CH514586A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R1 niederes Alkyl, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R für den Methyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- oder einen Carbalkoxyrest steht, und ihrer Säureadditionssalze. Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, insbesondere die am a-Kohlenstoffatom verzweigt sind, wie z.B. die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl, tert.Pentyl- oder 3-Pentylgruppe. Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin Y Halogen darstellt und R obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb - im folgenden kurz als Verbindungen der Formel II bezeichnet - mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel Ia, worin R5 niederes Alkyl bedeutet und R1 obige Bedeutung besitzt, können durch Hydrolyse in die Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, überführt werden, und diese Verwendung der Verbindungen der Formel Ia bildet ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze bzw. Salze herstellen und umgekehrt. Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan durchgeführt und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500C liegen, vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. In den Verbindungen der Formel IIb steht Y vorzugsweise für Chlor oder Brom. Die Hydrolyse einer allfälligen Alkoxycarbonylgruppe zur Carboxylgruppe kann z.B. mittels wässrigen alkoholischen Lösungen von einem Überschuss eines Alkalioder Erdalkalihydroxids, z.B. eines Natrium-, Kaliumoder Bariumhydroxids, durchgeführt werden. Als Alkohole werden vorzugsweise niedere Alkanole wie Methanol oder Äthanol eingesetzt. Die Hydrolyse kann z.B. auch mit einem alkalischen Ionenaustauscher durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise mit Epichlor- bzw. Epibromhydrin, umsetzt. Zweckmässig setzt man die Verbindungen der Formel V als Ammonium- bzw. Alkalimetallsalz, z.B. als Natriumsalz, vorteilhaft unter Sauerstoffausschluss oder auch in Gegenwart einer Base wie Piperidin mit Epihalohydrinen um. Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden. Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen auf weisen, erhält man ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, die jedoch bei Umsetzung mit Verbindungen der Formel III das gleiche Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung des Gemisches kann daher verzichtet werden, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchgeführt werden kann. Die Verbindungen der Formel V sind neu. Sie können z.B. durch Aminomethylierung der Verbindungen der Formel, worin R obige Bedeutung besitzt, und darauffolgende Hydrierung der so erhaltenen Mannich-Basen der Formel VII, worin R und R' für niederes Alkyl stehen und Re' obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Aminomethylierung kann unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion erfolgen. Die Hydrierung der Verbindungen der Formel VII kann in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Tetrahydrofuran, einem niederen Al- kanol wie Methanol, Äthanol usw. erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendigter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab. Die Verbindungen der Formel VI sind mit Ausnahme von 4-Benzyloxy-2-methylindol neu. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol kann durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Li thiumaluminiumhydrid, Natriumdihydro-bis(2-methoxy äthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol usw. hergestellt werden. Zu 4-Benzyloxy-2-methoxymethylindol kann man z.B. gelangen, indem man 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluorid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther veräthert. Durch Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure nach bekannten Verfahren erhält man die entsprechenden Ester. Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Indolderivate der Formel I und IV wie auch ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen am spontanschlagenden. isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,005 bis 0,6 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze) führen sie ab einer Dosis von 0,004 mg/kg Körpergewicht zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Blutdrucksenkung, jedoch erst in höheren Dosen auch zu einer Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxy- phenyl)- 2- isopropylaminoäthanol] bedingten Herzfrequenzsteigerung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die vaskulären, adrenergischen p-Rezeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von TIerzrhyth musstörungen geeignet. Zudem zeichnen sie sich in der pharmakologischen Prüfung durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blutplättchenaggregation aus (Turbidimetrische Methode nach Born). Die Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Blutplättchen Aegregationshemmung zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, bei welchen thromboembolische Komplikationen eine wesentliche Rolle spielen und zur Verbesserung der Mikrozirkulation. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,004 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln. In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. Beispiel 1 2,3-Dimellyl-4-(%hydroxy-3 -isopropylamio- -propoxy)indol Eine Lösung von 2,01 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung von 8,1 g 2,3-Dimethyl-4-hydroxyindol in 35 ml Dioxan und anschliessend mit 9,3 g Epi- chlorhydrin verdünnt mit 25 ml Dioxan!Wasser 1 1 versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der so erhaltene ölige Rückstand von 2,3-Dimethyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indol wird ohne Charakterisierung mit 30 ml Isopropylamin in 70 ml abs. Dioxan 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natriumhydroxidlösung. Hierauf extrahiert man 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert als Hydrogenmaleinat aus Äthanol/ Essigester vom Smp. 151 bis 1530. Das als Ausgangsmaterial benötigte 2,3-Dimethyl-4 -hydroxyindol erhält man wie folgt: 4-Benzyloxy-2-methylgramin wird mit Methyljodid quaternisiert (Smp. 203 - 2050) und anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan bei 900 zum 2,3-Dimethyl-4-benzyloxyindol reduziert (Prismen aus Essigester vom Smp. 125 - 1270). Durch Entbenzylierung von 2,3-Dimethyl-4-benzyloxyindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxid gelangt man zum 2,3-Dimethyl-4-hydroxyindol, das aus Benzol in Prismen vom Smp. 100 - 1040 kristallisiert. Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Benzyloxy-2 -methylgramin erhält man folgendermassen: 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuredimethylamid wird in siedendem Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminiumhydrid zum 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindol (Smp. 116 - 1180) reduziert. Hieraus erhält man durch Quaternisierung mit Methyljodid und anschliessender Desaminierung mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan 4 -Benzyloxy-2-methylindol (Prismen aus Äther/Petrol äther vom Smp. 88 - 900), das mit Formaldehydlösung und Dimethylamin in Alkohol/Eisessig in das 4-Benzyloxy-2-methylgramin überführt wird, dessen Hydrochlorid aus Äthanol vom Smp. 185 - 1870 kristallisiert. Beispiel 2 2,3-Dimethyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)indol 10 g 2,3-Dimethyl-4-hydroxyindol und 75 ml Epichlorhydrin werden nach Zusatz von 2 Tropfen Piperidin während 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben mit Isopropylamin umgesetzt. Beispiel 3 4-(2-Hyd roxy-3-isopropylaminopropoxy)-2- -hyd r oxymethyl -3 -methylindol Zu einer Lösung von 60 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und fügt anschliessend 57,5 ml Epichlorhydrin zu. Man rührt das Gemisch während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert hierauf 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. 15 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 30 ml Isopropylamin aufgenommen und während 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 2 N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt wird zuerst aus Essigester, anschliessend aus Äthanol kristallisiert; die im Titel genannte Verbindung zeigt einen Smp. von 150 bis 1520. Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Hydroxy-2 -hydroxymethyl-3-methylindol kann man z.B. wie folgt herstellen: 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Eisessig in äthanolischer Lösung in 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylgramin (Smp.: 1271290, krist. aus Äthanol) überführt und anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) zum 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3 -methylindol reduziert. Smp. 135-1360, aus Essigester. 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3 -methylindol kann man auch erhalten, indem man 4-Benzyloxy-indol-2-carbonsäureäthylester nach dem obigen Mannich-Verfahren in 4-Benzyloxy-3 -dimethylaminomethylindol-2-carbonsäure äthylester (Hydrochlorid Smp.: 205 bis 2070, krist. aus Äthanol) überführt, den erhaltenen Ester mit Methyljodid zum Jodmethylat quarternisiert, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol (Smp. 129-1310 aus Methylenchlorid) reduziert und anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5 ,g0 Pd auf Aluminiumoxid) entbenzyliert. Beispiel 4 4- [2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]-3- methylindol- -2-carbonsäureäthylester Ausgehend von 4-Hydroxy - 3-methylindol-2-carbon- säureäthylester erhält man analog Beispiel 1 bzw. 2 unter Verwendung von 3-Pentylamin anstatt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung als zähes Öl, deren Hydrogenmaleinat aus Äthanol/Äther in Würfeln vom Smp. 153 bis 1550 kristallisiert. Der als Ausgangsmaterial benützte 4-Hydroxy-3-me thylindol-2-carbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Äthanol liefert den entsprechenden Äthylester (Smp. 168 bis 1700). 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureäthylester wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Eisessig in äthanolischer Lösung in 4-Benzyloxy-3-dimethylaminomethyl- indol-2-carbonsäureäthylester (Smp. 115 bis 1170, aus Benzol/Petroläther, Hydrochlorid Smp. 205 bis 2070, aus Äthanol) überführt und entweder direkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) der 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester hergestellt, oder man reduziert das Jodmethylat der obigen Mannich-Base in äthanolischer Lösung mit Natriumborhydrid erst zum - 4-Benzyloxy-3-methylindol-2 -carbonsäureäthylester (Smp. 149 bis 1500, aus Benzol in Würfeln), den man anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) zum 4- Hydroxy-3-methylindol -2- carbonsäureäthylester (Smp. 160 bis 1620, aus Äthanol) entbenzyliert. Beispiel 5 4-(3-Cycloprnpylaniino-2-hydrnxyprnpoxy)-3- -methylindol-2-curbonsäureäthylester Ausgehend von 4-Hydroxy-3 -methylindol-2-carbonsäureäthylester enthält man analog Beispiel 1 bzw. 2 unter Verwendung von Cyclopropylamin anstatt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert in feinen Nadeln. Smp. 228-231 O. Beispiel 6 4.(2-Hydroxy-3-isoprnpylamiooprnpoxy)-3-methyllndol- -2-carbos?säuremethylester Ausgehend von 4-Hydroxy-3 -methylindol-2-carbon- säuremethylester erhält man analog Beispiel 1 bzw. 2 die Titelverbindung (Smp. 122-1240, Nadeln aus Äther). Der als Ausgangsmaterial benötigte 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester wird ausgehend von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure, wie in Beispiel 4 für den entsprechenden Äthylester beschrieben, hergestellt. Beispiel 7 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylindol- -2-carbonsällreäthylester Ausgehend von 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbon- säureäthylester erhält man analog Beispiel 1 bzw. 2 unter Verwendung von tert. Butylamin anstatt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Essigester. Smp. 94-1000. Beispiel 8 4-(2-Hydroxy-3-sopropylaminopropoxy)-3-methylindol- -2-curbansäure 4,6 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester werden mit 4,55 g kristallisiertem Bariumhydroxid in 60 ml Methanol und 185 ml Wasser unter Rühren 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend versetzt man mit 14,2 ml 2 N Schwefelsäure, filtriert durch Talk klar und wäscht gut mit siedendem Wasser nach. Die Titelverbindung kristallisiert beim Einengen des Filtrates in weissen Kristallen vom Smp. 271-2730 (Zersetzung). EMI4.1
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH IVerfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 niederes Alkyl, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R für den Methyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- oder einen Carbalkoxyrest steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IIa, worin R obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin Y Halogen darstellt und R obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb - im folgenden kurz als Verbindungen der Formel II bezeichnet - mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 niederes Alkyl bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel Ia durch Hydrolyse in die Verbindungen der Formel IV überführt.Sandoz AG Anmerkurlg des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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Family Applications (1)
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-
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Also Published As
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|---|---|
| SU468414A3 (ru) | 1975-04-25 |
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