CH513892A - Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-1-(pyridyl)-tetrahydroisochinolinen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   2-Hydroxyl-(pyridyl)tetrahydroisochinolinen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   2^Rydroxy-l-(pyridyl)- tetrahydroisochinolinen    der Formel
EMI1.1     
 sowie von deren   physiologisch    verträglichen Säureaddi    tionssaizen    mit anorganischen oder organischen Säuren.



   In dieser Formel haben die Reste   R1    bis   R5    die fol   gende    Bedeutung:    R1    und   2,    die gleich oder verschieden sein kön nen, bedeuten ein Wasserstoffatom oder Alkylreste mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen,   3h,    R4 und   R5,    die gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoffatome oder Methylgruppen.



   Die bislang unbekannten Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass Pyri dinaldoxime der Formel II
EMI1.2     
 mit Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise starken Säuren oder   Lewis-Säuren    umgesetzt werden. In der Formel III ist einer der beiden Substituenten X oder Y eine Hydro    xylgruppe,    eine veresterte Hydroxylgruppe, wie z. B. die
Acetoxygruppe, oder ein Halogenatom, wobei der ande re Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet.



   Als starke Säuren für die Ringschlussreaktion kom men z. B.   Polyphosphorsäure,    vorzugsweise jedoch kon zentrierte Schwefelsäure und   100e/0ige    Phosphorsäure in
Betracht. Als Lewis-Säuren kommen z.B. Zinntetra chlorid, Eisen-III-chlorid, Aluminiumchlorid und Zink chlorid in Frage. Die Umsetzung erfolgt ohne   Iosungs-    mittel oder in Gegenwart inerter Lösungsmittel wie sub stituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlen wasserstoffen, beispielsweise Benzol, o-Dichlorbenzol,
Nitrobenzol, oder Äthern wie Dialkyläthern, und bei Temperaturen zwischen   û     und   1500 C,    vorzugsweise    50     bis   110     C.



   Die Reaktion von   Pyridinaldoximen    der   allgemei    nen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel I war nicht vorhersehbar und ist deshalb völlig überraschend, da Aldoxime bekanntlich durch Behandeln mit Säuren entweder in die entsprechenden Aldehyde   rückgespalten    werden oder unter Wasserabspaltung in entsprechende Nitrile übergehen. Es konnte also nicht   erwartet wer-    den, dass die Umsetzung von Pyndinaldoximen der allgemeinen Formel II unter den gewählten   Reakticnsbe    dingungen in Gegenwart von Säuren zu Verbindungen der allgemeinen Formel I führt, wobei im Endprodukt die Hydroxylgruppe des Aldoxims erhalten bleibt.  



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können   gewünschtenfalls    nach üblichen Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.



  Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure in Frage.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Verwendet man z. B. Styrole der Formel III, so werden diese, soweit sie nicht aus der Literatur bekannt sind, durch Wasserabspaltung aus dem entsprechenden Carbinol der Formel III in üblicher Weise erhalten; so z. B. das   ss,ss-Dimethylstyrol      (Kp12 inm      Hg      69-70     C) aus 2-Methyl-1-phenyl-propanol-(2).



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln z. B. von pharmakologisch wertvollen Dihydrooder Tetrahydroisochinolinen verwenden, sie besitzen jedoch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine gute antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit, des weiteren bewirken sie eine Zunahme der Aktivierung der Leberfermente.



   Beispiel 1
3,3,-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu einem Gemisch von 80 ml conc. Schwefelsäure und 80 ml o-Dichlorbenzol gibt man unter Rühren und Kühlen auf   0 -5     C anteilsweise 24,4 g 4-Pyridin-aldoxim. Man fügt dann bei 200 C 30 g 2-Benzyl-2-propanol zu, wobei die Reaktionstemperatur bis etwa 600 C ansteigt.



   Der Ansatz wird zwei Stunden bei 500 C gerührt, auf Eis gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Der Äther wird verworfen und der saure, wässrige Anteil unter Kühlen mit Natronlauge versetzt bis zur alkalischen Reaktion. Das abgeschiedene Produkt nimmt man in Chloroform auf und kristallisiert den Chloroformrückstand aus wenig Äthanol um. Dabei werden 24 g farblose Kristalle vom F. 2040 C erhalten. Hydrochlorid: F. 1510 C (Zersetzung), Hydrogenmaleinat   F. 1180 C    (Zersetzung).



   In derselben Weise werden erhalten: 3   -Athyl-2-hydroxy-3-methyl-1-(4-pyridyl)-    1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom F 2000 C bei Verwendung von 2-Benzyl-2-butanol und   3 ,3-Diäthyl-2-hydroxy-1 -(4-pyridyl)- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin    vom F   194"-1950    C bei Verwendung von 3-Benzyl3-pentanol.



   Beispiel 2    3,3 ,-Dimethyl-2-hydroxy-1-(6-methyl-2- pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin   
20,4 g 6-Methyl-2-pyridinaldoxim werden unter Rühren und Kühlen auf   0 -5     C anteilsweise zu einem Gemisch von 60 ml conc. Schwefelsäure und 150 ml o-Dichlorbenzol gegeben. Man fügt anschliessend 30 g 2-Benzyl-2-propanol zu und erwärmt 5 Stunden auf 500 C.



   Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Dabei werden 30 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt   142  C    erhalten nach dem Umkristallisieren aus Äthanol.



   In derselben Weise werden erhalten:    3, 3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(2-pyridyl)    1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom F   153     C aus 2-Pyridinaldoxim und 2-Benzyl-2-propanol
3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(3-pyridyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom F   187     C aus 3-Pyridinaldoxim und 2-Benzyl-2-propanol    2-Hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-3,3,7-trimethyl-isochinolin    vom F   216     C aus 4-Pyridinaldoxim und 2-(4-Methyl-benzyl)-2-propanol    2-Hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetra- hydro3,3 ,4-trimethylisochinolin    vom F   211     C aus 4 Pyridinaldoxim und 3-Methyl-2-phenyl-2-butanol   
3 ,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin    vom F   203      <RTI  

    ID=2.23> (5-205"    C aus 4-Pyridinaldoxim und 2-Methyl-allyl-benzol.



   Beispiel 3
3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1 -(4-pyridyl)
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu einem Gemisch von 40 ml conc. Schwefelsäure und 100 ml o-Dichlorbenzol gibt man unter Rühren und Kühlen auf   0-5     C anteilsweise 12,2 g 4-Pyridinaldoxim. Anschliessend werden 16,9 g 2-Chlor-2-benzylpropan zugegeben und 5 Stunden auf   50     C erwärmt.



  Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei 6 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt   203-205     C erhalten werden.



   Beispiel 4    3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-   
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu der Suspension von 18,3 g 4-Pyridinaldoxim in 30 ml o-Dichlorbenzol tropft man 39,2 g Zinntetrachlorid. Anschliessend leitet man 5 Minuten lang Chlorwasserstoff ein. Nach Zugabe von 22,5 g 2-Benzyl-2-propanol steigt die Temperatur auf   65"    C an. Unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoffgas erhitzt man noch 5 Stunden auf   110"C.    Man lässt erkalten, schüttet auf 300 g Eis und extrahiert dreimal mit je 100 ml Äther.

 

  Die   Ätherauszüge    werden verworfen. Die wässrige Schicht macht man natronalkalisch und schüttelt sorgfältig mit Chloroform aus. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, das zurückbleibende schwarzrote Öl säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 2,0 g vom Schmelzpunkt 2030 C (aus Essigsäure äthylester).



   Beispiel 5   
3, 3-Dimethyl-2-hvdroxy-1-(4-pvridyl)-
1,2,3,4-tetrahvdroisochinolin   
In ein Gemisch von 147 g   100 /oiger    Phosphorsäure und 50 ml Benzol trägt man unter Rühren und Kühlen portionsweise 10 g 4-Pyridinaldoxim ein: bei Raumtemperatur gibt man dann auf einmal   12,3    g 2-Benzyl-2propanol zu, rührt   1/2    Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend eine Stunde auf 1000 C. Nach dem   Erkalten zersetzt man mit Wasser, äthert aus und stellt den wässrigen Anteil unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und einmal mit Wasser ausgekocht wird.

  Nach dem Trocknen wird das erhaltene Produkt aus Essigester und aus Äthylenchlorid   umkristallisiert;    man erhält 2,0 g der oben formulierten Verbindung vom Schmelzpunkt 2030 C.



   Beispiel 6    3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-   
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu einem auf 500 erwärmten Gemisch aus 12,1 g   4-Pyndinaldoxim    und 26,1 g Zinntetrachlorid tropft man unter Rühren 37 g 2-Benzyl-2-chlorpropan. Die Reaktionstemperatur steigt dabei auf   82"    an. Man rührt weitere 4 Stunden bei   50     und eine Stunde bei   100 .   

 

  Das erkaltete Gemisch wird auf Eis gegossen und ausge äthert; die Atherextrakte werden verworfen. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Aus dem organischen Extrakt isoliert man nach dem Eindampfen ein dunkel gefärbtes Rohprodukt; durch mehrfaches Umkristallisieren aus   Äthylenchlorid    werden daraus   1,2 g    einer farblosen, kristallinen Verbindung vom Schmelzpunkt   202-203     C der oben angegebenen Formel erhalten.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-1-(pyAdyl)- tetrahydroisochinolinen der Formel I EMI3.1 worin die Reste Rt und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass Pyndinaldoxime der Formel II EMI3.2 mit Verbindungen der Formel III EMI3.3 in der einer der beiden Substituenten X oder Y eine Hydroxylgruppe, eine veresterte Hydroxylgruppe bzw.

   ein Halogenatom darstellt, wobei der andere Substituent jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet, in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 1500 C umgesetzt werden.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.