328771A CH 328771 A CH328771 A CH 328771A CH 513873 A CH513873 A CH 513873A
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Description


  Verfahren zur Herstellung von heterocyclische Acylaminogruppen  enthaltenden Arylsulfonylharnstoffen mit blutzuckersenkender Wirkung    Es ist bekannt, dass Arylsulfonylharnstoffderivate  blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Besonders der     N-          -(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff    (Tolbutamid)  hat aufgrund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften  bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit eine grosse Be  deutung als Arzneimittel erlangt.  



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her  stellung von heterocyclische Acylaminogruppen enthal  tenden Sulfonylharnstoffen der Formel  
EMI0001.0002     
    in der R Wasserstoff oder ein Alkylrest, R' und R"  Wasserstoff, Halogenatome, Alkyl- oder gegebenenfalls  durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy- oder     Trifluormethyl-          gruppen    substituierte Aryl-, Aralkyl- oder     Cycloalkyl-          reste,    R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasser  stoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-,     Phenoxyal-          kyl-,    gegebenenfalls alkylsubstituierte Cycloalkyl-,     Cyclo-          alkylalkyl-,    Bicycloalkyl-, Bicycloalkylalkyl-,

       Tricyclo-          alkyl-,    Tricycloalkylalkyl-, Tetracycloalkyl-,     Tetracyclo-          alkylalkyl-,    gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl-,     Alk-          oxy-    oder Trifluormethylgruppen substituierte Aryl- oder  Aralkylester oder auch zusammen mit dem von ihnen  eingeschlossenen Stickstoffatom einen oder mehrere     He-          teroatome    enthaltenden gegebenenfalls durch Alkylgrup  pen substituierten monocyclischen oder polycyclischen  Rest bedeuten, und X ein Sauerstoffatom, ein Schwefel  atom, ein durch Wasserstoff, einen Alkyl-, einen gege  benenfalls durch Halogen, Alkyl-,

   Alkoxy- oder     Trifluor-          methylgruppen    substituierten Aryl- oder Aralkylrest sub  stituiertes Stickstoffatom, Y eine direkte Bindung, einen    geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Koh  lenstoffatomen und n eine Zahl von 0 bis 4, die     Substi-          tuenten    am Benzolring in ortho- oder meta-, vorzugs  weise aber in para-Stellung zueinander stehen, bedeuten.  Als solche oder in Form ihrer Alkali- oder     Erdalkali-          salze    besitzen diese neuen Verbindungen eine starke blut  zuckersenkende Wirkung, welche diejenige des     Tol-          butamids    erheblich übertrifft.  



  Sie werden daher als peroral anzuwendende Arznei  mittel zur Behandlung des Diabetes verwendet.  



  Gemäss der Erfindung werden diese neuen     Arylsul-          fonylharnstoffe    in der Weise hergestellt, dass man     Aryl-          sulfonylverbindungen    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0031     
    worin R, R', R", R"', R"", X, Y und n die oben ge  nannte Bedeutung besitzen, im Falle der Thioharnstoffe  (Z=SH) durch oxydative Hydrolyse, im Falle der     Aryl-          sulfonylguanidine    (Z=NH2),     Arylsulfonyl-O-alkyliso-          harnstoffe    (Z=0-Alkyl),     Arylsulfonyl-S-alkyl-isothio-          harnstoffe    (Z=S-Alkyl)

   oder     Arylsulfonyl-isoharnstoff-          chloride    (Z=Chlor) durch saure oder alkalische Hydro  lyse in die gewünschten Verfahrensprodukte überführt.  



  Als Carbonsäuren, die dem heterocyclischen     Acyl-          rest    in den Endprodukten des beanspruchten Verfahrens  zugrunde liegen, kommen z.B. in Frage:  Isoxazol-(5)-carbonsäure,  3-Methylisoxazol-(5)-carbonsäure,  5-Methylisoxazol-(3)-carbonsäure,  5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-(4)-carbonsäure,           3-(2',6'-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-(4)-carbon-          säure,     3,5-Dimethyl-isoxazol-(4)-carbonsäure,  Isoxazol-(3)-carbonsäure,  Isoxazol-(4)-carbonsäure,  3-Methylisoxazol-(4)-carbonsäure,  5-Methylisoxazol-(4)-carbonsäure,  4,5-Dimethylisoxazol-(3)-carbonsäure,  5-Hexylisoxazol-(3)-carbonsäure,  5-Octylisoxazol-(3)-carbonsäure,  5-Phenylisoxazol-(3)-carbonsäure,  5-tert.Butyl-3-phenyl-isoxazol-(4)-carbonsäure,  3,5-Diphenylisoxazol-(4)

  -carbonsäure,  3-Äthyl-5-methylisoxazol-(4)-carbonsäure,  5-Methyl-3-phenylisoxazol-(4)-carbonsäure,  3-Phenylisoxazol-(4)-carbonsäure,  S-Phenylisoxazol-(4)-carbonsäure,  4-Chlor-3-methylisoxazol-(5)-carbonsäure,  3-Phenylisoxazol-(5)-carbonsäure,  4-Phenyl-isoxazol-(5)-carbonsäure,  3,4-Tetramethylenisoxazol-(5)-carbonsäure,  4,5-Tetramethylenisoxazol-(3)-carbonsäure,  3-Isoxazolyl-(5)-propionsäure,  3,5-Dimethyl-isoxazolyl-(4)-essigsäure;

    Isothiazol-(3)-carbonsäure,  4-Phenyl-isothiazol-(3)-carbonsäure,  5-Phenyl-isothiazol-(3)-carbonsäure,  Isothiazol-(4)-carbonsäure,  3-Methyl-isothiazol-(4)-carbonsäure,  3,5-Dimethyl-isothiazol-(4)-carbonsäure,  3-Methyl-5-benzylisothiazol-(4)-carbonsäure,  3-Methyl-5-äthyl-isothiazol-(4)-carbonsäure,  3-Methyl-5-propyl-isothiazol-(4)-carbonsäure,  3-Äthyl-5-phenyl-isothiazol-(4)-carbonsäure,  Isothiazol-(5)-carbons*äure,  3-Methyl-isothiazol-(5)carbonsäure,  4-Methyl-isothiazol-(5)-carbonsäure;

    Pyrazol-(3)-carbonsäure,  Pyrazol-(4)-carbonsäure,  1-Methyl-pyrazol-(5)-carbonsäure,  4-Methylpyrazol-(5)-carbonsäure,  3-Methylpyrazol-(4)-carbonsäure,  3-Methylpyrazol-(5)-carbonsäure,  1 -Phenylpyrazol-(3)-carbonsäure,  1 -Phenylpyrazol-(4)-carbonsäure,  1-Phenylpyrazol-(5)-carbonsäure,  4-Phenylpyrazol-(3)-carbonsäure,  3-Phenylpyrazol-(4)-earbonsäure,  3-Phenylpyrazol-5-carbonsäure,  3-Methyl-l-phenylpyrazol-(4)-carbonsäure,  5-Methyl-l-phenylpyrazol-(4)-carbonsäure,  5-Methyl-1 -phenylpyrazol-(3)-carbonsäure,  3-Methyl-1 -phenyl-pyrazol-(5)-carbonsäure,  1-Methyl-5-phenyl-pyrazol-(3)-carbonsäure,  1-Methyl-5-phenyl-pyrazol-(5)-carbonsäure,  4-Methyl-3-phenyl-pyrazol-(5)-carbonsäure,  3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-(4)-carbonsäure,  1,4-Dimethyl-pyrazol-(3)-carbonsäure,  1,4-Dimethylpyrazol-(5)-carbonsäure,  1,5-Dimethyl-pyrazol-(3)-carbonsäure,  1,

  3-Dimethyl-pyrazol-(5)-carbonsäure,  1,4-Dimethylpyrazol-(5)-carbonsäure,  3,5-Dimethylpyrazol-(4)-carbonsäure,  4,5-Dimethylpyrazol-(3)-carbonsäure.  



  Zur Einführung des Sulfonamidteils in die Endpro  dukte des erfindungsgemässen Verfahrens eignen sich  z.B. 3-Aminobenzolsulfonamid, 4-Aminobenzol-sulfon-    amid, 4-Aminomethylbenzolsulfonamid,     4-(α-Amino-          äthyl-benzolsulfonamid,        4-(#-Aminoäthyl)-benzolsulfon-          amid,    4-(α-Aminopropyl)-benzolsulfonamid,     4-(p-Amino-          propyl)-benzolsulfonamid,    4-(γ-Aminopropylsulfonamid),  4-(α-Amino-,α,α-dimethylmethyl)-benzolsulfonamid,     4-          -Methylaminobenzolsulfonamid    und ähnliche Verbin  dungen in Form ihrer Base oder als Salze mit Säuren.  



  Als Amine, die der Gruppe -NR''' R'''' in den Ver  fahrensprodukten vorliegender Erfindung zugrunde lie  gen, kommen beispielsweise in Frage: Methylamin,  Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin und  deren höhere, geradkettige oder verzweigte Homologe,  besonders solche mit bis zu zwölf Kohlenstoffatomen,  weiterhin Anilin, Benzylamin, α

  -Phenäthylamin,     P-Phen-          äthylamin,    Cyclohexylmethylamin,     Bicyclo-[2,2,1]-hep-          tyl-(2)-methylamin,        Tetracyclo-(2,2,1,02,623,5)-nonyl-(8)-          -methylamin,    Cyclopentylamin, Cyclohexylamin,     Cyclo-          heptylamin,    Bicyclo-[2,2,1]-heptyl-(2)-amin,     Nortricyclyl-          amin,    Adamantyl-amin, Adamantylmethylamin sowie  deren Alkylsubstitutionsprodukte, wie z.B.

       4-Methyl-          cyclohexylamin,    2,6-Dimethyleyclohexylamin,     2-Methyl-          -bicyclo-[2,2,1]-heptyl-(2)-methylamin,        α-{Bicyclo-[2,2,1]-          -heptyl(2)#-äthylamin,        2a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-4,7-me-          thano-indanyl-(1)-amin,    Fenchylamin oder Bornylamin,  weiter Methoxypropylamin, Phenoxyäthylamin,     Tetra-          hydrofurfuryl-methylamin,    1     -Methyltetrahydrofurfuryl-          -methylamin,

      weiterhin ungesättigte Amine wie     Allyl-          amin    oder Cyclohexen-(1)-yl-äthylamin, ferner     Dimethyl-          amin,    Diäthylamin und homologe Dialkylamin mit gera  den oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Al  kylresten mit insgesamt 12 Kohlenstoffatomen,     N-Me-          thyl-benzylamin,    N-Methyl-cyclohexylamin,     N-Methyl-          -cyclohexylmethylamin,    Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,  Hexamethylenimin, 4-Methyl-piperidin-(4),     3-Azabicyclo-          -[3,2,0]-heptan,    3-Aza-bicyclo-[3,2,1]-oktan,

       6-Azabicy-          clo-[3,2,1]-oktan,    3-Azabicyclo-[3,2,2]-nonan,     3-Azabicy-          clo-[3,3,1]-nonan,    2-Azabicyclo-[2,2,2]-oktan, Nortropan,  Granatanin und deren Alkylsubstitutionsprodukte     Cam-          phidin,    4,7-Endocyclo-propylen-A5-hexahydroisoindol,  4,7-Endocyclobutenylen-A5-hexahydroisoindol,     4,7-Endo-          cyclobutylen-octahydroisoindol.     



  Die erfindungsgemässe Reaktion führt man ohne oder  in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durch,  wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die  Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch  Anwendung höherer Temperaturen erzwungen oder ge  fördert werden muss. Die Endprodukte können überdies  in therapeutisch anwendbare Salze überführt werden.  



  Verfahrensprodukte, die ein oder mehrere optisch ak  tive Kohlenstoffatome enthalten, können ausser in Form  ihrer Racemate auch in ihren optisch aktiven Formen  gewonnen werden, indem man entweder zu ihrer Herstel  lung von vornherein eine entsprechende optisch aktive  Verbindung verwendet oder aber racemische Zwischen  stufen oder Endprodukte einer Racematspaltung unter  wirft.

      Beispiel  a) 30,9 g (0,1 Mol)     4-[p-(5-Methylisoxazol-3-carbox-          amido)-äthyl]-benzolsulfonamid    werden in 150 ml     Di-          methylformamid    gelöst, 11,2 g (0,2 Mol)     Kaliumhydro-          xid,    gelöst in 40 ml Wasser, zugefügt und bei Raum  temperatur<B>7,6 g (0,1</B>     Mol)        Schwefelkohlenstoff        zuge-          tropft.    Es wird noch zwei Stunden nachgerührt und dann  <B>25,2 g</B> (0,2     Mol)

          Dimethylsulfat        zugetropft.    Nach Rühren  über Nacht wird die Mischung mit etwas Wasser ver  setzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Was-      ser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisie  ren aus Toluol erhält man 22,7 g (55% der Theorie)  des N - {4 - [3 - (5 -     Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-          -        benzolsulfonyl#    - imino - dithiokohlensäuredimethylesters  als farbloses, feinkristallines Pulver, Fp. 148 C.  



  b) 1,7 g (0,004 Mol) dieser Verbindung werden in  40 ml Toluol mit 0,5 g (0,005 Mol) Cyclohexylamin zwei  Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei Methylmerkaptan  entweicht. Nach Einengen des Lösungsmittels wird der  Niederschlag abgesaugt und aus     Äthanol    umkristallisiert.  Man erhält 1,2 g (64% der Theorie) N-{4-[#-(5-Methyl       isoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl#-N'-cyclo-          hexyl-S-methyl-isothioharnstoff    in farblosen Kristallen,  Fp. 136-C.  



  e) 0,93 g (0,002 Mol) dieser Verbindung werden in  10 ml Dioxan gelöst und 1 ml (0,002 Mol) 2n Natron  lauge zugegeben. Es wird eine Stunde zum Sieden erhitzt,  das Dioxan weitgehend abgezogen, der Rückstand in  etwas Wasser aufgenommen und mit Salzsäure ange  säuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser ge  waschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält  0,5 g (57% der Theorie)     N-{4-[#-(5-Methylisoxazol-3-          -carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl    N'-     cyclohexyliso-          cyanat,    Fp. 1980C.  



  Analog erhält man durch Umsetzung des Verfahrens  produktes nach Beispiel a) mit entsprechenden Aminen  analog Beispiel b) und Verseifung des Reaktionsproduk  tes analog Beispiel     c)    folgende Verbindungen:       N-{4-[5-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzol-          sulfonyl}-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff,    Fp. 2010C.       N-{4-[ss-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzol-          sulfonyl}-N'-nortricyclyl-harnstoff,    Fp. 1770C.  



  N-{4-[p-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-ben       zolsulfonyl}-N'-(2,5-endomethylencyclohexylmethyl)-          -harnstoff,    Fp. 18211c.         N-{4-[p-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-ben-          zolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-harnstoff,    Fp. 2100C.       N-{4-[#-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-          -benzolsulfonyl}-N'-cycloheptyl-harnstoff,    Fp. 187'C.       N-{4-[ss-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-ben-          zolsulfonyl}-N'-cyclooktyl-harnstoff,    Fp. 1730C.  



  Blutzuckersenkende Wirkung von     N-[4-{p-[5-Methyl-          isoxazolyl    - (3) -     carbox-amido]-äthyl}-benzolsulfonyl]-N'-          -cyclohexyl-harnstoff    im Vergleich zu     N-(4-Tolyl-sulfo-          nyl)-N'-butyl-harnstoff    (Tolbutamid) an intakten, bis  Versuchsbeginn gefütterten Ratten.

    
EMI0003.0029     
  
     Die Toxizität von     N-[4-{ss-[5-Methylisoxazolyl-(3)-          -    carboxamido] - äthyl     #    - benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl     -          harnstoff    ist gering, von Mäusen wurden 2,8 g pro kg  Körpergewicht bei oraler Verabreichung vertragen.

   Zu  therapeutischen Zwecken wird z.B.     N-[4-{p-[5-Methyl-          isoxazolyl    - (3) - carboxamido]-äthyl}-benzolsulfonyl] -     N'-          -cyclohexyl-harnstoff    in Tabletten oder Kapseln oral     ver-          abeicht,    beispielsweise in Dosierungen von<B>1</B> bis<B>10</B> mg  pro Person.  
EMI0003.0041

Claims (1)

  1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von heterocyclische Acyl- aminogruppen enthaltenden Sulfonylharnstoffen mit blut zuckersenkender Wirkung der Formel EMI0004.0002 in der R Wasserstoff oder ein Alkylrest, R' u. R" Wasser stoff, Halogenatome, Alkyl- oder Aryl-, Aralkyl- od. Cy- cloalkylreste, R... u.
    R!... unabhängig voneinander Was serstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Phenoxyal- kyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicycloalkyl-, Bicy- cloalkylalkyl-, Tricycloalkyl, Tricycloalkylalkyl-, Tetra- cycloalkyl-, Tetracycloalkylalkyl-, Aryl- od.
    Aralkylreste oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Stickstoffatom einen oder mehrere Heteroatome enthal tenden monocyclischen oder polycyclischen Rest bedeu ten, und X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein durch Wasserstoff, einen Alkyl-, einen Aryl- oder Ar- alkylrest substituiertes Stickstoffatom, Y eine direkte Bin dung, einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n eine Zahl von 0 bis 4 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Arylsulfo- nylverbindungen der Formel EMI0004.0015 worin Z = SH, NH2 -OAlkyl, -SAlkyl oder Cl ist,
    hy- drolysiert. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel<B>1</B> für die EMI0004.0018 R' <SEP> und <SEP> R7' <SEP> durch <SEP> Halogen, <SEP> Alkyl-, <SEP> Alkoxy- <SEP> oder <SEP> Tri fluormethylgruppen <SEP> substituierte <SEP> Aryl-, <SEP> Aralkyl oder <SEP> Cycloalkylreste, <tb> R... <SEP> und <SEP> R....
    <SEP> unabhängig <SEP> voneinander <SEP> alkylsubsti tuierte <SEP> Cycloalkyl-, <SEP> Cycloalkylalkyl-, <SEP> Bicycloalkyl-, <tb> Bicycloalkylalkyl-, <SEP> Tricycloalkyl-, <SEP> Tricycloalkylal kyl-, <SEP> Tetracycloalkyl-, <SEP> Tetracycloalkylalkyl-, <SEP> durch <tb> Halogen, <SEP> Alkyl-, <SEP> Alkoxy- <SEP> oder <SEP> Trifluormethylgrup pen <SEP> substituierte <SEP> Aryl- <SEP> oder <SEP> Aralkylreste <SEP> oder <SEP> zu sammen <SEP> mit <SEP> dem <SEP> von <SEP> ihnen <SEP> eingeschlossenen <SEP> Stick stoffatom <SEP> einen <SEP> oder <SEP> mehrere <SEP> Heteroatome <SEP> enthal tenden <SEP> durch <SEP> Alkylgruppen <SEP> substituierten <SEP> monocy clischen <SEP> oder <SEP> polycyclischen <SEP> Rest <SEP> bedeuten <tb> X <SEP> einen <SEP> gegebenenfalls <SEP> durch <SEP> Halogen, <SEP> Alkyl-,
    <SEP> Alk oxy- <SEP> oder <SEP> Trifluormethylgruppen <SEP> substituierten <tb> Aryl- <SEP> oder <SEP> Aralkylrest <SEP> substituiertes <SEP> Stickstoff atom. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, deren Substituenten am Benzolring in para-Stellung zueinander stehen.
    <B>3.</B> Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Formel<B>(1)</B> für die EMI0004.0019 R <SEP> Wasserstoff, <tb> R' <SEP> niederes <SEP> Alkyl <SEP> C1-C2, <tb> R" <SEP> Wasserstoff, <tb> R' <SEP> gegebenenfalls <SEP> durch <SEP> Methyl <SEP> substituierter <SEP> Cycloal kylrest <SEP> oder <SEP> Bicycloalkylrest <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> Kohlen stoffatomen <SEP> oder <SEP> Nortricyclylrest, <tb> R<B>....</B> <SEP> Wasserstoff, <tb> X <SEP> Sauerstoff, <tb> Y <SEP> Alkylen, <SEP> gerade <SEP> oder <SEP> verzweigt, <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 3 <SEP> Kohlen stoffatomen, <tb> n <SEP> Null 4.
    Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung <B>C</B> von Verbindungen der Formel<B>(1),</B> dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formel (II) für die Z<B>=</B> S-Alkyl ist, alkalisch hydrolysiert. <I>A</I> nmerlcung cles Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
CH328771A 1967-11-02 1968-10-15 Verfahren zur Herstellung von heterocyclische Acylaminogruppen enthaltenden Arylsulfonylharnstoffen mit blutzuckersenkender Wirkung CH513873A (de)

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