Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenylchinazolin-2(1H)- thionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenylchinazolin-2(1H)-thionen der Formel 1,
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worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen steht, R1 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen bedeutet und n für 1 oder 2 steht, bzw. - falls n für 2 steht - nur einer der Reste R Halogen oder ein verzweigtkettiger Substituent ist, bzw. sich ein verzweigtkettiger Substituent R dann nicht in Stellung 5 oder 8 befinden soll, und Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylthioharnstoffe der Formel II,
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worin R, R1 und n obige Bedeutung haben, mit Benzaldehyden der Formel III,
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worin Y obige Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Das Verfahren wird bei erhöhter Temperatur durch geführt. Zweckmässigerweise arbeitet man bei 30 bis
1200C, vorzugsweise bei 50 bis 1000C. Es empfiehlt sich, die Reaktion in Gegenwart einer Säure als Katalysator und unter wasserfreien Bedingungen durchzuführen, so dass es zur Kondensation von Verbindungen der Formel
II mit Verbindungen der Formel III kommen kann. Als
Säure verwendet man zweckmässigerweise eine starke
Säure, die gleichzeitig wasserabspaltend wirkt und nicht merklich mit den Verbindungen der Formeln II und III in Reaktion tritt. Eine hierfür geeignete Säure ist bei spielsweise wasserfreie Salzsäure (Chlorwasserstoff in einem aromatischen Lösungsmittel). Es können jedoch auch andere wasserabspaltende organische Säuren ver wendet werden, beispielsweise Aryl- oder Alkylsulfonsäu ren, wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder vor zugsweise p-Toluolsulfonsäure.
Die verwendete Säure menge hängt ab von der Säureart, und bei Verwendung von Salzsäure arbeitet man zweckmässigerweise mit einem starken Überschuss. Die Reaktion wird mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Vorzugsweise arbeitet man in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol. Die Reaktionszeit kann 1 bis 50 Stunden betragen.
Die Bildung von Verbindungen der Formel I sollte über ein Zwischenprodukt der Formel A
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verlaufen, worin R, n, Ri und Y obige Bedeutung besitzen. Die nach dem bevorzugten Verfahrensweg durchgeführten Versuche zeigen jedoch deutlich, dass nur ein kurzlebiges Zwischenprodukt der Formel A gebildet wird, so dass die Verbindungen der Formel I praktisch in einer einzigen Verfahrensstufe entstehen, wenn man unter den bevorzugten Bedingungen arbeitet.
Selbstverständlich kann sich bei den Verbindungen der Formeln II und A der Substituent R nicht in Stellung 2 des Benzolringes befinden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV,
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worin R, R1 und n die oben genannte Bedeutung haben und A den Rest eines Säurehalogenids bedeutet, bei erhöhter Temperatur alkalisch hydrolysiert.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1400C, vorzugsweise 80 und 1200C, durchgeführt. Zur Hydrolyse eignet sich ein Alkalihydroxid, wobei man vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem Lösungsmittelmedium, welches vorzugsweise Wasser und ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel enthält, wie z.B. ein acyclischer oder cyclischer Äther, vorzugsweise Dioxan. Die Verbindungen der Formel II lassen sich in üblicher Weise isolieren und reinigen.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der For melV,
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worin R, R1 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Isothiocyanat der Formel VI
M-N=C=S VI und einem Säurehalogenid der Formel VII,
AZ VII worin A die oben genannte Bedeutung hat und Z für Brom oder vorzugsweise Chlor steht, oder indem man Verbindungen der Formel V mit dem Reaktionsprodukt aus oben genanntem Säurehalogenid und Isothiocyanat umsetzt.
Bei diesem Verfahren arbeitet man zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei die Reaktionstemperaturen 10 bis 800C, vorzugsweise 30 bis 700C, betragen. Das Verfahren lässt sich durchführen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit dem Reaktionsprodukt aus einem Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der Formel VI.
Vorzugsweise bringt man das Säurehalogenid und die Verbindung der Formel VI zuerst zur Reaktion und versetzt dieses Reaktionsgemisch dann mit der Verbindung der Formel V. Die Reaktion des Säurehalogenids mit der Verbindung der Formel VI verläuft exotherm und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 300C gestartet. Selbstverständlich sollen die verwendeten Säurehalogenide keine Substituenten oder funktionelle Gruppen tragen, die den Reaktionsverlauf stören. Geeignete Säurehalogenide sind beispielsweise Acetylchlorid und Benzoylchlorid, wobei Benzoylchlorid bevorzugt wird.
Als Verbindungen der Formel VI werden mit Vorteil solche verwendet, die mit Säurehalogeniden leicht reagieren.
Geeignete Verbindungen der Formel VI sind Alkaliisothiocyanate, wie Natriumisothiocyanat oder Ammoniumisothiocyanat, wobei letzteres bevorzugt wird. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Alkohole, Ketone oder cyclische Äther, wobei Aceton bevorzugt wird.
Die Verbindungen der Formel IV lassen sich aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isolieren und reinigen. Eine völlige Isolierung und/oder Reinigung dieser Verbindungen ist jedoch nicht nötig, da das gebildete Reaktionsgemisch, welches variierende Mengen an Verbindungen der Formel IV enthalten kann, direkt zur Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendet werden kann.
Die Verbindungen der Formel V sind entweder bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Nach einem bevorzugten Verfahrensweg werden Verbindungen der Formel VIII,
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in der R und n die oben genannte Bedeutung aufweisen, in an sich bekannter Weise tosyliert, alkyliert und detosyliert.
Diejenigen Verbindungen der Formel V, bei denen R1 ein verzweigtkettiger Alkylrest ist, wobei die Verzweigung an dem an das Aminostickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, z.B. eine Isopropylgruppe, werden am besten direkt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit einem geeigneten Alkylhalogenid hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Im besonderen besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenan induzierte Ödeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 20 und 1000 mg, gegeben in mehreren (2-4) täglichen Dosen von etwa 5-500 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R für eine Dialkylaminogruppe steht, können in Form physiologisch verträglicher, nicht toxischer Säureadditionssalze verwendet werden, die in ihrer Wirksamkeit den freien Basen ähnlich sind.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche öle u.dgl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Bevorzugt werden dabei Verbindungen der Formel I verwendet, bei denen R1 eine Äthyl- oder Isopropylgruppe ist, wobei das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion besonders wirksam ist.
Beispiel I
I -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dEhydrochinazolin- -2(1 H)-tI1 ion a) N-lsopropyl-3-methyldnilin
Zu einer Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird in einer Portion 1 g m-Toluidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und der sich eventuell abscheidende Niederschlag durch Filtration entfernt. Das klare braune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene öl mit 50 ml Diäthyläther aufgeschlämmt. Ein sich bildender Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die Behandlung mit Diäthyläther wird so lange wiederholt. bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das erhaltene öl wird säulenchromatographisch aufgetrennt.
Die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion wird gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene n-Isopropyl-3-methylanilin besitzt einen Sdp. von 1090C bei 51 mm Hg.
b) N-lsopropyl-N"fm-tolyl)-N'-henz.oylthioharnstoff
Zu einer Lösung von 10 g Ammoniumthiocyanat in 100 ml Aceton wird eine Lösung von 9,5 g Benzoylchlorid in 75 ml Aceton gegeben, wobei während der Zugabe und den folgenden 30 Minuten gerührt wird. Anschliessend wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 10 g N-Isopropyl-3-methylanilin in 75 ml Aceton hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, mit 200 ml Methylenchlorid versetzt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit weiteren 100 ml Methylenchlorid gewaschen, die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-N' -benzoylthioharnstoff vom Smp. 112-1 130C.
c) N-lsopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff
Zu einer Lösung von 45 ml Dioxan in 200 ml Wasser werden 27 g Natriumhydroxid gegeben, und das Gemisch wird so lange gerührt, bis die Auflösung beendet ist. Anschliessend werden 15 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-N'-benzoylthioharnstoff hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit konz. Ammoniumhydroxid schwach alkalisch gestellt. Die erhaltene alkalische, wässrige Lösung wird durch Filtration von sich bildenden Niederschlägen befreit, und diese Niederschläge werden mit 100 ml Chloroform gewaschen. Das klare Filtrat wird dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert und diesen Filtraten das zum Waschen der Niederschläge verwendete Chloroform zugesetzt.
Die vereinigte Lösung wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei der N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff vom Smp.
126-1270C erhalten wird.
d) 1 4sopropyl-7-methyl-4-plenyl-3 ,4-dihydmchinazolin- -2(1H)-thion
Zu 25 ml einer gesättigten Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoffgas in wasserfreiem Benzol wird 1 g N -Isopropyl-N- (m -tolyl)-thioharnstoff gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und tropfenweise eine Lösung von 2 g Benzaldehyd in 10 ml wasserfreiem Benzol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der hierbei erhaltene halbfeste Niederschlag wird mit 50 ml Diäthyläther aufgeschlämmt, der gebildete Niederschlag durch Filtration entfernt und das Filtrat mehrere Male mit einer 10%igen wässrigen Natriumbisulfitlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver erhalten wird.
Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/ Petroläther erhält man das 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phe- nyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 1251270C.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 3,4 - Dihydro-1-isopropyl - 4 -phenylchinazolin - 2(1H) thion vom Smp. 1850C b) 3,4-Dihydro- 1 -methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 188-1900C c) 6-Chlor-3,4-dihydro- 1 -methyl - 4 - phenylchinazolin -2 (lH)-thion vom Smp. 168-1700C d) 3,4-Dihydro- l -isopropyl-7-methoxy-4 - phenylchinazo lin-2(1H)-thion.