CH513899A - Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von IsoxazolderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von Isoxazolderivaten mit entzündungshemmen den, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften.
Gemäss der Erfindung werden Isoxazolderivate der Formel:
EMI0001.0000
und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon hergestellt, wobei Y einen Monohalogenphenyl- oder Dihalogenphenylrest und Rl,und R2, die gleich oder verschieden sein könne, jeweils ein Wasserstoffatom oder den Methylrest darstellen.
Es versteht sich, dass in den erfindungsgemäss er hältlichen Isoxazolderivaten die Gruppe -CRIR2-COOH in der 5-Stellung des Kerns gebunden ist, wenn Y in der 3-Stellung steht, und dass Y in der 5-Stellung ge bunden ist, wenn die Gruppe -CRIR2-COOH in der 3-Stellung steht, wobei der Kern wie folgt numeriert wird:
EMI0001.0002
Der bzw. die in Y vorhandenen Substituenten kön nen Fluor-, Chlor- und Bromatome sein.
Das Verfahren besteht darin, dass man eine Ver bindung der Formel:
EMI0001.0003
wobei Y, R1 und R2 obige Bedeutung haben und R3 das Cyanoradikal (-CN), das Carbamoylradikal (-CONH2) oder eine Gruppe der Formel -CO2R4 dar stellt, wobei R4 ein Alkyl-, Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, hydrolysiert. Stellt R4 ein Alkylradikal dar, so kann dieses zweckmässig ein Alkylradikal mit höch stens 6 C-Atomen sein. Als hydrolytisches Mittel ist z. B. eine anorganische Base, z. B. ein Alkalimetallhy droxyd, oder eine anorganische Säure, z. B. Schwefel säure, geeignet. Bei der Hydrolyse kann auch gegebe nenfalls ein organisches Lösungsmittel vorhanden sein. Die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Geeignete Salze sind solche mit Alkalimetallen oder erdalkalischen Metallen, z. B. Natrium- oder Cal ciumsalze, oder Aluminium- oder Ammoniumsalze, oder Salze mit pharmazeutisch zulässigen Basen.
Die bevorzugten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind: 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-yl-2-propionsäure, 3-(4-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, 3-(4-Chlorphenyl)-isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure und ihre Ammonium-, Natrium-, Calcium- oder Alu miniumsalze.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Aus führungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengen angaben auf das Gewicht bezogen sind. <I>Beispiel 1</I> Eine Mischung aus 1 Teil Äthyl-3-(4-chlorphenyl)isoxazol- 5-ylacetat und 12 Teilen einer n-Natriumhydroxylösung wird 10 Minuten gekocht und dann abgekühlt und mit konzen- trierter Schwefelsäure angesäuert. Der entstehende Feststoff wird abgefiltert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-(4-Chlorphenyl)
isoxazol-5- ylessigsäure Smp. 166-167 C. <I>Beispiel 2</I> Es wird 1 Teil Natrium zu 100 Teilen gerührten flüssigen Ammoniaks mit einer Spur von Ferrinitrat zugegeben. Nach erfolgter Bildung von Natriumamid (die durch eine Farbänderung von Blau zu Grau ange deutet wird), wird eine Suspension von 11,1 Teilen Äthyl-3-(4-chlorphenyl)isoxazol- 5-ylacetat in 60 Teilen Äther hinzugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei -70 C gerührt. Dann wird eine Lösung von 6 Teilen Methyljodid in 30 Teilen Äther hinzugegeben, und das Gemisch wird noch 90 Minuten bei 70 C gerührt.
Dann werden 2,5 Teile Ammoni umchlorid hinzugegeben, und man lässt das Ammoniak bei Raumtemperatur .abdampfen. Dem Rückstand wer den 200 Teile Äther zugegeben, und die entstehende ätherische Suspension wird in einer Natriumbicarbonat- lösung, einer Natriumbisulfatlösung und Wasser nachein ander gewaschen. Die organische Lösung wird an was serfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungs mittel wird abgedampft. Das rückständliche Öl wird durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Qualitätsgrad GF 254, von der Fa. Ander mann and Co. Ltd., Lieferanten für die Firma E. Merck Lab.
Chemicals, erhältlich) unter Anwendung von einem Cyclohexan/Aceton-Gemisch (65:35 nach Vol.) als Eluierungsmittel getrennt, wobei man Äthyl-3-(4-chlorphenyl)- isoxazol-5-ylacetat (Ausgangsstoff), Äthyl-3-(4-chlorphenyl)- isoxazol-5-yl-2-propionat und Äthyl-3-(4-chlorphenyl)- isoxazol-5-yl-2-isobutyrat erhält.
Hydrolyse des zweiten und dritten dieser Ester nach der Methode gemäss Beispiel 1 ergibt 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol- 5-yl-2-propionsäure, Smp. 144-145 C bzw. 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol- 5-yl-2-isobuttersäure, Smp. 177-178 C (nach Umkristallisierung aus 50%-igem wässerigem Äthanol).
<I>Beispiel 3</I> Eine Mischung aus 1 Teil 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol- 3-yl-acetonitril, 1 Teil Kaliumhydroxyd, 2 Teilen Wasser und 12 Tei len Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, worauf 120 Teile Was ser und 60 Teile Chloroform hinzugegeben werden und das entstehende Gemisch gründlich geschüttelt wird. Dann wird das Gemisch gefiltert, und die wässerige Phase wird vom Filtrat abgesondert. Die wässerige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die Mischung wird gefiltert.
Der feste Rückstand besteht aus 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol- 3-yl-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 164-165 C (nach Um kristallisierung aus 50%-igem wässerigem Äthanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete Nitril (Smp. 152 C) kann in bekannter Weise aus der entsprechen den 3-Chlormethylverbindung dargetellt werden.
Auf gleiche Weise können unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Verbin dungen dargestellt werden: 3-(4-Bromphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, Smp. 158-159 C, 3-(4-Fluorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, Smp. 150-151' C, 3-(2,4-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, Smp. 125-126 C, 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure, Smp. 177-178 C, 3-(4-Bromphenyl)isoxzol-5-yl-2-isobuttersäure, Smp. 182-183 C, 3-(4-Fluorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutteräure, Smp. 170-171 C, 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-yl-2-isobuttersäure, Smp. 167-169 C.
<I>Beispiel 4</I> Die Hydrolyse von Äthyl-3-(2,4-dichlorphenyl)isoxazol- 5-yl-2-isobutyrat nach der Methode gemäss Beispiel 1 ergibt 3-(2,4-Dichlorphenyl)isoxazol- 5-yl-2-isobuttersäure, Smp. 109-110 C.
<I>Beispiel 5</I> Das Verfahren nach Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3- ylacetonitril das entsprechende Säureamid verwendet wird, so dass auf gleiche Weise die folgenden Verbindungen erhalten werden: 3-(2,3-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, Smp. 138-140 C; 3-(2-Chlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, Smp. 100-102 C; und 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3 yl-2-propionsäure, Smp. 139-141 C.
<I>Beispiel 6</I> Es wird 1 Teil 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol- 5-yl-2-isobuttersäure in 10 Teilen einer wässerigen Ammoniumhydroxydlö sung (spez. Gew. 0,880) .aufgelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen. Somit erhält man Ammonium-3-(4-chlorphenyl)isoxazol- 5-yl-2-isobutyrat-monohydrat, Smp. 168-169 C (mit Zerfall).
Es wird 1 Teil 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5- yl-2-isobuttersäure mit 1,6 Teilen einer n-Natriumhydroxydlösung und 5 Teilen Wasser gemischt, und die Mischung wird gefil tert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Äthanol/Äther-Gemisch um- kristallisiert. Somit erhält man Natrium-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5- yl-2-isobutyrat-dihydrat, Smp. 270 C (mit Zerfall).
Es werden 8 Teile Calciumchlorid-hexahydat in Lösung in 300 Teilen Wasser zu einer Lösung von 23 Teilen Natrium-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5-yl -2-isobutyrat .
in 500 Teilen Wasser zugegeben. Das Calciumsalz von 3-(4-Chlrophenyl)-isoxazol-5-yl- 2-isobuttersäure wird dabei niedergeschlagen, und dieses wird abgefil tert, mit Wasser gründlich gewaschen und im. Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es hat einen Schmelz punkt von über 200 C.
Wenn dabei das Calciumchlorid hexahydrat durch 9 Teile Aluminiumnitrat-monohydrat ersetzt wird, so erhält man das Aluminiumsalz von 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl -2-isobuttersäure, Smp. über 200 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten der Formel: EMI0003.0003 wobei Y einen Monohalogenphenyl- oder Dihalogen- phenylrest und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder den Methylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI0003.0007 worin Y, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R$ den Cyano- oder Carbamoylrest oder eine Gruppe der Formel -CO2R4 darstellen, wobei R4 einen Alkyl-, Phe nyl- oder Benzylrest darstellt, hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart einer anorganischen Base oder einer anorgaischen Säure durchführt. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss bringt. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in minium- oder Ammoniumsalze oder in andere Salze mit pharmazeutisch zulässigen Basen überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB27731/67A GB1164510A (en) | 1967-06-15 | 1967-06-15 | Novel Isoxazole Derivatives, the preparation thereof, and Compositions containing the same |
| CH892468A CH509335A (de) | 1967-06-15 | 1968-06-17 | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH513899A true CH513899A (de) | 1971-10-15 |
Family
ID=25703982
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1553170A CH513899A (de) | 1967-06-15 | 1968-06-17 | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten |
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Family Applications After (2)
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|---|---|---|---|
| CH1553370A CH513901A (de) | 1967-06-15 | 1968-06-17 | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten |
| CH1553270A CH513900A (de) | 1967-06-15 | 1968-06-17 | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH513899A (de) |
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1968
- 1968-06-17 CH CH1553170A patent/CH513899A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-06-17 CH CH1553370A patent/CH513901A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-06-17 CH CH1553270A patent/CH513900A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH513900A (de) | 1971-10-15 |
| CH513901A (de) | 1971-10-15 |
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |