CH513889A - Verfahren zur Herstellung von 1,3,5-Triazin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,3,5-Triazin-Derivaten

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CH513889A
CH513889A CH1708368A CH1708368A CH513889A CH 513889 A CH513889 A CH 513889A CH 1708368 A CH1708368 A CH 1708368A CH 1708368 A CH1708368 A CH 1708368A CH 513889 A CH513889 A CH 513889A
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CH
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sep
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compound
triazine
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CH1708368A
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Tani Hideo
Nagakura Masahiko
Mizutani Takashi
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Kowa Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   1,3,5-Trlazin-Derlvaten   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1,3,5-Triazin-Derivaten der allgemeinen Formel (I):
EMI1.1     
 worin   Rt,    R2,   R3    und R4 je ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyloder Arylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring bilden, der ein   Brückenring    sein kann und gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom ein Sauerstoffringatom oder ein weiteres Stickstoffringatom enthält und in welchen die andern Ringatome gesättigte Kohlenstoffatome sind; und R5 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Pyridylgruppe darstellt; und deren Salzen.



   Die Verbindungen der obigen Formel   (1)    sind neuartige Substanzen, die in der Literatur bis anhin noch nicht erwähnt wurden. Sie weisen eine blutdrucksenkende und   diuretische    Wirkung auf und sind in der Medizin nützlich.



   Die Verbindungen der obigen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel   (in):   
EMI1.2     
 worin   Rj    und R2 die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel (I) haben; und   R6    eine Amidin-, Carbamoyl- oder Cyanogruppe darstellt; mit einer Verbindung der Formel (III):
EMI1.3     
 worin   R3,    R4 und   R3    die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben; und R7 eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Halogencarbonyloder Cyanogruppe oder einen Acyloxycarbonyl-Rest darstellt, umsetzt, wobei wenn in Verbindungen II bzw.

  III   R6    Amidino ist, R, eine Carboxyl-, eine Alkoxycarbonyl-, eine Halogenocarbonyl- oder eine Acyloxycarbonyl-Gruppe darstellt und wenn   R6    Carbamoyl oder Cyano ist, R7 steht nur für Cyano.



   Die Ausgangssubstanz der obigen Formel (III) kann durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel   (IV):   
EMI1.4     
  worin R5 und R7 die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel (III) haben; und X ein Halogenatom darstellt;   mit    einer Verbindung der Formel (V):
EMI2.1     
 worin R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel (I) haben, hergestellt werden.



   Die Verbindungen der obigen Formel (II) können nach einem bekannten Verfahren (z. B. J. Am. Chem.



  Soc. 81 3725 [1959] und J. Chem. Soc. 1630 [1948]) oder einem ähnlichen Verfahren erzeugt werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch folgendes Fliessschema dargestellt werden:
EMI2.2     

Unter den Verbindungen der obigen Formeln werden diejenigen vorgezogen, bei denen   Rl,    R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe, eine 5-7 Kohlenstoffatome aufweisende Cycloalkylgruppe, eine Aralkyl- oder Arylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring bilden, der ein Brückenring, vorzugsweise ein 5-8-gliedriger Ring sein kann, der gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom ein Sauerstoffringatom oder ein weiteres Stickstoffringatom enthält, wobei er in diesem Fall vorzugsweise einen 6-gliedrigen Ring bildet, und in welchem die andern Ringatome gesättigte Kohlenstoffatome sind,

   und   R5    eine gegebenenfalls substituierte Aryl oder Pyridylgruppe darstellt.



   In den Verbindungen der obigen Formeln sind bevorzugte Niederalkoxygruppen Methoxy-,   Sithoxy-    und n-Propoxygruppen. Als Niederalkylgruppen können z. B. Methyl- Äthyl, n-Propyl, n-Butyl,   n-Pentyl    und n-Hexyl erwähnt werden. Es können auch Kettenisomere dieser Alkylgruppen verwendet werden.



   Die bevorzugten Alkenylgruppen sind Vinyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl und Ketten- und Stellungsisomere dieser Alkenylgruppen.



   Als Cycloalkylgruppe können Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl erwähnt werden.



   Als Aralkylgruppe werden Benzoyl, Phenyläthyl, und Methylbenzyl und als Arylgruppe Phenyl und Tolyl vorgezogen.



   Diese aliphatischen und aromatischen Reste können an ihrer Kohlenwasserstoffkette einen oder mehrere Substituenten aufweisen.



   Beispiele der durch die eine oder andere der Kombinationen von   R1    und R2 oder   R3    und R4 gebildeten heterocyclischen Ringe sind:
Durch Polymethylen verbundene heterocyclische Ringe, wie z. B.
EMI2.3     




   Durch ein Sauerstoffatom mit Methylen verbundene heterocyclische Ringe, wie z. B.
EMI2.4     




   Durch ein Stickstoffatom mit Methylen verbundene heterocyclische Ringe, wie z. B.
EMI2.5     
   Brückenringe, wie z. B.
EMI3.1     




   Sie können auch Substituenten, wie z. B. eine Niederalkylgruppe, wie z. B. eine Methyl- oder eine Äthylgruppe, eine Phenylgruppe, die Substituenten haben kann, eine ss-Hydroxyäthylgruppe, eine Niederalkoxygruppe und ein Halogenatom, aufweisen.



     R5    ist vorzugsweise eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die Substituenten, wie z. B. eine Sulfamoylgruppe, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylaminogruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe, aufweisen kann.



   Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem die Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base umgesetzt wird. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei einer niedrigeren Temperatur ausgeführt werden, doch wird es im allgemeinen vorgezogen, sie bei   25-150  C    durchzuführen.



   Als Lösungsmittel können z. B. Niederalkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sekundäres Butanol und tertiäres Butanol; Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylole, Cyclohexan, Petroläther und Leichtbenzin; Äther, wie z. B. Äthyläther, Methyläthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran; Ketone, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon und Diäthylketon; und Methyl-Cellosolve verwendet werden. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole und Methyl-Cellosolve.



   Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele solcher Basen sind anorganische Basen, z. B. Alkalicarbonate, wie z B. Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Alkalihydroxyde, wie z. B. Natriumhydroxyde, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, und organische Basen, z. B. Metallalkoholate, wie z. B.



  Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat und Kaliumäthylat, Alkaliamide, wie z. B. Natriumamid und Kaliumamid, tertiäre Amine, wie z. B. Triäthylamin, Dimethylanilin und Pyridin und quartäre Ammoniumsalze, wie z. B. Trimethylbenzylammoniumsalz.



  Besonders vorteilhaft werden Alkalihydroxyde und Metallalhokolate verwendet.



   Hinsichtlich der Reaktionsdauer besteht keine besondere Einschränkung. Gewöhnlich beträgt die Reaktionsdauer 10-70 Stunden bei Raumtemperatur und etwa 1-15 Stunden beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, nämlich bei Rückfluss.



   Das molare Verhältnis der Verbindungen der Formel (II) zu denjenigen der Formel (III) ist im Prinzip 1:1, doch kann es im Bereich von 1:0,5 bis 1:5 liegen.



  Wie oben erwähnt, wird es vorgezogen, eine überschüssige Menge, gewöhnlich 1,1 bis 2Mol der Verbindungen der Formel (II) zu verwenden.



   Die Menge des Lösungsmittels wird nicht besonders eingeschränkt, solange sie eine Lösung des Reaktionssystems gewährleistet. Gewöhnlich beträgt sie jedoch das 1- bis 50-fache und vorzugsweise das 2- bis 30-fache des Gewichts der Verbindung der Formel   (II).    Bei Verwendung einer Base in der Umsetzung beträgt die Menge dieser Base 0,05-5 Mol und vorzugsweise 0,1-5 Mol pro Mol Verbindung der Formel   (II),    doch kann diese Menge je nach dem Typus der Base, der Reaktionstemperatur, der Reaktionsdauer und andern Faktoren variieren.



   Die erfindungsgemäss erzeugte Verbindung der Formel   (1)    die durch die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) und der Formel (III) entsteht, kann nach einem Verfahren, das darin besteht, das Lösungsmittel durch Destillation zu entfernen, Wasser beizufügen, die Verbindung der Formel (I) unter Verwendung eines mit Wasser unvermischbaren Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder   Äthylacetat,    aus dem Gemisch zu extrahieren, sie in gewöhnlicher Weise zu trocknen, das Lösungsmittel zu entfernen und das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Niederalkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, einem Gemisch von Wasser und Alkohol, einem Keton, wie z. B. Aceton oder Methyläthylketon, Äthylacetat, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B.

  Chloroform oder Methylenchlorid, umzukristallisieren, raffiniert werden. Gegebenenfalls kann das Produkt so raffiniert werden, indem es einer Kolonnenchromatographie unter Verwendung einer Aluminiumoxyd- oder Silicagel-Kolonne unterzogen und das Eluat umkristallisiert wird.



   Die Verbindungen der Formel (III) können, wie schon oben angeführt, so erhalten werden, indem die Verbindungen (IV) mit den Verbindungen der Formel (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base, wie z. B. den oben hinsichtlich der Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) und der Formel (III) erwähnten, umgesetzt werden. Bevorzugte Basen sind Metallalkoholate und tertiäre Amine. Es können die gleichen Lösungsmittel wie die oben erwähnten verwendet werden. Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Reaktionsdauer und der Reaktionstemperatur. Die Temperatur, die verwendet werden kann, liegt zwischen Raumtemperatur und   2000 C,    und eine genügende Reaktionsdauer ist 250 Stunden.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzielten   1,3,5-Triazin-Derivate    sind basische Verbindungen und können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Die Umwandlung kann ohne weiteres durchgeführt werden, indem die Verbindungen der Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, z. B. Methanol   oder Äthanol,    einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, einem Keton, wie z. B. Aceton oder Methyläthylketon, gelöst werden, eine errechnete oder leicht überschüssige Menge einer anorganischen oder organischen Säure der Lösung beigefügt wird und das Lösungsmittel dann durch Destillation entfernt und die Substanz aus einem Lösungsmittel umkristallisiert wird. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Alkohole, wie z. B. 

  Methanol und Äthanol, Ketone, wie z. B. Aceton und Methyläthylketon, Äther, wie z. B. Äthyläther und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol und Toluol, Dimethylformamid, und Gemische dieser Lösungsmittel.



   Als Säuren können anorganische Säuren, wie z. B.



  Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpe  tersäure, Phosphorsäure und Jodwasserstoffsäure; und organische Säuren, wie z. B. aliphatische Monocarbonsäuren, z. B. Essigsäure und Propionsäure, aliphatische Dicarbonsäuren, wie z. B. Malonsäure, Succinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure, Oxysäuren, wie z. B. Glycolsäure, Apfelsäure, Weinsäure und Zitronensäure, aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure und Phthalsäure, Sulfosäuren, wie z. B. Methansulfosäure und Benzolsulfosäure, und Nikotinsäure, erwähnt werden.



   Die nachstehende Tabelle I zeigt die blutdrucksenkende Wirkung verschiedener erfindungsgemäss erzeugter typischer Verbindungen zusammen mit Angaben über deren akute Toxizität (LD50).



   Es handelt sich um folgende Verbindungen (die Referenznummern entsprechen den in den nachstehenden Tabellen I, II und III angegebenen): (4) 2-Amino-4-dimethylamino-6-(phenyl morpholinomethyl)-1,3-5-triazin (6) 2,4-Diamino-6-(2'-pyridyl morpholinomethyl)-1,3,5-triazin (7) 2-Amino-4-methylamino-6-(2'-pyridyl morpholinomethyl)-1,3,5-triazin (8) 2-Amino-4-diallylamino-6-(2'-pyridyl morpholinomethyl)-1,3,5-triazin (9)   2-Amino-4-N-methylanilino-6-(2'-pyridyl    morpholinomethyl)-1,3,5-triazin (10) 2-Amino-4-morpholino-6-(2'-pyridyl N-azacycloheptyl-methyl)-1,3,5-triazin (23) 2-Amino-4-dimethylamino-6-(2'-pyridyl morpholino-methyl)-1,3,5-trazin (24) 2-Amino-4-äthylamino-6-(2'-pyridyl morpholinomethyl)-1,3,5-triazin (25)   2-Amino-4-diäthylamino-6-(2'-pyridyl    morpholinomethyl)-1,3,5-triazin (26) 2-Amino-4-allylamino-6-(2'pyridyl 

   morpholinomethyl)-1,3,5-triazin (28) 2-Amino-4-benzylamino-6-(2'-pyridyl   morpholinomethyl)-1,3,5-triazin    (29)   2-Amino-4-pyrrolidino-6-(2'-pyridyl    morpholinomethyl)-1,3,5-triazin (30)   2-Amino-4-piperidino-6-(2'-pyridyl-      morpholinomethyl)-l,3,5-tnazin    (32) 2-Amino-4-morpholino-6-(2'-pyridyl piperidinomethyl)-1,3,5-triazin (34)   2-Amino-4-morpholino-6-(2'-pyridyl    morpholinomethyl)-1,3,5-triazin (36)   2-Amino-4-morpholino-6-(3'-pyridyl    morpholinomethyl)-1,3,5-triazin
Tabelle I Beispiel Akute Toxizität (LD50) Dosis (i.v.) Blutdrucksenkende Wirkung
Auf- und Ab-Methode (Mäuse) (mg/kg) bei mit Urethan anästhesierten  (mg/kg) Ratten (Körpergewicht:

   i.v. i.p. je 200-250 g)    4 125 -500 - 20 1OmmHg 30min   
6 500 -750 über 1000 60   55 mrn Hg    über 5 h
7 537 - 20 SOmmHg über5h
50   60mmHg      über6h   
8 125 -250 - 20 20 mm Hg 30 min
9 125 -250 250-750 20 20 mm Hg 1,5h 10 62,5-125 250-500 10 12 mm Hg 2h   23 250 -500 - 35 S0mmHgüber5h    24 125 -500 über 1000 20 40 mm Hg   über5h    25 125 -250 125-250 20 55 mm Hg   über5h     
Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Akute Toxizität   (LD5o)    Dosis   (i. v.)      Blutdrucksenkende Wirkung   
Auf- und Ab-Methode (Mäuse) (mg/kg) bei mit Urethan anästhesierten  (mg/kg) Ratten (Körpergewicht:

   i. v. i. p. je 200-250 g) 26 250 -500 500-1000 35   35mmHg    über5h 28 125 -250 250-500 20   5mmHg    flüchtig 29 250 -750 500-1000 50 55rnmHg 3h 30 125 -250 - 20   25mmHg      2,5h    32 125 -250 500-750 20 25 mm Hg 50 min 34 684 784 40 45mmHg über6h
2,5 10 mm Hg 36 750 -1000 - 100   1OOmmHg    2min
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele weiter veranschaulicht.



   Beispiel 1
Herstellung von   2X4-Diamino-6-       (phenylmorpholinomethyl)- 1,3, 5-triazin:     (1) 3,48 g Biguanid-hydrochlorid und 5,1 g Äthylphenylmorpholinoacetat wurden in eine aus 0,92 g Natrium und 15 ml wasserfreiem Methanol hergestellte Natriummethylatlösung gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Dem Rückstand wurde Wasser beigefügt, und die gefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2,4-Diamino-6-(phenyl morpholinomethyl)-1,3,5-triazin, F = 2360 C.



   Analyse für   Ct4H3ENssO:   
Berechnet: C 58,72 H 6,34 N 29,35
Gefunden: C 58,86 H 6,29 N 29,17
Das erzielte 2,4-Diamino-6-(phenylmorpholino   methyl) -1, 3, 5 -triazin    wurde in Äthanol gelöst. Eine berechnete Menge von N-Bromwasserstoffsäure wurde der Lösung beigefügt.



  Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Methanol erhält man das Hydrobromid von 2,4-Diamino-6-(phenylmorpholino methyl)-1,3,5-triazin, das sich bei   200     C zersetzt.



   (2) 0,09 g Natriumhydroxyd wurden in 1,8 ml Methyl-Cellosolve gelöst; der Lösung wurden 0,91 g Dicyandiamid und 1,77 g   a-Phenylsa-morpholinoaceto-    nitril beigefügt. Das erzielte Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren auf   130-135  C    erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 50 g Aluminiumoxyd getrennt. Die aus dem mit einer   20/o    Methanol enthaltenden Chloroformlösung eluierten Teil erzielten Kristalle wurden aus Äthanol kristallisiert, wobei 0,11 g 2,4-Diamino-6-(phenylmorpholino methyl)-1,3,5-triazin, F =   233-235     C, erzielt wurden.



   (3) 0,11 g Kaliumhydroxyd wurden in 20   ml    Butanol gelöst; 1,0 g Guanylharnstoff und a-Phenyl-a-morpholinoacetonitril wurden in die Lösung gegeben, die dann 5 Stunden bei Rückfluss erhitzt wurde. Die nach der Abkühlung erscheinende Substanz, die einen hohen Schmelzpunkt (3000 C oder darüber) aufwies, wurde durch Filtrieren entfernt; das Filtrat wurde konzentriert. Aus dem Rückstand wurde das nicht umgesetzte a-Phenyl-a-morpholinoacetonitril durch Extraktion mit Benzol entfernt. Die in Benzol ungelösten Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,4-Diamino-6-(phenylmorpholino methyl)-1,3,5-triazin, F =   233-235     C, erzielt wurde.



   Beispiele 2-37
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) umgesetzt. Die dabei verwendeten Reaktionsbedingungen und die erzielten Verbindungen der Formel (I) sind in den nachstehenden Tabellen II und III angegeben.  



     Tabelle II Beispiel Reagens Lösungsmittel Reaktions- Reaktions Verbindung (II) Verbindung (III) dauer temperatur Bezeichnung Menge Bezeichnung Menge Bezeichnung Menge (Stunden) 2 Dicyandiamid 0,84 α-Phenyl-α-piperidino- 2,0 n-Butanol 20 5 Rückfluss acetonitril 3 Dicyandiamid 0,84 α-Phenyl-α-(N-azacyclo- 2,14 Methylcellosolve 20 5 Rückfluss heptylacetonitril 4 N1,N1-Dimethyl- 4,4 Äthylphenyl- 5,1 Methanol 15 6 Rückfluss biguanid-hydrochlorid morpholinoacetat 5 Biguanid-hydrochlorid 3,48 Äthyl-p-sulfamoylphenyl- 5,3 Methanol 15 6 Rückfluss N-azacyclohexylacetat 6 Dicyandiamid 0.91 α-(2-Pyridyl)-α- 1,78 Methylcellosolve 1,8 5 130-135 C morpholinoacetonitril 7 N1-Methyldicyandiamid 1,0 α-(2-Pyridyl)-α 

  ;- 2,07 Methylcellosolve 2,0 5 Rückfluss morpholinoacetonitril 8 N1,N1-Diallyl- 20,0 Äthyl-(2-pyridyl)- 24,5 Methanol 60 6 Rückfluss biguanid-hydrochlorid morpholinoacetat 9 N1-Methyl-N1-phenyl- 2,27 Äthyl-(2-pyridyl)- 27,5 Methanol 25 6 Rückfluss biguanid-hydrochlorid morpholinoacetat 10 N1,N1-Anhydro-bis- 3,6 Äthyl-(2-pyridyl)- 5,5 Methanol 15 6 Rückfluss (ss-hydroxyäthyl)- N-azacycloheptylacetat biguanid-hydrochlorid        Tabelle III   
EMI7.1     


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<tb>  <SEP> 7 <SEP> -NHCHs <SEP> 178-182 <SEP> C14H10N7O <SEP> her. <SEP> 55,80 <SEP> 6,36 <SEP> 32,54 <SEP> 218219
<tb>  <SEP> S <SEP> (Äthylacetat) <SEP> gef. <SEP> nX <SEP> sm <SEP> sm <SEP> 32,87
<tb>  <SEP> 8 <SEP> CHCH=CH2 <SEP> 12123 <SEP> C19H25N7O <SEP> her. <SEP> 62,10 <SEP> 8 <SEP> 26,69
<tb>  <SEP> Y <SEP> (Benzol) <SEP> gef. <SEP> .62,23 <SEP> V <SEP> 26,78
<tb>  <SEP> -N <SEP> w)N
<tb>  <SEP> 1 <SEP> I:
<tb>  <SEP> a <SEP> g <SEP>   <SEP> N
<tb>  <SEP> g <SEP> 0 <SEP> (Äthanol) <SEP> gef.

  <SEP> 63,21 <SEP> 6,50 <SEP> 25,78
<tb>  <SEP> 50O <SEP> F
<tb>  <SEP> Z <SEP> z <SEP> Z <SEP> Z <SEP> z
<tb> 10 <SEP> 155-157 <SEP> (Zers.) <SEP> C10H27N7O <SEP> her. <SEP> 61,76 <SEP> A3 <SEP> ç <SEP> 4 <SEP> o <SEP> 63
<tb>  <SEP> \Z/ <SEP> lZ <SEP> f <SEP> Zl <SEP> T <SEP> Zl
<tb>  <SEP> x <SEP> m
<tb>  <SEP> A <SEP>  & BR<
<tb>  <SEP> dzl <SEP> vX <SEP> = <SEP> &verbar;

  <SEP> lZ <SEP> g <SEP> (T)
<tb>  <SEP> s <SEP> W <SEP> O <SEP> CO <SEP> 
<tb>   
Folgende Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt: Bei- Schmelzpunkt spiel   oc    11 2,4-Diamino-6-[phenyl-3' azabicyclo-(3,2,2)-nonano methyl]-1,3,5-triazin 226-229 12 2-Amino-4-morpholino-6    (phenylpyrrolidinomethyl)-   
1,3,5-triazin ölige Substanz 13   2-Amino-4-morpholino-6-       (phenylpiperidinomethyl)-   
1,3,5-triazin   142-146    14 2-Amino-4-morpholino-6  (phenyl-N-azacycloheptyl    methyl)-1,3,5-triazin    147-152 15 2,4-Diamino-6-(phenyl
N-azacyclooctylmethyl)
1,3,5-triazin 222-225 16   2-Amino-4-morpholino-6-       (phenylmorpholinomethyi)-   
1,3,5-triazin 196-199 17 2,4-Diamino-6-(p-sulfamoyl,

   phenylmorpholinomethyl)- 207-212
1,3,5-triazin (Zers.) 18 2,4-Diamino-6-(m-sulfamoyl phenylmorpholinomethyl) 
1,3,5-triazin amorph 19 2,4-Diamino-6-(p-chlorphenyl
N-azacycloheptylmethyl)
1,3,5-triazin 179-181 20 2,4-Diamino-6-(p-chlor    phenylmorpholinomethyl)-   
1,3,5-triazin   156-159    21 2,4-Diamino-6-(m-chlorphenyl    N-azacycloheptylmethyl)-   
1,3,5-triazin 209,5-211,5 22   2-Amino-4-rnethylamino-6-       [2'-pyridyl-4"henylpiperazyi-       (1")-methylj-1,3,5-triazin    99-100 23 2-Amino-4-dimethylamino-6  (2'-pyridylmorpholinomethyl)- 210-211
1,3,5-triazin (Zers.) 24 2-Amino-4-äthylamino-6    (2'-pyridylmorpholinomethyl)-   
1,3,5-triazin 155-156 25 2-Amino-4-diäthylamino-6  (2'-pyridylmorpholinomethyl) 
1,3,4-triazin 127-128 Bei- 

   Schmelzpunkt spiel   OC    26 2-Amino-4-allylamino-6  (2'-pyridylmorpholinomethyl)- 187-188
1,3,5-triazin (Zers.) 27 2-Amino-4-cyclohexylamino-6  (2'-pyridylmorpholinomethyl)- 267-269
1,3,5-triazin (Zers.) 28 2-Amino-4-benzylamino-6  (2'-pyridylmorpholinomethyl) 
1,3,5-triazin 206-207 29 2-Amino-4-pyrrolidino-6  (2'-pyridylmorpholinomethyl)- 234-236
1,3,5-triazin (Zers.) 30 2-Amino-4-piperidino-6
2'-pyridylmorpholinomethyl)- 220-223
1,3,5-triazin (Zers.) 31 2-Amino-4-(N-azacycloheptyl)
6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)
1,3,5-triazin 280 (Zers.) 32 2-Amino-4-morpholino-6    (2'-pyridylpiperidinomethyl)   
1,3,5-triazin 129-130 33 2-Amino-4-morpholino-6    [2'-pyridyl-4"-(p-hydroxy-  äthyl)-piperazyl-(1")-methyl]-   
1,3,5-triazin 155-157 34 2-Amino-4-morpholino-6    (2'-pyridylmorpholinomethyl)-    

   
1,3,5-triazin 178-180 35 2-Amino-4-dimethylamino-6  (3'-pyridylmorpholinomethyl)
1,3,5-triazin 208-209 36 2-Amino-4-morpholino  (3'-pyridylmorpholinomethyl)
1,3,5-triazin 166-167 37 2-Amino-4-dimethylamino-6    (4'-pyridylmorpholinomethyl)-   
1,3,5-triazin 186-188

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1,3,5-Triazin-Deri- vaten der allgemeinen Formel (I): EMI9.1 und ihren Säureadditionssalzen worin Rl, R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten heterocyclischen Rest bilden, der gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom ein Sauerstoffringatom oder ein weiteres Stickstoffringatom enthält, und R5 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Pyridylgruppe darstellt;
    dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II): EMI10.1 worin Rl und R2 die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel (I) haben; und R6 Amidino, Carbamoyl oder Cyano darstellt; mit einer Verbindung der Formel (III) EMI10.2 worin R3, R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie in der obigen Formel (I) aufweisen; und R7 eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Halogencarbonyl- oder Cyanogruppe oder Acyloxycarbonyl darstellt; umgesetzt wird, wobei wenn in Verbindungen II bzw.
    III R6 Amidino ist, R7 eine Carboxyl-, eine Alkoxycarbonyl-, eine Halogenocarbonyl- oder eine Acyloxycarbonyl-Gruppe darstellt und wenn R6 Carbamoyl oder Cyano ist, R7 nur für Cyano steht, und das 1,3,5-Triazin-Derivat gegebenenfalls zur Bildung des Säureadditionssalzes mit einer Säure umgesetzt wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, bei der Rl und R2 je ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclohexyl, eine Niederalkenylgruppe mit 24 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Allylgruppe, eine Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl oder eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe, darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5-8 Ringatomen, mit Stickstoff als einzigem Ringheteroatom oder eine Morpholinogruppe bilden.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (III) verwendet wird, bei der R5 eine Phenyl- oder Pyridylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Halogenatome oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Sulfamoyl-, Hydroxyl-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonylgruppen substituiert ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (III) verwendet wird, bei der R2 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten heterocyclischen Ring mit 5-8 Ringatomen, mit Stickstoff als einzigem Ringheteroatom, oder eine Morpholino- oder Piperazinogruppe bilden.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Verbindung der Formel (II) 0,5-5 Mol Verbindung der Formel (III) verwendet werden.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart von 0,05-5 Mol Base pro Mol Verbindung der Formel (II) ausgeführt wird.
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