CH514606A

CH514606A - Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone

Info

Publication number: CH514606A
Application number: CH1242371A
Authority: CH
Inventors: Ott Hans
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-04-25
Filing date: 1969-06-12
Publication date: 1971-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(lH)-cbinazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellun von 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinonen der Formel I,
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worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit
1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlen stoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei - falls n für 2 steht - lediglich einer der Substituenten R Halogen oder ein verzweigtkettiger Substituent sein kann und der Substituent in Stellung 5 oder 8 nicht verzweigtkettig ist, R1 für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thione der Formel II,
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worin R, Rt, n und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, oxydiert.

Hierbei arbeitet man zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise 15 und 40 C.

Das Verfahren wird vorzugsweise in wässrigem Medium durchgeführt, wobei man als Oxydationsmittel eine wässrige Lösung eines Alkalipermanganats verwendet, wie Natriurn- oder Kaliumpermanganat, wobei letzteres bevorzugt wird. Als organisches Lösungsmittel eignet sich beispielsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, oder ein acyclischer oder cyclischer Aether, wie Dioxan, bzw. ein niederes Keton, wie Aceton.

Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsprodukte der Formel II lassen sich herstellen, indem man a) Verbindungen der Formel III,
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worin R, Rl, n und Y obige Bedeutung besitzen, mit Isothiocyansäure umsetzt, oder b) Verbindungen der Formel IV,
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worin R, Rt und n obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel V,
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worin Y obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Tempe ratur umsetzt.

Das Verfahren a) wird vorzugsweise in saurem wässrigem Medium bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 500 bis 1500 C, vorzugsweise 700 bis 110 C, durchgeführt. Man kann dabei in saurem Medium unter Verwendung von Verbindungen der Formel VI
MN=C=S VI arbeiten. Das Kation M ist vorzugsweise ein Alkali, wie Natrium, ein Erdalkali, wie Calcium, oder insbesondere Ammonium. Die zur Herstellung der gewünschten Isothiocyansäure aus Verbindungen der Formel VI verwendete Säure sollte vorzugsweise eine starke anorganische Säure sein, wie beispielsweise Schwefelsäure, Salpetersäure oder Salzsäure, wobei letztere bevorzugt wird.

Gegebenenfalls kann zusätzlich noch ein organisches Lösungsmittel verwendet werden, um so eine optimale Löslichkeit von Verbindungen der Formel III in dem wässrigen Reaktionsmedium sicherzustellen. Hierzu geeignete Lösungsmittel sind bekannt, es seien beispielsweise Methanol, Aethanol oder Dioxan erwähnt. Die Reaktionszeit für das Verfahren liegt zweckmässigerweise zwischen 10 Minuten und 5 Stunden, und sie be trägt insbesondere 15 bis 60 Minuten.

Das Verfahren b) wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, zweckmässigerweise bei 300 bis 12010 C, vorzugsweise 50 bis 1000 C. Es empfiehlt sich, in Ge genwart einer Säure als Katalysator und unter wasserfreien Bedingungen zu arbeiten, so dass es zur Kondensation von Verbindungen der Formel IV und V kommen kann. Als Säure verwendet man dazu zweckmässigerweise eine starke Säure,welche gleichzeitig als Wasserabspaltungsmittel wirkt und ferner nicht wesentlich mit den Verbindungen der Formel IV und V in Reaktion tritt.

Hierzu eignet sich beispielsweise wasserfreie Salzsäure (Chlorwasserstoff in einem aromatischen Lösungsmittel), es können jedoch auch andere starke wasserabspaltende Säuren verwendet werden, wozu auch die organischen Säuren gehören, beispielsweise Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulònsäure oder Methansulfonsäure, wobei p-Toluolsulfonsäure bevorzugt wrd. Die verwendete Säuremenge kann je nach der Säureart schwanken, und im Falle von Salzsäure wird zweckmässigerweise ein ziemlicher Ueberschuss verwendet. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol. Die Reaktionszeit kann beispielsweise 1 bis 50 Stunden betragen.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel II können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsprodukte der Formel IV lassen sich zweckmässigerweise dadurch herstellen, dass man Verbindungen der Formel VII,
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worin R, n und Rt obige Bedeutung besitzen und A für den Säurerest eines Säurehalogenids steht, bei erhöhter Temperatur alkalisch hydrolysiert.

Hierzu arbeitet man zweckmässigerweise bei Tem peraturen zwischen 50 und 1400 C, vorzugsweise 800 und 1200 C. Die Hydrolyse erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung von Alkalihydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt werden, welches vorzugsweise aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel besteht, beispielsweise einem acyclischen oder cyclischen Äther, vorzugsweise Dioxan.

Zu Verbindungen der Formel VII kann man gelangen indem man Verbindungen der Formel VIII,
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worin R, n und R1 obige Bedeutung besitzen, mit einem
Beispiel 1 1 -lSsopropyl-7-methyl-4-phenyl-
2(1H)-chinazolinon a) N-Isopropyl-3-methylanilin
Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Tri äthylamin in 50ml n-Propanol wird in einer Portion mit 1 g m-Toluidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rückf[uss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man das entstandene Öl mit 50 ml Di äthyl äther behandelt. Ein gegebenenfalls entstandener Niederschlag wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.

Die Behandlung mit Diäthyläther wird so lange wiederholt, bis sich kein Feststoff mehr abscheidet. Das dabei erhaltene Öl wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, wobei man die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion sammelt und unter vermindertem Druck eindampft. Das so erhaltene N-Isopropyl-3methylanilin siedet bei 109 C/51 mm Hg.

b) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)
N'-benzoylthioharnstoff
Zu einer Lösung von 10 g Ammoniumthiocyanat in 100 ml Aceton wird eine Lösung von 9,5 g Benzoylchlorid in 75 ml Aceton unter Rühren zugesetzt, worauf man weitere 30 Minuten rührt. Dieses Gemisch wird dann ebenfalls unter Rühren mit 10 g N-Isopropyl3-methylanilin in 75 ml Aceton tropfenweise versetzt.

Nach Beendigung dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit 200 ml Methylenchlorid versetzt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit weiteren 100 ml Methylenchlorid gewaschen, worauf man die Filtrate vereinigt und unter vermindertem Druck eindampft. Nach UmkristalZsie- ren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl) N'-benzoylthioharnstoff vom Smp. 112113o C.

c) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff
Eine Lösung von 45 ml Dioxan in 200 ml Wasser wird mit 27 g Natriumhydroxid versetzt, worauf man das Gemisch bis zur völligen Auflösung rührt. Man fügt sodann 15 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)- N'-benzoylthioharnstoff zu und erhitzt das Reaktlonsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird abgekühlt, mit konz.

Salzsäure angesäuert und sodann mit konz. Ammoniumhydroxid leicht alkalisch gestellt. Die alkalische wässrige Lösung wird filtriert, und die Feststoffe werden mit 100 ml Chloroform gewaschen. Das klare Filtrat extrahiert man dreimal mit je 200 ml Chloroform und versetzt diesen Extrakt dann mit dem zum Auswaschen der Feststoffe verwendeten Chloroform. Die vereinigte Lösung wird getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft, und aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisieren aus Cyclohexan den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff vom Smp. 126-127" C.

d) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl
3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion
25 ml gesättigter wasserfreier Chlorwasserstofflö Isothiocyanat der Formel VI und einem Säurehalogenid der Formel Ix,
AZ IX worin A obige Bedeutung besitzt und Z für Brom oder vorzugsweise Chlor steht, oder mit dem Reaktionsprodukt aus dem erwähnten Säurehalogenid und Isothiocyanat umsetzt.

Das Verfahren kann analog zu Verfahren a) durchgeführt werden.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel VII können aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Eine vollständige Isolierung und/oder Reinigung der Verbindungen der Formel VII ist jedoch nicht notwendig, da das erhaltene Reaktionsgemisch, welches schwankende Mengen an Verbindungen der Formel VII enthält, direkt zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV weiterverwendet werden kann.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carragan induzierte Oedeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt zwischen etwa 10 und 1000 mg, gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 3 bis 500 mg oder in Retardform.

Diejenigen der Formel I, bei welchen Rt für eine Isopropylgruppe steht, sind im allgemeinen besonders stark entzündungshemmend wirksam.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.

für Tabletten Milchzucker, Stärke, Talk, und Dragees: Stearinsäure usw.

für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen und dgl.

für Injektions- Wasser, Alkanole, Glycerin, präparate: pflanzliche Öle und dgl.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Falls bei den Verbindungen der Formel I die Substituenten R oder Y1 für Alkyl bzw. Alkoxy stehen, so sollten diese vorzugsweise 1 bis 3 bzw. 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen.

sung in wasserfreiem Benzol werden mit 1 g N-Isopropyl-n-(m-tolyl)-thioharnstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und mit einer Lösung von 2 g Benzaldehyd in 10 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise versetzt. Man erhitzt sodann 15 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und verdampft unter vermindertem Druck, wobei man ein halbfestes Produkt erhält, welches mit 50 ml Di äthyl äther behandelt wird. Der dabei erhaltene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird mehrere Male mit 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen.

Die ätherische Lösung wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhält das 1 -Isopropyl-7-methylffiphenyl- 3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion als amorphes Pulver, welches nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl3,4- dihydrochinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 125-127 C in kristalliner Form ergibt.

e) 1-Isopropyl-7-methyl-4 phenyl-2(1H)-chinazolinon
Zu einer Lösung von 500 mg 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4- dihydrochinazolin-2(1H)-thion in 20ml Dioxan werden unter Rühren etwa 250mg Kaliumpermanganat als wässrige Lösung in mehreren Portionen zugegeben. Das entstandene Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur (200 C) gerührt, worauf man Wasser zusetzt und mit Methylenchlorid extrahiert.

Die dabei entstandene Methylenchloridlösung wird mit Akti.vkoble behandelt, durch Calcit filtriert, eingeengt und ergibt nach Umkristallisieren aus Aethylacetat das 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl 2(111)-chinazolinon vom Smp. 137-138 C.

Beispiel 2
Entsprechend der Verfahrensweise des Beispiels 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe in entsprechenden Mengen erhält man folgende Verbindungen: a > 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 141-143 C.

b) 1-Methyl-4-(p-chlorphenyl) 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 122-123 C.

c) 1-Methyl-4-(p-methoxyphenyl)- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 1840 C.

d) 6-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-1 isopropyl-2-(IH)-chinazolinon vom Smp. 147-149 C.

e) 1-Isopropyl-4-phenyl2((1H)-chinazolinon vom Smp. 1400 C.

f) 6-Chlor-l-isopropy1-4- phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 149-150 C.

g) 6-Methyl-4-phenyl-1isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 17171" C.

h) 7-Methoxy-4-phenyl-1 - isopropyl-2(1H)-chinazolinen vom Smp. 137-138 C.

i) 7-Chlor-l-äthyl-4phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 187-188 C.

k) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 1761800 C.

1) 1-Aethyl-6-trifluormethyl- 4-phenyl-Z(1H)-chinazolinon vom Sublimationspunkt 1800 C.

m) 1-Aethyl-6-methylthio-4phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 150-151 C.

n) 1-Methyl-6,7-dimethoxy- 4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 197-198 C.

o) 1 -Aethyl-6-methoxy-4-phenyl2(1H)-chinazolinon vom Smp. 138-142 C.

p) 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 141-143 C.

q) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl2(1H)-chinazolinon vom Smp. 223-224 C.

r) 6,7-Dimethyl-1-isopropyl- 4-phenyl-2(1H)-chinazoiinon vom Smp. 135-1370 C.

s) 1-Isopropyl-6-methoxy4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 140-1430 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(1 H) -chialazolinonen der Formel I, EMI4.1 worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei - falls n für 2 steht - lediglich einer der Substituenten R Halogen oder ein verzweigtkettiger Substituent sein kann und der Substituent in Stellung 5 oder 8 nicht verzweigtkettig ist, R, für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thio,ne der Formel II, EMI5.1 worin R, n, Rt und Y die oben angegebene Bedeutung aufweisen, oxydiert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 60 C mit Alkalipermanganat durchführt.