CH514613A - Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-1-(pyridyl)-tetra-hydroisochinolinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur-Herstellung von 2-Hydroxy-1-(pyridyl)-tetra-hydroisochinolinen    <B>Die</B> vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von       2-Hydroxy-1-(pyridyl)-          tetrahydroisochinolinen     der Formel I  
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    sowie von deren zweckmässig physiologisch verträg  lichen, Säureadditionssalzen mit anorganischen oder  organischen Säuren.  



  In dieser Formel haben die Reste, R1-R5 die folgen  den Bedeutungen:  R, und R, die, gleich oder verschieden sein können,  bedeuten ein Wasserstoffatom oder Alkylreste, mit 1-3  Kohlenstoffatomen, R, R, und R, die gleich oder ver  schieden sein können, sind Wasserstoffatome oder  Methylgruppen.  



  Die bislang unbekannten Verbindungen der Formel  <B>1</B> worden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass  Pyridinaldoxime der Formel II  
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    mit Verbindungen der Formel<B>111</B>  
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    in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise starken Säuren  oder Lewis-Säuren cyclisiert werden. In der Formel 111  bedeutet Y zusammen mit X oder zusammen mit Z  eine Doppelbindung, wobei der jeweils verbleibende  Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet.  



  Als starke, Säuren für die Ringschlussreaktion kom  men z. B. Polyphosphorsäure, vorzugsweise jedoch  konzentrierte Schwefelsäure und 100%ige Phosphor  säure in Betracht. Als Lewis-Säuren kommen z. B.  Zinntetrachlorid, Eisen-II-chilorid, Aluminiumchlorid  und Zinkehlorid in Frage. Die Umsetzung erfolgt ohne  Lösungsmittel oder in Gegenwart inerter Lösungsmittel  wie substituierten oder unsubstituierten aromatischen  Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol,     o-Dichlor-          benzol,    Nitrobenzol, oder Äthern wie Dialkyläthern,  und bei Temperaturen zwischen G' und 150' C, vorzugs  weise     50'-110'   <B>C.</B>  



  Die Reaktion von Pyridinaldoximen der allgemei  nen Formel<B>11</B> mit Verbindungen der allgemeinen For  mel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1  war nicht vorhersehbar und ist deshalb völlig überra  schend da Aldoxime bekanntlich durch Behandeln mit  Säuren entweder in die entsprechenden Aldehyde rück  gespalten werden oder unter Wasserabspaltung in ent  sprechende     Nitrile    übergehen. Es konnte also nicht er  wartet werden, dass die, Umsetzung von     Pyridinaldoxi-          men    der allgemeinen Formel     II    unter den gewählten      Reaktionsbedingungen in Gegenwart von Säuren zu  Verbindungen der allgemeinen Formel I führt, wobei  im Endprodukt die Hydroxylgruppe des Aldoxims er  halten bleibt.  



  Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können  gewünschtenfalls nach üblichen Methoden mit anorga  nischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch  verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.  Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Brom  wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bern  steinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure,  Maleinsäure und Fumarsäure in Frage.  



  Die als     Ausgangsstoffe    verwendeten Verbindungen  der Formeln II und III können nach literaturbekann  ten Verfahren hergestellt werden. Verwendet man z. B.  Styrole der Formel III, so werden diese, soweit sie  nicht aus der Literatur bekannt sind, durch Wasserab  spaltung aus dem entsprechenden Carbinol der Formel  III in üblicher Weise erhalten; so z. B. das  ss,ss-Dimetliylstyrol (Kp12mmHg69-70 C) aus  2-Methyl-l-phenyl-propanol-(2).  Die Verbindungen der Formel, I lassen sich als  Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln  z.

   B. von pharmakologisch wertvollen Dihydro- oder  Tetrahydroisochinolinen verwenden, sie besitzen  jedoch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaf  ten, insbesondere eine gute antiphlogistische und     anti-          pyretische    Wirksamkeit, desweiteren bewirken sie eine  Zunahme der Aktivierung der Leberfermente.  



  <I>Beispiel</I>       3,3-Dimethyl-2-hydroxy-l-(4-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     12,2 g 4-Pyridinaldoxim werden in 20 ml Äther  aufgeschlämmt und unter Rühren und Kühlen auf  0'-5' C tropfenweise mit 40 ml conc. Schwefelsäure  versetzt. Man fügt dann bei Raumtemperatur<B>13,2 g</B>  ss,ss-Dimethyl-styrol zu, erwärmt 1 Stunde auf 70' C.  



  Der Ansatz wird zwei Stunden bei<B>50' C</B> gerührt,  auf Eis gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Der  Äther wird verworfen und der sauere., wässrige Anteil  unter Kühlen mit Natronlauge versetzt bis zur alka  lischen Reaktion. Das abgeschiedene Produkt nimmt  man in Chloroform auf und kristallisiert den Chloro  formrückstand aus wenig Äthanol um. Dabei werden  <B>6 g</B> farblose Kristalle vom F.     203-205'   <B>C</B> erhalten.  



  In derselben Weise erhält man:       3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(2-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     von F 153' C aus 2-Pyridinaldoxim und  2-Benzyl-2-propanol  3,3-Dimethyl-2-hydroxy-     1-(3-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochnolin,     von F 187' C aus 3-Pyridinaldoxim und  2-2-Benzyl-2-propanol       2-Hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-          tetrahydro-3,3,7-trimethyl-isochinolin     vom F 216' C aus 4-Pyridinaldoxim und  2-(4-Methyl-benzyl)-2-propanol       2-Hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-          tetrahydro-3,3,

  4-trimethyl-isochinolin     vom F 21 l' C aus 4 Pyridinaldoxim und  3-Methyl-2-phenyl-2-butanol       3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-          1,2,3,4-tetrahydroisochinolin     vom F 203 C-205' C aus 4-Pyridinaldoxim und  2-Methyl-allyl-benzol.    Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen  können zur phannazeitischen Anwendung in die  üblichen     pharmazeutischen,    Präparate,' eingearbeitet  werden.

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-1-(pyri- dyl)-tetrahydroisochinolinen der Formel 1 EMI0002.0019 worin die Reste R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoftatome oder Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoff atomen und R, R, und R., die gleich oder verschieden sein kön nen, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und deren Säureadditionssalzen, dadurch ge kennzeichnet, dass Pyridinaldoxime der Formel II EMI0002.0020 mit Verbindungen, der Formel III EMI0002.0022 in der Y zusammen mit X oder zusammen mit Z eine Doppelbindung darstellt, wobei der jeweils verblei bende Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet,

   in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen zwischen<B>0</B> und<B>150' C</B> umgesetzt werden. UNTERANSPRÜCHE <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit anorganischen oder organischen, Säuren in ihre physio logisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.