CH514624A - Procédé de préparation de nouveaux stéroïdes - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de nouveaux stéroïdes
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux stéroides de la série du 3,4diaza-A4-pregnane de formule:
EMI1.1
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, aryle, arylalcoyle inférieur, haloalcoyle inférieur.
Parmi les valeurs appropriées pour R, on peut mentionner par exemple méthyle, éthyle, n-butyle et n-hexyle; phényle, naphtyle, o, m, et p-tolyle et les xylyles; benzyle, phénéthyle et p-phénylpropyle; 2-chloroéthyle et 2,3-difluoroéthyle et 2,2,2-trifluoroéthyle; o-chlorophényle, p-fluorophényle et o,p-dibromophényle; p-chlorobenzyle et o-iodophénéthyle et p-trifluorométhylphényle.
Les composés obtenus par le procédé selon l'invention sont des stéroïdes physiologiquement actifs possédant une activité anti-androgène, c'est-à-dire qu'ils inhibent l'action des androgènes, et ils peuvent être utilisés pour le traitement d'états, tel que l'acné hyperandrogène. Ces composés peuvent être mis sous les formes pharmaceutiques appropriées, la concentration et/ou la dose étant basée sur l'activité du composé particulier et sur les besoins du patient. Ainsi, les composés peuvent être formulés pour l'administration entre 0,1 mg/kg et environ 500 mg/kg. Les plus faibles doses conviennent pour les animaux, tandis que les fortes doses conviennent pour les humains. Ils peuvent être formulés sous forme de capsules ou de comprimés.
Pour préparer les composés de formule I, on fait réagir le 3-oxa-A-norpregnane-5ss-ol- 2,20-dione-20-éthylène cétal avec une hydrazine de formule R-NH-NH2, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus; la réaction étant de préférence conduite à chaud, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel.
Ensuite, on peut utiliser ces composés de formule I, par traitement par l'hydrure de lithium aluminium, pour former les produits ss 4 de formule II:
EMI1.2
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus.
Dans les exemples qui suivent, toutes les températures sont en degrés centigrades, sauf indication contraire.
Exemple 1
Préparation du stéroïde de départ:
20-éthylène cétal de la 3-oxa-A-norpregnane-5ss-ol-2,20-dione
On chauffe à reflux sous agitation une solution de 1 g de 3-oxa-A-norpregnane-5B-ol-2,20-dione et 25 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 70 ml de benzène et 3 ml d'éthylèneglycol pendant 4,5 heures et on élimine l'eau dans une trappe à eau Dean-Stark. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on sépare la couche benzénique. On extrait la couche aqueuse avec du benzène supplémentaire et on réunit les couches benzéniques, puis on les lave avec une solution de sel à 801o et on les évapore sous vide pour obtenir le produit désiré.
Mise en oeuvre du procédé: 3,4-diazapregn-4-èn-2,2Sdione
On chauffe à reflux pendant 3,5 heures une solution de 0,8 g du 20-éthylène cétal de 3-oxa-A-norpregnane-5j-ol-2,20-dione dans 15 ml d'éthanol à 950fi et 0,4 ml d'hydrate d'hydrazine. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution de sel à 80/o, on les sèche et on les évapore. On chauffe le résidu à reflux pendant 45 minutes dans 250 ml de méthanol et 9 ml d'acide sulfurique à 80/o. On refroidit le mélange réactionnel, on le neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, on le concentre sous vide et on le dilue avec de l'eau.
On filtre pour recueillir le précipité qui s'est formé et on chromatographie ce dernier sur plaque d'alumine neutre en utilisant du chloroforme-30/o de méthanol. Par élution de la bande principale avec de l'acétate d'éthyle, évaporation et cristallisation du résidu dans du chloroforme-isopropyléther, on obtient 214 mg de 3,4-diazapregn-4-èn-2,20-dione, p.f. 234-236 (d). Par recristallisation dans du chloroforme-isopropyléther, on obtient un échantillon analytique ayant un p.f. de 234-236 (d),
[a]D22 +1110 (éthanol);
1. MeOH 243 rn (8700);
T CDCI 9,35 (s, 18Me); 8,92 (s, 19-Me)
et 7,88 (s, 21-Me).
Analyse pour C10H35O2N2:
calculé: C 72,11 H 8,92 N 8,85
trouvé: C 72,22 H 9,04 N 8,85
Exemple 2 3-méthyl-3,4-diazapregn-4-ène-2,20-dione
On chauffe à reflux pendant 3,5 heures un mélange de 400 mg du 20-éthylène cétal de 3-oxa-A-norpregnane-5p-ol-2,20-dione et 0,2 ml de méthylhydrazine dans 5 ml d'éthanol, puis on le dilue avec de l'eau et on l'extrait au chloroforme.
On lave les extraits chloroformiques avec une solution de sel à 80/o, on les sèche et on les évapore. On chauffe le résidu à reflux pendant 45 minutes dans 125 mi de méthanol et 4,5 ml d'acide sulfurique à 8 O/o. On refroidit le mélange réactionnel, on le neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, on le concentre sous vide et on le dilue avec de l'eau. On filtre pour recueillir le précipité qui s'est formé et on chromatographie ce dernier sur plaque d'alumine neutre en utilisant du chloroforme-3 O/o de méthanol. Par élution de la bande principale avec de l'acétate cl'éthyle et évaporation, on obtient le produit désiré.
Exemple 3
3-phényl-3,4-diazapregn-4-ène-2,20-dione
On obtient ce produit en procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplacant la méthylhydrazine par de la phénylhydrazine.
Exemple 4
3-p-fluorophényl-3,4
diazapregn-4-ène-2,20-dione
En procédant comme dans l'exemple 2, mais en substituant la p-fluorphénylhydrazine à la méthylhydrazine, on obtient le composé désiré.
Les composés obtenus par mise en oeuvre du présent procédé peuvent être utilisés comme suit: 3-méthyl-3,4-diazapregna-1 ,4-diène-20-one
On traite une solution de 400 mg de 3-méthyl-3,4-diazapregn-4-ène-2,20-dione dans 100 ml d'éther par 150 mg d'hydrure de lithium aluminium dans 10 ml d'éther pendant une minute. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle pour décomposer l'excès d'hydrure et on traite cette solution par 75 ml d'une solution de tartrate sodico-potassique saturée. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse au chloroforme. On réunit les fractions organiques et on les lave avec une solution de sel à 80/o, on les sèche et on les évapore à sec pour obtenir le produit désiré.
3-phényl-3,4diazapregna-1,4-diène-20-one
En procédant de la même manière mais en substituant la 3 -phényl-3 ,4-diazapregn4-ène-2,20-dione àla 3-méthyl-3,4-diazapregn-4-ène-2,20-dione, on obtient le composé désiré.
3-p-fluorphényl-3,4 diazapregna-1 ,4-diène-20-one
En procédant de la même manière mais en substituant la 3-p-fluorophényl-3 ,4- diazapregn-4-ène-2,20-dione àla 3-méthyl-3,4-diazapregn-4-ène-2,20-dione on obtient le composé désiré.
De même, en suivant la méthode de l'exemple 1, mais en substituant l'hydrazine indiquée aux hydrazines utilisées dans ces exemples, les 3-R-3 ,4-diaza-n4-pregna-2,20-diones indiquées sont formées:
Exemple Réactif Produit (R est)
9 éthylhydrazine éthyle 10 n-hexylhydrazine n-hexyle 11 naphtylhydrazine naphtyle 12 p-tolylhydrazine p-tolyle 13 benzylhydrazine benzyle 14 2-chloroéthyl- 2-chloroéthyle
hydrazine
Exemple Réactif Produit (R est) 15 (2,2,2-trifluoro- 2,2,2-trifluoro
éthyl)-hydrazine éthyle 16 o,p-dibromo- o,p-dibromo-
phénylhydrazine phényle 17 p-chloro- p-chloro
benzylhydraune benzyle 18 p-trifluorométhyl- p-trifluoro
phénylhydrazine méthylphényle
Claims (1)
- REVENDICATIONS I. Procédé de préparation des composés de formule: EMI3.1 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, aryle, arylalcoyle inférieur, haloalcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'éthylène cétal de la 3-oxa-A-norpregnane-5B-ol-2,20-dione avec une hydrazine de formule R-NH-NH2, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et en ce que l'on élimine le groupe éthylène cétal.II. Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I pour la préparation des composés de formule: EMI3.2 dans laquelle R est tel que défini dans la revendication I, par réaction avec de l'hydrure de lithium-aluminium.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US650601A US3483202A (en) | 1967-07-03 | 1967-07-03 | 3,4-diazapregnanes |
| CH1495069A CH514624A (fr) | 1967-07-03 | 1969-10-03 | Procédé de préparation de nouveaux stéroïdes |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65060167A | 1967-07-03 | 1967-07-03 | |
| CH1495069A CH514624A (fr) | 1967-07-03 | 1969-10-03 | Procédé de préparation de nouveaux stéroïdes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH514624A true CH514624A (fr) | 1971-10-31 |
Family
ID=25715442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1495069A CH514624A (fr) | 1967-07-03 | 1969-10-03 | Procédé de préparation de nouveaux stéroïdes |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3483202A (fr) |
| CH (1) | CH514624A (fr) |
-
1967
- 1967-07-03 US US650601A patent/US3483202A/en not_active Expired - Lifetime
-
1969
- 1969-10-03 CH CH1495069A patent/CH514624A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3483202A (en) | 1969-12-09 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |