CH515270A - Verfahren zur Herstellung neuer 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo-(3,2-a)pyrimidine bzw. 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazol(2,1-b)thiazole - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer     2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo-          [3,2-a]pyrimidine    bzw.     2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl    - 2,3,5,6 -     tetrahydroimidazo[2,1-        b]thiazole       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer     2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-          -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine    bzw.

       2-n-Alkyl-3-hydroxy-          -3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole    der  Formel I  
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    worin     R2,        R3    und     R4,    welche     gleich    oder verschieden  sein     können,    jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor  stehen,     mit    der Massgabe, dass zumindest einer dieser       Substituenten    keinen Wasserstoff bedeutet,     R,

      ein     gerad-          kettiges        Alkyl    mit 1-4     Kohlenstoffatomen    darstellt und  n für 2 oder 3 steht, und ihrer     Säureadditionssalze.     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     2-Brom-    bzw.     2-Chloralkano-          phenone    der Formel     II     
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    worin     R1,    R2, R3 und     R4    obige Bedeutung haben und X  für Brom oder Chlor steht, mit     Tetrahydro-2-pyrimidin-          thiolen    bzw.

       2-Imidazolinthionen    der Formel     III     
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    worin n obige Bedeutung     besitzt,    bei Temperaturen unter  50 C in einem     inerten    Lösungsmittel umsetzt und die       erhalt-nen    Verbindungen gegebenenfalls in     Säureaddi-          tionssalze    überführt.  



  Als     inertes    Lösungsmittel kann man beispielsweise  Aceton oder ein     Alkanol    mit 1-5     Kohlenstoffatomen,     wie Methanol, Äthanol oder     Isopropanol,    verwenden.  Das Verfahren kann bei Temperaturen zwischen etwa  20  und 50 C, vorzugsweise 25  und 35 C, durchgeführt  werden, wobei die Reaktionszeit     zweckmässigerweise     zwischen etwa 3 und 48 Stunden liegt.      Die Verbindungen der Formel     III    sollten bei diesem       Verfahren    nicht in Form ihrer     Säureadditionssalze    einge  setzt werden.

   Neben den gewünschten Verbindungen der  Formel I kann     beim    vorliegenden Verfahren auch eine  gewisse Menge entsprechender dehydratisierter Verbin  dungen entstehen, was insbesondere bei höheren Tempe  raturen der Fall ist.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen  werden zwar durch die Formel I wiedergegeben, sie kön  nen jedoch auch in der     tautomeren    Form der Formel la  
EMI0002.0007     
    vorkommen, worin     R1,        R2,        R3,        R4    und n obige Bedeu  tung besitzen, welche ihrerseits wieder in     offenkettiger          Enolform    vorliegen kann.

   Diese     tautomeren        Formen     können miteinander im Gleichgewicht stehen, wobei die  Tatsache, welches     Tautomer    überwiegt, davon abhängen       dürfte,    ob die Verbindung in fester Form vorliegt oder  sich in Lösung befindet, sowie von der Polarität oder  dem     p11-Wert    der Umgebung. Der     Einfachheit    halber  werden diese Verbindungen in der aus Formel I hervor  gehenden Form beschrieben, die Herstellung der     tauto-          meren        Formen    ist jedoch ebenfalls Gegenstand der Er  findung.

   Die Verbindungen der Formel I können     ferner     als     geometrische        Isomere    vorkommen. Die Herstellung  dieser     Isomere    ist ebenfalls Gegenstand der     Erfindung.     



  Die Ausgangsprodukte der Formel     II    lassen sich her  stellen durch Umsetzung von Verbindungen der For  inel IV  
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         worin        R1,        R2,        R3    und     R4    obige Bedeutung haben, mit  Chlor oder Brom in einem     inerten    Lösungsmittel.

   Als  Lösungsmittel     eignen    sich chlorierte     Kohlenwasserstoffe,     beispielsweise Chloroform,     Tetrachlorkohlenstoff    oder       Methylenchlorid,    und die Umsetzung kann bei Tempe  raturen zwischen etwa 0 und 50 C, vorzugsweise 20 und  35 C, durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit     zwi-          schen    etwa 1 und 8 Stunden liegt.  



  Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder  lassen sich aus bekannten Ausgangsprodukten     nach,    an  sich bekannten     Verfahren        herstellen.    Sie können     ferner     in den entsprechenden     Enolformen    vorliegen.  



  Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an  sich bekannten Verfahren isolieren und reinigen.  



  Aus den in Form ihrer Basen vorliegenden Verbin  dungen der     Formel    I lassen sich in bekannter Weise die    entsprechenden     Säureadditionssalze    herstellen und um  gekehrt.  



  Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch  wertvolle     pharmakodynamische    Eigenschaften aus und       können        u.a.    als     Anorexica        verwendet    werden, was bei  spielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, wel  chen 25     mg/kg    an aktiver Substanz verabreicht wurden.  Die     Untersuchungsmethode    wurde von     Randall    et     a1    in       J.P.E.T.129,    163, 1960 beschrieben.  



  Die Verbindungen der Formel I können ferner als       Antidepressiva    verwendet werden, wie aus Versuchen  an Mäusen     hervorgeht        (Spencer,        P.S.J.,        üAntagonism    of       Hypothermia    in     the        Mouse        by        Antidepressants ,    in     ( < An-          tidepressant        Drugs ,    Seite 194 - 204, herausgegeben von  S.

       Garathini    und     M.N.G.        Dukes,        Excerpta        Medica        Foun-          dation,    l967).  



  Die Verbindungen     3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hy-          droxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol    und     3-(4'-          -Chlorphenyl)    - 3 -     hydroxy    - 2 -     methyl    - 2,3,5,6     -tetrahydro-          imidazo[2,1-b]thiazol        eignen    sich ferner als Fettansatz  verhindernde und     fettabbauend    wirkende Mittel, was  durch Rattenversuche gezeigt werden konnte     [Dole    et     a1.,     J.     Biol.        Chem.    235, 2595 (1960)].  



  Die Verbindungen der Formel I,     worin    n für 2 steht,  sind ferner     diuretisch    wirksam, was ebenfalls durch Rat  tenversuche gezeigt werden konnte [R.     Aston,        Toxicol.          änd        Appl.        Pharmacol.1,    277, (1959)].  



  Die     Verbindungen    der Formel I können     zusammen     mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen     in    eine  für orale Verabreichung geeignete Form gebracht wer  den, wie Tabletten,     Kapseln,        Elixiere,    Suspensionen, oder  sie lassen sich     parenteral    in Form von     Injektionslösungen     oder Suspensionen verabreichen. Die zu verabreichende  Dosis hängt von der Art der     Verabreichungsform    und  insbesondere der     verwendeten    Verbindung ab.  



  Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher  Weise     in        Form    ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch  verträglichen     Säureadditionssalze    verabreicht werden. Die  se Salze sind gleich wirksam wie die freien Basen. Sie  können erhalten werden durch     Umsetzung    der jeweiligen  Basen mit einer geeigneten Säure, und ihre Herstellung  ist     ebenfalls        Gegenstand    der Erfindung.

   Geeignete Salze  dieser Art     sind    die Salze von Mineralsäuren, beispielswei  se die     Hydrochloride,        Hydrobromide,        Sulfate    und  Phosphate, sowie die Salze organischer Säuren, wie die       Succinate,        Benzoate,    Acetate,     p-Toluolsulfonate    und     Ben-          zolsulfonate.     



  Werden die oben genannten Verbindungen als     Anore-          xica    oder     Antidepressiva    verwendet, so beträgt die tägli  che Dosis zwischen     etwa    35 und 300 mg für die Verbin  dungen der Formel I, worin n für 3 steht, und zwischen  etwa 15 und 150 mg für die Verbindungen der Formel I,  worin n     für    2 steht. Die Verabreichung kann mehrmals  täglich, beispielsweise 2-4 mal pro Tag, oder in     Retard-          form    erfolgen.

   Die Dosierungsform für innere Verabrei  chung sollte für die Verbindungen der Formel I,     worin    n  für 3 steht, zwischen etwa 9 und<B>150</B> mg und für die Ver  bindungen der Formel I, worin n für 2 steht,     zwischen     etwa 4 und 75 mg betragen,     in        Kombination    mit     einem     festen oder flüssigen,     pharmazeutisch    geeigneten Träger  material oder einem     Verdünnungsmittel.     



  Werden die     vorliegenden        Verbindungen    zur Verhin  derung von     Fettansatz    bzw.     zum    Fettabbau verwendet, so  sollten sie in Dosen von etwa 15 bis 150 mg pro Tag ein  gesetzt werden. Auch hier kann die Verabfolgung mehr  mals täglich, beispielsweise     2-4mal,    oder in     Retardform          erfolgen.        Geeignete    Dosierungsformen für innere Ver-           abreichung    liegen     bei    etwa 4 bis 75 mg, in Kombination  mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder  Verdünnungsmittel.  



  Werden die erfindungsgemässen Verbindungen als       Diuretica    verwendet, so sollte die tägliche Dosis zwischen  etwa 50 und 500 mg liegen. Die Verabreichung kann  ebenfalls mehrmals täglich, beispielsweise     2-4mal,    oder       in        Retardform    erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für       innere    Verabreichung liegen zwischen etwa 12,5 und  250 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder  flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.

      <I>Beispiel 1</I>         3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-          -5H-thiazolo[3,2-a]        pyrimidin-hydrobromid          In    einen Kolben, versehen mit einem     Rührer    und  einem Tropftrichter, werden 54 g (0,30     Mol)        4'-Chlor-          butyrophenon    und 250 ml     Chloroform    gegeben.

       An-          schliessend    wird unter Rühren eine Lösung von 48 g (16,0  ml, 0,3     Mol)    Brom und 250 ml Chloroform tropfenweise  hinzugefügt, wobei die     Zugabegeschwindigkeit    so gewählt  wird, dass die Temperatur im Kolben     35 C    nicht über  steigt. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde gerührt  und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.     Der     Rückstand wird in<B>150</B> ml     Isopropanol    gelöst und in einer  Portion zu einem Gemisch aus 30,6 g (0,30     Mol)    3,4,5,6  -Tetrahydro-2-pyrimidinthiol und 500 ml     Isopropanol    ge  geben.

   Die Reaktion ist     exotherm    und liefert eine Lö  sung. Nach ungefähr einer Stunde fällt ein fester Nieder  schlag aus, welcher 24 Stunden bei Raumtemperatur ge  rührt und anschliessend     abfiltriert    wird. Das hierbei erhal  tene 3-(4'-     Chlorphenyl)-2-äthyl    - 3 -     hydroxy-2,3,6,7-tetra-          hydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid    schmilzt  bei 181-181,5<B>1</B>C.  



  Analog dem oben beschriebenen Verfahren gelangt  man     bei    Ersatz des darin verwendeten     4'-Chlorbutyro-          phenons    durch       3'-Chlorbutyrophenon    zum     3-(3'-        Chlorphenyl)    -     2-          -äthyl-3        -hydroxy-2,3,6,7    -     tetrahydro    - 5H -     thiazolo[3,2-a]-          pyrimidin-hydrobrornid    vom     Smp.    202 -203 C;

         4'-Fluorbutyrophenon    zum     2-Äthyl-3-hydroxy-3-(4'-          -fluorphenyl)    - 2,3,6,7 -     tetrahydro    - 5H -     thiazolo[3,2-a]pyr-          imidin-hydrobromid    vom     Smp.    195-196 C;       3'.4'-Diehlorbutyroplienon    zum     3-(3',4'-Dichlorphe-          nyl)    -     2-äthyl    - 3 -     hydroxy    -     2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo-          [3,2-a]pyrimidin-hydrobromid    vom     Smp.    222 C;

         4'-Chlorvalerophenon    zum     3-(4'-Chlorphenyl)-3-hy-          droxy-2-n-propyl-2,3,6,7    -     tetrahydro    - 5H -     thiazolo[3,2-a]-          pyrimidin-hydrobromid    vom     Srnp.    180  - 182 C;       4'-Chlorhexanoplienon    zum     2-n-Butyl-3-(4'-chlorphe-          nyl)-3-hydroxy-        2,3.6,7    -     tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyr-          imidin-hydrobromid    vom     Smp.    214 -215 C).

      <I>Beispiel 2</I>         3-(4'-Chlorpherlyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-          imidazo[2,1-b]thiazol-hydrobrotnid     Ein mit     Rührer    und Tropftrichter versehener Kol  ben wird mit 54 g (0,30     Mol)        4'-Chlorbutyrophenon    und  250 ml Chloroform beschickt. Die Lösung wird gerührt  und sodann tropfenweise so mit einer Lösung von 48,0 g  (16,0 ml, 0,3     Mol)    Brom und 250 ml Chloroform versetzt,  dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über  35 C steigt. Die so erhaltene Lösung wird 1 Stunde ge  rührt und dann im Vakuum eingeengt.

   Den Rückstand  löst man in 150 ml     Isopropanol,    und diese Lösung wird    in einem     Guss    zu einem Gemisch aus 30,6 g (0,30     Mol)        2-          -Imidazolinthion    und 500 ml     Isopropanol    zugegeben. Die  Reaktion     verläuft        exotherm    und führt zu einer Lösung.  Nach etwa 1 Stunde bildet sich ein Niederschlag. Man       rührt    weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur und fil  triert dann den erhaltenen Feststoff ab.

   Hierbei erhält  man das     3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-te-          trahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid    vom     Smp.          2800C-2830C.     



  <I>Beispiel 3</I>         3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2,3,5,6-          -tetrahydroizzzidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid       Ein mit     Rührer    und Tropftrichter versehener Kolben  wird mit 54 g (0,30     Mol)        4'-Chlorpropiophenon    und 250  ml Chloroform beschickt. Man rührt die Lösung und  versetzt sie mit einer Lösung von 48,0 g (l6,0 ml, 0,3     Mol)     Brom und 250     ml    Chloroform tropfenweise derart, dass  die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 35 C  ansteigt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde     gerührt,     worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

   Man  löst den Rückstand in 150 ml     Isopropanol    und gibt diese  Lösung in einem Guss zu einem Gemisch aus 30,6 g (0,30       Mol)        2-Imidazolinthion    und 500 ml     Isopropanol.    Die  Reaktion verläuft     exotherm    und ergibt eine Lösung. Nach  etwa 1 Stunde entsteht ein Feststoff. Man     rührt    weitere  24 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann den  erhaltenen Feststoff ab.

   Hierbei erhält man das     3-(4'-          -        Chlorphenyl)    - 3 -     hydroxy    - 2 -     methyl-2,3,5,6-tetrahydro-          imidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid    vom     Smp.        171 C-          172 C.     



       In    entsprechender Weise gelangt man ausgehend von       4'-Fluorbutyrophenon    zum 2-Äthyl-3-(4'-fluorphenyl)       -3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydro-          bromid    vom     Smp.    165-166 C;       3',4'-Dichlorbutyrophenon    zum     3-(3',4'-Dichlorphe-          nyl)-2-äthyl-3-hydroxy    - 2,3,5,6 -     tetrahydroimidazo[2,1-b]-          thiazol-hydrobromid    vom     Smp.    177-178 C;

    3'-     Chlorbutyrophenon    zum 3 -<B>(Y-</B>     Chlorphenyl)    - 2       -äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-          -hydrobromid    vom     Smp.    179-180 C;       4'-Chlorvalerophenon    zum     3-(4'-Chlorphenyl)-3-hy-          droxy-2-n-propyl-        2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-          -hydrobromid    vom     Smp.    253-255 C;

         4'-Chlorhexanophenon    zum     2-n-Butyl-3-(4'-chlorphe-          nyl)    -3 -     hydroxy    -2,3,5,6 -     tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-          -hydrobromid    vom     Smp.    157-158 C.

      <I>Beispiel 4</I>       3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-          -tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol     Eine Lösung von 20g     Natriumhydroxid    in 250 ml  Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lö  sung von 45 g     3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,-          5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid    in 250  ml Wasser versetzt.  



  Nach     ll/,stündigem    Rühren wird der entstandene  Feststoff     abfiltriert,    und man erhält das     3-(4'-Chlorphe-          nyl)-2-        äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6    -     tetrahydroimidazo[2,1-b]-          thiazol    vom     Smp.        165 C-166 C.     



  <I>Beispiel 5</I>       3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-          -tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-maleat     Eine Lösung von 5,8 g (0,05     Mol)        Maleinsäure    in  100 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise im Ver-      lauf von 0,3 Stunden mit einer Lösung von 14,1 g (0,05       Mol)        3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-        3-hydroxy    -     2,3,5,6-tetra-          hydroimidazo[2,1-b]-thiazol    in 400 ml Methanol versetzt.

    Man rührt eine Stunde weiter und engt -dann auf etwa  des ursprünglichen Volumens ein, behandelt dieses  Konzentrat mit 300     ml        Diäthyläther    und     kühlt    sodann in  einem Eisbad ab, wobei man das 3-(4'-Chlorphenyl)-2       -äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-          -maleat    vom     Smp.        89 C-92 C    erhält.

       In    entsprechender  Weise erhält man unter     Verwendung    von     Fumarsäure,     Weinsäure, Salzsäure oder Zitronensäure an Stelle von       Maleinsäure    das entsprechende     Fumarat    vom     Smp.        270 C-          272 C,        Tartrat    vom     Smp.        128 C-130 C,

          Hydrochlorid     vom     Smp.        270 C-272 C    oder     Citrat    vorn     Smp.        146 C-          147 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 2-n-Alkyl-3-hydroxy- -3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine bzw.

   2 -n-Alkyl -3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro- imidazo[2,1-b]thiazole der Formel 1, EMI0004.0039 worin R., R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substi- tuenten keinen Wasserstoff bedeutet,

   R1 ein geradketti- ges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 2 oder 3 steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-Brom- bzw. 2-Chloralkanophe- none der Formel II, EMI0004.0056 worin Ry, R.2, R3 und R4 obige Bedeutung haben und X für Brom oder Chlor steht, mit Tetrahydro-2-pyrimidin- thiolen bzw.

   2-Imidazolinthionen der Formel IH, EMI0004.0066 worin n obige Bedeutung besitzt, bei Temperaturen unter 50 C in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Säureaddi- tionssalze überführt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 50 C durchführt.