CH514621A

CH514621A - Verfahren zur Herstellung von 2-Niederalkyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)chinolinen

Info

Publication number: CH514621A
Application number: CH117471A
Authority: CH
Inventors: Makisumi Yasuo
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1966-02-17
Filing date: 1967-02-16
Publication date: 1971-10-31
Also published as: CH513917A

Description


  Verfahren zur Herstellung von 2-Niederalkyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolinen    Die vorliegende     Erfindung    bezieht sich auf ein  Verfahren zur     Herstellung    von  2-Niederalkyl-2,3,dihydro  thieno[3,2-c]chinolinen  der Formel  
EMI0001.0002     
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl  gruppe, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder  n-Butyl, ist.  



  Aus diesen     Verbindungen    der Formel I lassen sich  pharmazeutisch     annehmbare    Salze herstellen.  



  H. Andersag und Mitarb. haben schon gewisse       4-Methyl-thieno-          [3,2-c]chinolin,-Derivate          synthetisch        hergestellt    und gefunden, dass sie infolge  ihrer analgetischen und analeptischen Eigenschaften  einen     chemotherapeutischen    Wert aufweisen (vgl. US  Patent Nr. 2 650 226).

   Die nach dem     erfindungsgemäs-          sen        Verfahren    hergestellten  2-Niederalkyl-2,3-dihydro  thieno[3,2-c]chinoline (I)  sind jedoch verglichen mit den bereits bekannten     Thie-          nochinolinderivaten    strukturell durch die Abwesenheit  von Substituenten am Chinolinkern gekennzeichnet. Es  wurde nun     gefunden,    dass     die     2-Niederalkyl-2,3-dihydro  thieno [3,2-c] chinoline  von Formel I eine unerwartet gute antipyretische und  analgetische Wirkung aufweisen, die derjenigen der be-    reits bekannten Verbindung von H.

   Andersag und     Mit-          arb.    trotz der strukturellen     Ähnlichkeit    und ebenfalls  derjenigen     eines    im Handel     erhältlichen    Mittels,     Ami-          nopyrin,        merklich        überlegen        ist.        Es        wird    ferner     darauf     aufmerksam gemacht, dass die     Toxizität    der Verbin  dungen von Formel I von sehr     geringem    Grad sind.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen        Verfahren    er  hältlichen neuartigen Thieno[3,2-c]chinolin-Derivate  obiger Formel I, weisen bei einer     niedrigen        Toxizität     eine starke antipyretische und analgetische Wirkung  auf.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur     Herstellung     der     genannten        Verbindungen        der        Formel    I     ist    dadurch       gekennzeichnet,        dass    man eine Verbindung     der    Formel  
EMI0001.0046     
    mit Phosphorpentasulfid bei einer Temperatur von  50-300  C     erhitzt.     



  Das Patent bezieht sich     gleichfalls    auf die     gemäss     obigem Verfahren erzeugten     Verbindungen    der Formel  I.  



  Beispiele der nach .dem     erfindungsgemässen    Ver  fahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind       2-Methyl-2,3-dihydro-          thieno[3,2-c]chinolin,     2-Äthyl-2,3-dihydro  thieno[3,2-c]chinolin,  2-n-Propyl-2,3-dihydro  thieno[3,2-c]chinolin,  2-n-Butyl-2,3-dihydro       thieno,[3,2-c]chinolin,              2-Isobutyl-2,3-dihydro-          thieno[3,2-c]chinolin     und dergleichen.  



  Die Reaktion     wird    vorzugsweise in einem geeigne  ten inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol,  Xylol, Dekalin, Naphthalin, Pyridin, Collidin, Chinolin  oder Dioxan, durchgeführt. Die Temperatur der Um  setzung liegt im Bereich     von    50-300  C; vorzugsweise  beträgt sie etwa 100-200  C. Es     wird    angenommen,  dass     die    Umsetzung über die Verbindung der Formel  
EMI0002.0006     
    vor sich geht, doch kann diese letztere aus den oben  erwähnten Gründen     gewöhnlich    nicht isoliert werden.  



  Da das auf diese Weise     hergestellte          2-Niederalkyl-2,3-dihydro-          thieno[3,2-c]chinolin    (I)  gewöhnlich eine Flüssigkeit ist, kann es z. B. durch Be  handlung mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure, Brom  wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure,  Salpetersäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Kohlen-  
EMI0002.0011     
  
    Pharmakologische <SEP> Eigenschaft <SEP> Toxizität <SEP> 1) <SEP> Antipyretische <SEP> z) <SEP> Analgetische <SEP> 3)
<tb>  <B>Versuchsverbindung</B> <SEP> (1-D50; <SEP> mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP> (  <SEP> C) <SEP> Wirkung
<tb>  (ED50;

   <SEP> mg/kg)
<tb>  2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin-hydxochlorid <SEP> 800-1000 <SEP> -5,22 <SEP> 21
<tb>  4-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinolin-hydrochlorid <SEP> 260 <SEP> -1,24 <SEP> 60
<tb>  Aminopyrin <SEP> 373 <SEP> -2,99 <SEP> 48
<tb>  (100 <SEP> mg/kg)       Nota bene:  1) Die Toxizität wird durch subkutane Verabreichung an Mäusen bestimmt.  



  2) Die antipyretische Wirkung wird durch die Herabsetzung der Körpertemperatur von mit einer Dose von  50 mg/kg Versuchsverbindung behandelten Mäusen veranschaulicht.  



  3) Die analgetische Wirkung wird durch die Hinderung der durch 2-Phenyl-1,4-benzochinon verursachten  Streckung bei Mäusen bestimmt.    Aus den Angaben     der    obigen Tabelle geht hervor,  dass die antipyretische und analgetische Wirkung von  2-Methyl-2,3-dihydrothieno  [3,2-c] chinolin-hydrochlorid  bedeutend stärker als     diejenige    von  4-Methyl-2,3-dihydrothieno  [3,2-c]chinolin-hydrochlorid  und Aminopyrin ist. Die Toxizität von  2-Methyl-2,3-dihydrothieno    säure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronen  säure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Ben  zoesäure oder Palmitirnsäure, in einem geeigneten       Lösungsmittel,    wie z. B. Wasser, Methanol, Äthanol,  Benzol oder Toluol, in sein Säureadditionssalz umge  wandelt werden.  



  Das     Ausgangsmaterial,     3-Allyl- oder     3-(&gamma;,-Niederalkyl-          allyl)-4-hydroxy-chinolin    (II),  kann z. B. aus dem bekannten 4-Hydroxychinolin     her-          gestellt    werden,     indem    dieses     mit    einem entsprechen  den Alkylhalogenid behandelt und das erzielte     4-Allyl-          oder     4-(&alpha;-Niederalkyl-allyl)-oxachinolin,  unter Erhitzen der sogenannten     ortho-Claisen-Umlage-          rung    unterzogen wird.  



  Das     erfindungsgemäss    erzeugte  2-Niederalkyl-2,3-dihydro  thieno[3,2-c]chinolin (I)  und dessen nichttoxische Salze sind als antipyretische  und analgetische Mittel nützlich. Die nachstehende       Tabelle    zeigt bei Tierversuchen erzielte     Ergebnisse,    und       zwar        mit     2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]  chinolin-hydrochlorid,  der bereits     bekannten    verwandten Verbindung  4-Methyl-2,3-dihydrothieno  [3,2-c] chinolin-hydrochlorid  und einem im Handel erhältlichen und häufig verwen  deten Mittel, nämlich Aminopyrin.

      [3,2-c]chinolin-hydrochlorid  ist übrigens etwa 1/3 bis 1/4 so hoch wie diejenige von  4-Methyl-2,3-dihydrothieno  [3,2-c]chinolin-hydrochlorid  und etwa 1/2 bis 1/3 so hoch wie diejenige von Ami  nopyrin.  



  Die anderen nach dem     erfindungsgemässen    Verfah  ren     hergestellten     2-Niederalkyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinoline      und deren nichttoxische Säureadditionssalze weisen  ebenfalls ähnlich gute pharmakologische Eigenschaften  auf.

   Infolgedessen sind die Verbindungen der Formel I  und     deren        pharmazeutisch        annehmbare        nichttoxische     Salze .als antipyretische und analgetische Mittel von  niedriger Toxizität nützlich, die -dem Menschen insbe-    <I>Beispiel</I>       Herstellung    von  2-Methyl-2,3-dihydrothieno[3,2-c]chinohn  aus 3-A1lyl-4-hydroxychinolin  
EMI0003.0005     
    Eine Lösung von 2,0 Gewichtsteilen     3-Allyl-4-          hydroxychinolin    und 2,2 Gewichtsteilen pulverförmi  gem Phosphorpentasulfid in 25 Volumteilen Dioxan  wird 12 Stunden bei Rückfluss erhitzt.

   Nach der Ab  kühlung wird das Reaktionsgemisch mit einer 20%igen  Natriumhydlroxydlösung alkalisch gemacht und mit  Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit     Wasser    gewa  schen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet  und verdampft. Der Rückstand wird auf     Aluninium-          oxyd    chromatographiert und das Produkt mit Benzol  eluiert. Es wird durch Destillation unter vermindertem  Druck weiter     gereinigt,    wobei man 0,5 Gewichtsteile  2-Methyl-2,3-dihydro  thieno[3,2-c]chinolin,  das mit dem     authentischen    Muster identisch ist, erhält.

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von 2-Niederalkyl-2,3-dihydro thieno[3,2-c]chinolinen der, Formel EMI0003.0016 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine sondere zur Linderung von Fieber und Schmerzen in Einheitsdosierungsformen, wie z. B. mit einer geeigne ten pharmazeutischen Trägersubstanz, verabreicht wer den können. In dem Beispiel verhalten sich Gewichtsteile zu Volumteilen wie Gramm zu Millimeter.

Verbindung der Formel EMI0003.0018 mit Phosphorpentasulfid auf eine Temperatur von 50-300 C erhitzt. II. 2-Niederalkyl-2,3-dihydro thieno[3,2-c]chinolin, erzeugt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass das Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel erfolgt. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man vom 3-Allyl-4-hydroxychinolin ausgeht und als Produkt 2-Methyl-2,3-dihydrothieno [3,2-c]chinolin erhält.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch I zur Herstel lung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der erzeugten Substanzen der Formel I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die letzteren mit einer Säure behandelt.