Verfahren zur Herstellung neuer 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo- [3,2-a]pyrimidine bzw. 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,1- b]thiazole Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro- -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine bzw.
2-n-Alkyl-3-hydroxy- -3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole der Formel I
EMI0001.0010
worin R2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten keinen Wasserstoff bedeutet, R,
ein gerad- kettiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 2 oder 3 steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-Brom- bzw. 2-Chloralkano- phenone der Formel II
EMI0001.0029
worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben und X für Brom oder Chlor steht, mit Tetrahydro-2-pyrimidin- thiolen bzw.
2-Imidazolinthionen der Formel III
EMI0001.0036
worin n obige Bedeutung besitzt, bei Temperaturen unter 50 C in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhalt-nen Verbindungen gegebenenfalls in Säureaddi- tionssalze überführt.
Als inertes Lösungsmittel kann man beispielsweise Aceton oder ein Alkanol mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, verwenden. Das Verfahren kann bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 50 C, vorzugsweise 25 und 35 C, durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zweckmässigerweise zwischen etwa 3 und 48 Stunden liegt. Die Verbindungen der Formel III sollten bei diesem Verfahren nicht in Form ihrer Säureadditionssalze einge setzt werden.
Neben den gewünschten Verbindungen der Formel I kann beim vorliegenden Verfahren auch eine gewisse Menge entsprechender dehydratisierter Verbin dungen entstehen, was insbesondere bei höheren Tempe raturen der Fall ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden zwar durch die Formel I wiedergegeben, sie kön nen jedoch auch in der tautomeren Form der Formel la
EMI0002.0007
vorkommen, worin R1, R2, R3, R4 und n obige Bedeu tung besitzen, welche ihrerseits wieder in offenkettiger Enolform vorliegen kann.
Diese tautomeren Formen können miteinander im Gleichgewicht stehen, wobei die Tatsache, welches Tautomer überwiegt, davon abhängen dürfte, ob die Verbindung in fester Form vorliegt oder sich in Lösung befindet, sowie von der Polarität oder dem p11-Wert der Umgebung. Der Einfachheit halber werden diese Verbindungen in der aus Formel I hervor gehenden Form beschrieben, die Herstellung der tauto- meren Formen ist jedoch ebenfalls Gegenstand der Er findung.
Die Verbindungen der Formel I können ferner als geometrische Isomere vorkommen. Die Herstellung dieser Isomere ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Ausgangsprodukte der Formel II lassen sich her stellen durch Umsetzung von Verbindungen der For inel IV
EMI0002.0029
worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, mit Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel.
Als Lösungsmittel eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, und die Umsetzung kann bei Tempe raturen zwischen etwa 0 und 50 C, vorzugsweise 20 und 35 C, durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zwi- schen etwa 1 und 8 Stunden liegt.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder lassen sich aus bekannten Ausgangsprodukten nach, an sich bekannten Verfahren herstellen. Sie können ferner in den entsprechenden Enolformen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren isolieren und reinigen.
Aus den in Form ihrer Basen vorliegenden Verbin dungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise die entsprechenden Säureadditionssalze herstellen und um gekehrt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus und können u.a. als Anorexica verwendet werden, was bei spielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, wel chen 25 mg/kg an aktiver Substanz verabreicht wurden. Die Untersuchungsmethode wurde von Randall et a1 in J.P.E.T.129, 163, 1960 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können ferner als Antidepressiva verwendet werden, wie aus Versuchen an Mäusen hervorgeht (Spencer, P.S.J., üAntagonism of Hypothermia in the Mouse by Antidepressants , in ( < An- tidepressant Drugs , Seite 194 - 204, herausgegeben von S.
Garathini und M.N.G. Dukes, Excerpta Medica Foun- dation, l967).
Die Verbindungen 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hy- droxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol und 3-(4'- -Chlorphenyl) - 3 - hydroxy - 2 - methyl - 2,3,5,6 -tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazol eignen sich ferner als Fettansatz verhindernde und fettabbauend wirkende Mittel, was durch Rattenversuche gezeigt werden konnte [Dole et a1., J. Biol. Chem. 235, 2595 (1960)].
Die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht, sind ferner diuretisch wirksam, was ebenfalls durch Rat tenversuche gezeigt werden konnte [R. Aston, Toxicol. änd Appl. Pharmacol.1, 277, (1959)].
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für orale Verabreichung geeignete Form gebracht wer den, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, oder sie lassen sich parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreichen. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Verabreichungsform und insbesondere der verwendeten Verbindung ab.
Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden. Die se Salze sind gleich wirksam wie die freien Basen. Sie können erhalten werden durch Umsetzung der jeweiligen Basen mit einer geeigneten Säure, und ihre Herstellung ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Geeignete Salze dieser Art sind die Salze von Mineralsäuren, beispielswei se die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, sowie die Salze organischer Säuren, wie die Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate und Ben- zolsulfonate.
Werden die oben genannten Verbindungen als Anore- xica oder Antidepressiva verwendet, so beträgt die tägli che Dosis zwischen etwa 35 und 300 mg für die Verbin dungen der Formel I, worin n für 3 steht, und zwischen etwa 15 und 150 mg für die Verbindungen der Formel I, worin n für 2 steht. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, beispielsweise 2-4 mal pro Tag, oder in Retard- form erfolgen.
Die Dosierungsform für innere Verabrei chung sollte für die Verbindungen der Formel I, worin n für 3 steht, zwischen etwa 9 und<B>150</B> mg und für die Ver bindungen der Formel I, worin n für 2 steht, zwischen etwa 4 und 75 mg betragen, in Kombination mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch geeigneten Träger material oder einem Verdünnungsmittel.
Werden die vorliegenden Verbindungen zur Verhin derung von Fettansatz bzw. zum Fettabbau verwendet, so sollten sie in Dosen von etwa 15 bis 150 mg pro Tag ein gesetzt werden. Auch hier kann die Verabfolgung mehr mals täglich, beispielsweise 2-4mal, oder in Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für innere Ver- abreichung liegen bei etwa 4 bis 75 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.
Werden die erfindungsgemässen Verbindungen als Diuretica verwendet, so sollte die tägliche Dosis zwischen etwa 50 und 500 mg liegen. Die Verabreichung kann ebenfalls mehrmals täglich, beispielsweise 2-4mal, oder in Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für innere Verabreichung liegen zwischen etwa 12,5 und 250 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.
<I>Beispiel 1</I> 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro- -5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-hydrobromid In einen Kolben, versehen mit einem Rührer und einem Tropftrichter, werden 54 g (0,30 Mol) 4'-Chlor- butyrophenon und 250 ml Chloroform gegeben.
An- schliessend wird unter Rühren eine Lösung von 48 g (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom und 250 ml Chloroform tropfenweise hinzugefügt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 35 C nicht über steigt. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in<B>150</B> ml Isopropanol gelöst und in einer Portion zu einem Gemisch aus 30,6 g (0,30 Mol) 3,4,5,6 -Tetrahydro-2-pyrimidinthiol und 500 ml Isopropanol ge geben.
Die Reaktion ist exotherm und liefert eine Lö sung. Nach ungefähr einer Stunde fällt ein fester Nieder schlag aus, welcher 24 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt und anschliessend abfiltriert wird. Das hierbei erhal tene 3-(4'- Chlorphenyl)-2-äthyl - 3 - hydroxy-2,3,6,7-tetra- hydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid schmilzt bei 181-181,5<B>1</B>C.
Analog dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 4'-Chlorbutyro- phenons durch 3'-Chlorbutyrophenon zum 3-(3'- Chlorphenyl) - 2- -äthyl-3 -hydroxy-2,3,6,7 - tetrahydro - 5H - thiazolo[3,2-a]- pyrimidin-hydrobrornid vom Smp. 202 -203 C;
4'-Fluorbutyrophenon zum 2-Äthyl-3-hydroxy-3-(4'- -fluorphenyl) - 2,3,6,7 - tetrahydro - 5H - thiazolo[3,2-a]pyr- imidin-hydrobromid vom Smp. 195-196 C; 3'.4'-Diehlorbutyroplienon zum 3-(3',4'-Dichlorphe- nyl) - 2-äthyl - 3 - hydroxy - 2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo- [3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 222 C;
4'-Chlorvalerophenon zum 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hy- droxy-2-n-propyl-2,3,6,7 - tetrahydro - 5H - thiazolo[3,2-a]- pyrimidin-hydrobromid vom Srnp. 180 - 182 C; 4'-Chlorhexanoplienon zum 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphe- nyl)-3-hydroxy- 2,3.6,7 - tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyr- imidin-hydrobromid vom Smp. 214 -215 C).
<I>Beispiel 2</I> 3-(4'-Chlorpherlyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazol-hydrobrotnid Ein mit Rührer und Tropftrichter versehener Kol ben wird mit 54 g (0,30 Mol) 4'-Chlorbutyrophenon und 250 ml Chloroform beschickt. Die Lösung wird gerührt und sodann tropfenweise so mit einer Lösung von 48,0 g (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom und 250 ml Chloroform versetzt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 35 C steigt. Die so erhaltene Lösung wird 1 Stunde ge rührt und dann im Vakuum eingeengt.
Den Rückstand löst man in 150 ml Isopropanol, und diese Lösung wird in einem Guss zu einem Gemisch aus 30,6 g (0,30 Mol) 2- -Imidazolinthion und 500 ml Isopropanol zugegeben. Die Reaktion verläuft exotherm und führt zu einer Lösung. Nach etwa 1 Stunde bildet sich ein Niederschlag. Man rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur und fil triert dann den erhaltenen Feststoff ab.
Hierbei erhält man das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-te- trahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 2800C-2830C.
<I>Beispiel 3</I> 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2,3,5,6- -tetrahydroizzzidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid Ein mit Rührer und Tropftrichter versehener Kolben wird mit 54 g (0,30 Mol) 4'-Chlorpropiophenon und 250 ml Chloroform beschickt. Man rührt die Lösung und versetzt sie mit einer Lösung von 48,0 g (l6,0 ml, 0,3 Mol) Brom und 250 ml Chloroform tropfenweise derart, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 35 C ansteigt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde gerührt, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Man löst den Rückstand in 150 ml Isopropanol und gibt diese Lösung in einem Guss zu einem Gemisch aus 30,6 g (0,30 Mol) 2-Imidazolinthion und 500 ml Isopropanol. Die Reaktion verläuft exotherm und ergibt eine Lösung. Nach etwa 1 Stunde entsteht ein Feststoff. Man rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann den erhaltenen Feststoff ab.
Hierbei erhält man das 3-(4'- - Chlorphenyl) - 3 - hydroxy - 2 - methyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 171 C- 172 C.
In entsprechender Weise gelangt man ausgehend von 4'-Fluorbutyrophenon zum 2-Äthyl-3-(4'-fluorphenyl) -3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydro- bromid vom Smp. 165-166 C; 3',4'-Dichlorbutyrophenon zum 3-(3',4'-Dichlorphe- nyl)-2-äthyl-3-hydroxy - 2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,1-b]- thiazol-hydrobromid vom Smp. 177-178 C;
3'- Chlorbutyrophenon zum 3 -<B>(Y-</B> Chlorphenyl) - 2 -äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol- -hydrobromid vom Smp. 179-180 C; 4'-Chlorvalerophenon zum 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hy- droxy-2-n-propyl- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol- -hydrobromid vom Smp. 253-255 C;
4'-Chlorhexanophenon zum 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphe- nyl) -3 - hydroxy -2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol- -hydrobromid vom Smp. 157-158 C.
<I>Beispiel 4</I> 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol Eine Lösung von 20g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lö sung von 45 g 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,- 5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid in 250 ml Wasser versetzt.
Nach ll/,stündigem Rühren wird der entstandene Feststoff abfiltriert, und man erhält das 3-(4'-Chlorphe- nyl)-2- äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,1-b]- thiazol vom Smp. 165 C-166 C.
<I>Beispiel 5</I> 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-maleat Eine Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) Maleinsäure in 100 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise im Ver- lauf von 0,3 Stunden mit einer Lösung von 14,1 g (0,05 Mol) 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl- 3-hydroxy - 2,3,5,6-tetra- hydroimidazo[2,1-b]-thiazol in 400 ml Methanol versetzt.
Man rührt eine Stunde weiter und engt -dann auf etwa des ursprünglichen Volumens ein, behandelt dieses Konzentrat mit 300 ml Diäthyläther und kühlt sodann in einem Eisbad ab, wobei man das 3-(4'-Chlorphenyl)-2 -äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol- -maleat vom Smp. 89 C-92 C erhält.
In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von Fumarsäure, Weinsäure, Salzsäure oder Zitronensäure an Stelle von Maleinsäure das entsprechende Fumarat vom Smp. 270 C- 272 C, Tartrat vom Smp. 128 C-130 C,
Hydrochlorid vom Smp. 270 C-272 C oder Citrat vorn Smp. 146 C- 147 C.
Process for the preparation of new 2-n-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo- [3,2-a] pyrimidines or 2-n-alkyl-3- hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazoles The invention relates to a process for the preparation of new 2-n-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6 , 7-tetrahydro- -5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine or
2-n-Alkyl-3-hydroxy--3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazoles of the formula I
EMI0001.0010
wherein R2, R3 and R4, which can be the same or different, each represent hydrogen, chlorine or fluorine, with the proviso that at least one of these substituents is not hydrogen, R,
represents a straight-chain alkyl with 1-4 carbon atoms and n represents 2 or 3, and their acid addition salts.
The inventive method is characterized in that 2-bromo- or 2-chloroalkano- phenones of the formula II
EMI0001.0029
where R1, R2, R3 and R4 have the above meaning and X is bromine or chlorine, with tetrahydro-2-pyrimidine thiols or
2-imidazolinethiones of the formula III
EMI0001.0036
in which n has the above meaning, is reacted at temperatures below 50 ° C. in an inert solvent and the compounds obtained are optionally converted into acid addition salts.
For example, acetone or an alkanol having 1-5 carbon atoms, such as methanol, ethanol or isopropanol, can be used as the inert solvent. The process can be carried out at temperatures between about 20 and 50 ° C., preferably 25 and 35 ° C., the reaction time expediently being between about 3 and 48 hours. In this process, the compounds of the formula III should not be used in the form of their acid addition salts.
In addition to the desired compounds of the formula I, a certain amount of corresponding dehydrated compounds can also be formed in the present process, which is the case in particular at higher temperatures.
The compounds prepared according to the invention are represented by the formula I, but they can also be in the tautomeric form of the formula la
EMI0002.0007
occur in which R1, R2, R3, R4 and n have the above meaning, which in turn can be in open-chain enol form.
These tautomeric forms can be in equilibrium with one another, whereby the fact which tautomer predominates will depend on whether the compound is in solid form or is in solution, as well as on the polarity or the p11 value of the environment. For the sake of simplicity, these compounds are described in the form derived from formula I, but the preparation of the tautomeric forms is also an object of the invention.
The compounds of the formula I can also occur as geometric isomers. The preparation of these isomers is also a subject of the invention.
The starting products of the formula II can be made by reacting compounds of the formula IV
EMI0002.0029
wherein R1, R2, R3 and R4 have the above meanings with chlorine or bromine in an inert solvent.
Suitable solvents are chlorinated hydrocarbons, for example chloroform, carbon tetrachloride or methylene chloride, and the reaction can be carried out at temperatures between about 0 and 50 ° C., preferably 20 and 35 ° C., the reaction time being between about 1 and 8 hours.
The compounds of the formula IV are known or can be prepared from known starting materials by processes known per se. They can also be in the corresponding enol forms.
The compounds of the formula I can be isolated and purified by methods known per se.
The corresponding acid addition salts can be prepared in a known manner from the compounds of the formula I present in the form of their bases and vice versa.
The compounds of the formula I are distinguished by valuable pharmacodynamic properties and can include can be used as anorexic, which is evident from experiments on rats, for example, which 25 mg / kg of active substance were administered. The test method was described by Randall et al in J.P.E.T. 129, 163, 1960.
The compounds of the formula I can also be used as antidepressants, as can be seen from experiments on mice (Spencer, P.S.J., Antagonism of Hypothermia in the Mouse by Antidepressants, in (<Antidepressant Drugs, pages 194-204, edited by S.
Garathini and M.N.G. Dukes, Excerpta Medica Foundation, 1967).
The compounds 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole and 3- (4'- chlorophenyl) -3 Hydroxy-2-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo [2,1-b] thiazole are also suitable as agents which prevent fat formation and have a fat-reducing effect, which has been shown by experiments on rats [Dole et al., J Biol. Chem. 235, 2595 (1960)].
The compounds of the formula I in which n is 2 are also diuretically active, which could also be shown by rat experiments [R. Aston, Toxicol. change appl. Pharmacol. 1, 277, (1959)].
The compounds of the formula I can be brought into a form suitable for oral administration together with suitable solid or liquid carriers, such as tablets, capsules, elixirs, suspensions, or they can be administered parenterally in the form of injection solutions or suspensions. The dose to be administered depends on the type of administration and, in particular, the compound used.
The compounds of the formula I can be administered in a similar manner in the form of their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. These salts are just as effective as the free bases. They can be obtained by reacting the respective bases with a suitable acid, and their preparation is also an object of the invention.
Suitable salts of this type are the salts of mineral acids, for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates and phosphates, as well as the salts of organic acids such as the succinates, benzoates, acetates, p-toluenesulfonates and benzene sulfonates.
If the abovementioned compounds are used as anorexics or antidepressants, the daily dose is between about 35 and 300 mg for the compounds of the formula I, in which n is 3, and between about 15 and 150 mg for the compounds of Formula I, in which n is 2. The administration can take place several times a day, for example 2-4 times a day, or in sustained release form.
The dosage form for internal administration should for the compounds of the formula I in which n is 3 between about 9 and 150 mg and for the compounds of the formula I in which n is 2 between about 4 and 75 mg, in combination with a solid or liquid, pharmaceutically acceptable carrier material or a diluent.
If the present compounds are used to prevent fat deposits or to break down fat, they should be used in doses of about 15 to 150 mg per day. Here, too, administration can take place several times a day, for example 2-4 times, or in sustained release form. Suitable dosage forms for internal administration are from about 4 to 75 mg, in combination with a suitable solid or liquid carrier or diluent.
If the compounds according to the invention are used as diuretics, the daily dose should be between about 50 and 500 mg. Administration can also take place several times a day, for example 2-4 times, or in sustained release form. Suitable dosage forms for internal administration are between about 12.5 and 250 mg, in combination with a suitable solid or liquid carrier or diluent.
<I> Example 1 </I> 3- (4'-Chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro--5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide 54 g (0.30 mol) of 4'-chlorobutyrophenone and 250 ml of chloroform are placed in a flask equipped with a stirrer and a dropping funnel.
A solution of 48 g (16.0 ml, 0.3 mol) of bromine and 250 ml of chloroform is then added dropwise with stirring, the rate of addition being chosen so that the temperature in the flask does not exceed 35.degree. The resulting solution is stirred for one hour and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 150 ml of isopropanol and added in one portion to a mixture of 30.6 g (0.30 mol) of 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidine thiol and 500 ml of isopropanol ge give.
The reaction is exothermic and provides a solution. After about an hour, a solid precipitate precipitates out, which is stirred at room temperature for 24 hours and then filtered off. The 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide obtained here melts at 181- 181.5 <B> 1 </B> C.
Analogously to the process described above, if the 4'-chlorobutyrophenone used therein is replaced by 3'-chlorobutyrophenone, 3- (3'-chlorophenyl) - 2- -ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7 - tetrahydro - 5H - thiazolo [3,2-a] - pyrimidine hydrobromide of m.p. 202-203 C;
4'-fluorobutyrophenone to 2-ethyl-3-hydroxy-3- (4'-fluorophenyl) - 2,3,6,7 - tetrahydro - 5H - thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide of m.p. 195-196 C; 3'.4'-Diehlorbutyroplienone to 3- (3 ', 4'-dichlorophenyl) - 2-ethyl - 3 - hydroxy - 2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo- [3,2-a ] pyrimidine hydrobromide of m.p. 222 C;
4'-chlorovalerophenone to 3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-n-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] -pyrimidine hydrobromide from Srnp. 180-182 C; 4'-chlorohexanoplienone to 2-n-butyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide from M.p. 214-215 C).
<I> Example 2 </I> 3- (4'-Chlorpherlyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo [2,1-b] thiazole-hydrobrotnide one with stirrer A flask equipped with a dropping funnel is charged with 54 g (0.30 mol) of 4'-chlorobutyrophenone and 250 ml of chloroform. The solution is stirred and then a solution of 48.0 g (16.0 ml, 0.3 mol) of bromine and 250 ml of chloroform is added dropwise so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 35.degree. The resulting solution is stirred for 1 hour and then concentrated in vacuo.
The residue is dissolved in 150 ml of isopropanol, and this solution is added in one pour to a mixture of 30.6 g (0.30 mol) of 2-imidazolinethione and 500 ml of isopropanol. The reaction is exothermic and leads to a solution. A precipitate forms after about 1 hour. The mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature and then the solid obtained is filtered off.
This gives 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide with a melting point of 2800C-2830C.
<I> Example 3 </I> 3- (4'-Chlorophenyl) -3-hydroxy-2-methyl-2,3,5,6- -tetrahydroizzzidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide A with stirrer and A flask fitted with a dropping funnel is charged with 54 g (0.30 mol) of 4'-chloropropiophenone and 250 ml of chloroform. The solution is stirred and a solution of 48.0 g (16.0 ml, 0.3 mol) of bromine and 250 ml of chloroform is added dropwise such that the temperature of the reaction mixture does not rise above 35.degree. The resulting solution is stirred for 1 hour, after which the solvent is removed in vacuo.
The residue is dissolved in 150 ml of isopropanol and this solution is added in one pour to a mixture of 30.6 g (0.30 mol) of 2-imidazolinethione and 500 ml of isopropanol. The reaction is exothermic and results in a solution. A solid forms after about 1 hour. The mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature and the solid obtained is then filtered off.
This gives 3- (4'- - chlorophenyl) - 3 - hydroxy - 2 - methyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide with a melting point of 171 C-172 C.
In a corresponding manner, starting from 4'-fluorobutyrophenone, 2-ethyl-3- (4'-fluorophenyl) -3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide is obtained of m.p. 165-166 C; 3 ', 4'-dichlorobutyrophenone to 3- (3', 4'-dichlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] -thiazole-hydrobromide of m.p. 177-178 C;
3'-chlorobutyrophenone to 3 - <B> (Y- </B> chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide of mp 179-180 C; 4'-chlorovalerophenone to 3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-n-propyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole- hydrobromide of m.p. 253 -255 C;
4'-chlorohexanophenone to give 2-n-butyl-3- (4'-chlorophenyl) -3 - hydroxy -2,3,5,6 - tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide with a melting point of 157 -158 C.
<I> Example 4 </I> 3- (4'-Chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole A solution of 20g sodium hydroxide in 250 ml of water is mixed with a solution of 45 g of 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3, - 5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole while cooling with ice and stirring hydrobromide added to 250 ml of water.
After stirring for 11/2 hours, the solid formed is filtered off, and 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b ] - thiazole of m.p. 165 C-166 C.
<I> Example 5 </I> 3- (4'-Chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6- -tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole maleate A solution of 5 , 8 g (0.05 mol) of maleic acid in 100 ml of methanol is added dropwise with stirring over the course of 0.3 hours with a solution of 14.1 g (0.05 mol) of 3- (4'-chlorophenyl) - 2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] -thiazole in 400 ml of methanol was added.
The mixture is stirred for a further hour and then concentrated to approximately the original volume, this concentrate is treated with 300 ml of diethyl ether and then cooled in an ice bath, the 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole maleate of m.p. 89 C-92 C obtained.
In a corresponding manner, using fumaric acid, tartaric acid, hydrochloric acid or citric acid instead of maleic acid, the corresponding fumarate with a melting point of 270 ° C-272 ° C, tartrate with a melting point of 128 ° C-130 ° C, is obtained.
Hydrochloride with a melting point of 270 C-272 C or citrate with a melting point of 146 C-147 C.