Verfahren zur Herstellung von 4-Phenylchinazolin-2(1H)-thionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenylchinazolin-2(1H)-thionen der Formel I,
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worin - falls n für 1 steht - R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkylthio mit je 1-5 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Trifluormethyl oder Di-(C1.4)-alkylamino bedeutet, bzw.
- falls n für 2 steht - die Substituenten R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R1 für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propargyl steht, R Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II,
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darstellt, in der Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet und Y1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) 2-Aminobenzophenone der Formel III,
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worin R, R1, R und n obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder -bromid und mit einem Isothiocyanat der Formel IV,
MN=C=S (IV) in der M für ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium Kation steht, oder durch Umsetzung mit dem Reaktionsprodukt aus einem Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der Formel IV cyclisiert oder b) 2-Aminobenzophenone der Formel III mit Isothiocyansäure umsetzt.
Das Verfahren a) wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwi schen 10 und 800C, vorzugsweise 30 und 700C, durchgeführt. Vorzugsweise bringt man das Säurehalogenid und die Verbindung der Formel IV zuerst zur Reaktion und versetzt dieses Reaktionsgemisch dann mit der Verbindung der Formel III. Die Reaktion des Säurehalogenids mit der Verbindung der Formel IV verläuft exotherm und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 300C gestartet. Selbstverständlich sollen die verwendeten Säurehalogenide keine Substituenten oder funktionellen Gruppen tragen, die den Reaktionsverlauf stören. Geeignete Säurehalogenide sind beispielsweise Acetylchlorid oder vorzugsweise Benzoylchlorid. Als Verbindungen der Formel IV werden mit Vorteil solche verwendet, die mit Säurehalogeniden leicht reagieren.
Geeignete Verbindungen der Formel IV sind Alkaliisothiocyanate, wie Natriumisothiocyanat oder vorzugsweise Ammoniumisothiocyanat. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Alkohole, Ketone oder cyclische Äther, wobei Aceton bevorzugt wird. Tragen die Verbindungen der Formel III bestimmte Substituenten, d.h. wenn R beispielsweise, wie beim 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, eine Alkylgruppe darstellt, so kann die Umsetzung zu einem Substanzgemisch aus der gewünschten Verbindung der Formel I und einem nicht-cyclisierten Nebenprodukt führen, wobei letzteres sogar in überwiegendem Mass vorliegen kann. In solchen Fällen sollte das Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit einer starken Base behandelt werden, wobei das noch nicht cyclisierte Nebenprodukt mit hoher Ausbeute zu den gewünschten Verbindungen der Formel I cyclisiert.
Eine derartige Behandlung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwi- schen 600 und 1000C in Gegenwart eines Alkalihy droxids, wie Natrium- oder Ka-iiumhydroxid. in einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Äther, wie Dioxan. Das obige Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen sich der Substituent Y und/oder Y nicht in ortho-Stellung befindet.
Das Verfahren b) wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise 100 und 1400C, durchgeführt. Da die Isothiocyansäure bekanntlich instabil ist, sollte sie zweckmässigerweise in situ hergestellt werden. Das Verfahren kann dabei in saurem Medium durchgeführt werden, wobei ein Salz der Isothiocyansäure mit der Formel IV verwendet wird. Die Verbindung der Formel IV ist vorzugsweise ein Alkaliisothiocyanat, wie Natrium- oder Kaliumisothiocyanat, und insbesondere verwendet man Ammoniumisothiocyanat.
Für die in situ-Herstellung der gewünschten Isothiocyansäure aus einer Verbindung der Formel IV eignet sich als Säure vorzugsweise eine niedere Carbonsäure, wobei man zweckmässigerweise Essigsäure verwendet, die gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel III sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen.
Falls der Benzolring bei den Verbindungen der Formel III als Substituenten eine 5-Nitro- oder 5-Trifluormethylgruppe aufweist, so kann man diese Verbindungen vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden 5-(Nitrooder Trifluormethyl)-2-chlorbenzophenons mit einem geeigneten Amin (R,NH.,) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Gemisches aus Kupfer und Kupfer-I-chlorid, herstellen. Falls die Verbindung der Formel III ein o-Alkylaminobenzophenon ist, bei welchem der Alkylsubstituent verzweigt-kettig ist und diese Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom aufweist, was insbesondere für o-Isopropylaminobenzophenon gilt, so kann diese zweckmässigerweise in analoger Weise hergestellt werden, wie sie in der belg.
Patentschrift Nr. 723 041 beschrieben ist, wobei man ein geeignetes o-Aminobenzophenon und ein sekundäres Alkylbromid oder -jodid verwendet.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen sie entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenan induzierte Ödeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R für eine Dialkylaminogruppe steht, lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze herstellen und isolieren. Solche Säureadditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate oder Malonate. Die Säureadditionssalze können aus den entsprechenden freien Basen in bekannter Weise gewonnen werden und umgekehrt.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 20 und 1000 mg, gegeben in mehreren (2-4) täglichen Dosen von etwa 5-500 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für eine Dialkylaminogruppe steht, können in Form physiologisch verträglicher, nicht toxischer Säureadditionssalze verwendet werden, die in ihrer Wirksamkeit den freien Basen entsprechen.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I verwendet, bei denen R1 eine Äthyl- oder Isopropylgruppe ist, wobei das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2- (1H)-thion besonders wirksam ist.
Beispiel 1 l4soprnpyl-4-phenylchinazolii'-2(JH)-thlon a) a-lsopropy7as?1inobenzophezzon
Ein Gemisch aus 20 g o-Aminobenzophenon, 10 g Natriumcarbonat und 50 ml Isopropyljodid wird 5 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Isopropyljodid im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das o-Isopropylaminobenzophenon als öl erhalten wird.
b) 1-lsopropyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion
Zu einer Lösung von 11,3 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur tropfenweise 18,8 g Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und mit 30 g o-Isopropylaminobenzophenon versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, im Vakuum eingedampft, in Methylenchlorid suspendiert und das unlösliche Material abfiltriert. Nach Eindampfen des Filtrates und Umkristallisation aus Äthylenacetat/ Diäthyläther erhält man das 1-Isopropyl-4-phenyl- chinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 212-21 40C.
Beispiel 2 I-lsopropyl-7-merhvl-4-phenylchinaolin -tliion a) 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,35 g Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Ben zol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weitge hemden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft.
Das dabei erhaltene gelbe öl wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Aluminiumoxid (ca. 400 g) und Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch getrennt. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und liefert das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon als gelbes öl.
b) 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(l H)-thion
Zu einer Lösung von 3,5 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur tropfenweise 6,2 g Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und mit 10 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in 500 ml Tetrahydrofuran löst. Zu der so erhaltenen Lösung werden 50 ml 2 N Natriumhydroxid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird eingedampft, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisieren des hierbei erhaltenen Öls aus Äthanol/Diäthyläther gelangt man zum 1-Isopropyl-7 - methyl - 4 - phenylchinazolin - 2(1H)-thion vom Smp. 185-1900C.
Beispiel 3
Unter Verwendung des in Beispiel 1 oder 2 beschriebenen Verfahrens gelangt man mit Hilfe entsprechender Ausgangsverbindungen, die in äquivalenter Menge eingesetzt werden, zu den folgenden Verbindungen: a) 1 - Äthyl-4 - phenylchinazolin - 2(1H)-thion vom Smp.
232-2350C b) 6-Chlor-1 -methyl-4-phenylchinazolin-2( 1H)-thion vom
Smp. 228-230oC c) 1 - Isopropyl - 6 - methoxy - 4 - phenylchinazolin -2(1R)- thion vom Smp. 144-1450C d) 1 -Allyl-4 -phenylchinazolin - 2(1H) - thion vom Smp.
1800C e) 1-Methyl- 4 - phenylchinazolin - 2(lH)-thion vom Smp.
182-1840C f) 1 -Äthyl-6-nitro- 4 - phenylchinazolin - 2(1H)-thion vom
Smp. 256-2570C g) 1-Isopropyl - 7 - methylthio- 4 - phenylchinazolin-2(1H) thion vom Smp. 168-1700C
Beispiel 4
1 -Methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion
2,11 g o-Methylaminobenzophenon werden in 2 ml Eisessig gelöst, worauf man diese Lösung mit 1,5 g Ammoniumthiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 20 Stunden auf 550C bis 600C erwärmt. Nach Zugabe von Eis wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organische Phase trocknet und im Vakuum eindampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man das 1 -Methyl -4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 182-1 840C.
Beispiel 5 1-lsopropyl-4-phenyl-7-methylchinazolin-2(IH)-thion a) 4-Methyl-2-isopropylamin enzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,35 g Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weitgehenden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft.
Das dabei erhaltene gelbe öl wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Aluminiumoxid (ca. 400 g) und Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch getrennt. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und liefert das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon als gelbes öl.
b) I-lsopropyl-4-phenyl-7-methylchinazt71in-2(1H)-thion
5,1 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon werden in 30 ml Eisessig gelöst, worauf man die Lösung mit 3,0 g Ammoniumthiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf 700 - 900C erwärmt. Man setzt weitere 3,0 g Ammoniumthiocyanat zu und erwärmt für weitere 24 Stunden auf 900 - 1 100C. Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft. und man erhält dabei ein dunkelrotes öl, welches nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diäthyläther das 1-Isopro pyl-4-phenyl-7-methylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp.
190-1920C ergibt.
Beispiel 6 1-Methyl-4-phenyl-6-chlornhinazolin-2(IH)-thion
25 g 1-Methylamino-5-chlorbenzophenon werden in 150 ml Eisessig gelöst, worauf man die Lösung mit 15,2 g Ammoniumthiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Rückfluss eine halbe Stunde erhitzt und anschliessend ebenfalls unter Rühren weitere 20 Stunden auf 60-700C gehalten. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und nach Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Methylenchlorid/Diäthyl- äther erhält man das 1-Methyl-4-phenyl-6-chlorchinazo- lin-2(1H)-thion in Form oranger Kristalle. Die Kristalle werden in Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle versetzt.
Das entstandene Gemisch wird durch eine kurze Silicagelkolonne geschickt, wobei man 400 ml Methylenchlorid/2% Methanol (in Fraktionen von je 200 ml) als Eluierungsmittel verwendet. Der erhaltene Feststoff wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther (1: 2) umkristallisiert, und man erhält das 1-Methyl-4 -phenyl-6-chlorchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 228 2300C.
Beispiel 7
Unter Verwendung des in Beispiel 4, 5 od. 6 beschriebenen Verfahrens gelangt man mit Hilfe entsprechender Ausgangsverbindungen, die in äquivalenter Menge eingesetzt werden, zu den folgenden Verbindungen: a) 1 -Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(1 H)-thion vom Smp.
216-2170C.
b) 1 - Äthyl - 4-phenylchinazolin - 2(1 H) - thion vom Smp.
232-2350C, c) 1- Isopropyl -6- methoxy -4 - phenylchinazolin -2(1H) thion vom Smp. 144-1450C, d) 1-Allyl-4- phenylchinazolin - 2(1H) - thion vom Smp.
1800C, e) 1-Äthyl-6-nitro-4 - phenylchinazolin - 2(1H)-thion vom
Smp. 256-2570C, f) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 168-1700C, g) 1-Isopropyl-7-methyl-4-(3',4'-dichlorphenyl) -chinazo- lin-2(1H)-thion vom Smp. 201-2060C, h) l-Isopropyl-7-methyl-4-(4'-fluorphenyl)-chinazolin-2- (1H)-thion vom Smp. 229-2320C, i) l-Isopropyl-7-methyl-4-(4'-methylphenyl)- chinazolin -2(1H)-thion vom Smp. 228-2320C, j) 1 4sopropyl-7-methyl-4-(4'- methoxyphenyl) - chinazo lin-2(1H)-thion vom Smp. 165-1670C.