CH515878A - Verfahren zur Herstellung von neuen, blutdrucksenkend wirkenden Hydroxylaminderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen, blutdrucksenkend wirkenden Hydroxylaminderivaten    Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  von neuen, blutdrucksenkend wirkenden     Hydroxylamin-          derivaten.     



  Die bisher bekannten Hydroxylaminderivate zeigen  ausserordentlich verschiedenartige biologische Eigen  schaften, in Abhängigkeit von den verschiedenen     Substi-          tuenten    der reaktionsfähigen Wasserstoffatome des     Hy-          droxylaminmoleküls.    Einige wichtige bekannte derartige  Derivate,     in    welchen alle drei aktiven Wasserstoffatome  des Grundmoleküls substituiert sind, zeigen eine, den  Cholesterinspiegel des Blutes senkende Wirkung [vgl. F.  M. Berger etc., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 114, 337  (1963); J.F. Douglas etc., J. Atheroscl. Res. 6, 90 (1966);  B. J. Ludwig etc., J. Med.

   Chem. 10, 556 (l967); Ameri  kanische Patentschriften 3 245 878 und 3 278 583].     Einige     weitere Derivate, wie z.B. das N-Isopropyliden- oder     N-          -benzal-O-aralkyl-hydroxylamine    wirken auf verschiedene  Enzymsysteme [vgl. E. L. Schumann etc., J. Med. Chem.  7, 329 (1964); J. Med. Pharm. Chem., 5, 464 (1962)].  Chomutow u. Mitarb. (Iswest. Akad. Nauk SSSR, 1967,  1820 u. 1823) haben u.a. auch die mit den Acylresten von  einigen aliphatischen Aminosäuren, wie z.B. von Alanin,  Valin und Leucin N-acylierte Hydroxylaminderivate her  gestellt und auf     enzymhemmende    Eigenschaften (mit ne  gativem Erfolg) untersucht. Weitere derartige Derivate,  z.B.

   N-Carbobenzoxy-, N-Aralkyl- oder     N-Alkyl-O-aral-          kyl-hydroxylamine    wurden als diuretisch, analgetisch,  hypoglykämisch, antirheumatisch usw. wirkende Verbin  dungen beschrieben [vgl. z.B. die zusammenfassende Dar  stellung von A. D. Ilvespää und A. Marxer, Chimia, 18,       l(1964)1.     



  Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die  neuen, in der Literatur bisher nicht beschriebenen,     am     einen Wasserstoffatom der NH2-Gruppe nicht substituier  ten Hydroxylaminderivate der Formel  Ac-NH-O-X (I)  worin Ac für den Acylrest einer eine oder mehrere basi  sche stickstoffhaltige Gruppen enthaltenden Carbonsäure    mit Ausnahme der aliphatischen Aminosäuren Alanin,  Valin und Leucin und X für eine unsubstituierte oder  durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Nitro  substituierten Aralkylgruppe stehen, sowie die mit thera  peutisch anwendbaren anorganischen oder organischen  Säuren gebildeten Säure-Additionssalze dieser Verbin  dungen sehr     vorteilhafte    pharmakologische Eigenschaf  ten,     in    erster Linie eine dauerhafte blutdrucksenkende  Wirkung,

   ferner dass     einige    solche Verbindungen auch  sedative bzw. hypnotische Wirkungen neben geringer     To-          xizität    aufweisen. Die blutdrucksenkende Wirkung dieser  Verbindungen entsteht     in    einer anderen Weise, als die  ähnliche Wirkung der bisher bekannten hypotensiven  Mittel, was in erster Linie durch den Umstand nachge  wiesen werden kann, dass die hypotensive Wirkung der  neuen Verbindungen nicht von die sympathetischen Neu  ronen blockierenden, adrenolytischen, ganglionblockie  renden und spasmolytischen Wirkungen begleitet wird.  



  Die ein oder mehrere basische Stickstoffatome ent  haltende Acylgruppe der neuen Verbindungen der For  mel I kann die Acylgruppe einer die basischen Stickstoff  atome in einer aliphatischen Kette oder in einem     alicy-          clischen    oder aromatischen Ring oder in solche Ketten  bzw. Ringe substituierenden Gruppen enthaltenden orga  nischen Carbonsäure sein.

   Als solche, basische Stickstoff  atome enthaltende Carbonsäuren kommen in erster Linie  das Glycin, ferner die verzweigte Kohlenstoffketten ent  haltenden oder in der Kette substituierten oder cyclischen  Aminosäuren (mit Ausnahme des schon erwähnten Valins  und Leucins) und auch die aromatischen heterocyclischen  Carbonsäuren, wie z.B. die Nicotinsäure oder     Isonicotin-          säure    in Betracht. Der an der Hydroxylgruppe des     Hy-          droxylaminmoleküls    stehende Substituent X kann in er  ster Linie ein Benzylrest oder ein durch Halogen, Alkyl,  Alkoxy oder Nitro substituierter Benzylrest sein.

   Es kön  nen aber an dieser Stelle auch andere im Ring     unsubsti-          tuierte    oder substituierte     Aralkylreste    stehen.  



  Die neuen Verbindungen der Formel I werden     erfin-          dungsgemäss    derart hergestellt, indem man ein am Stick  stoffatom durch den     Acylrest    einer ein oder mehr basische      Stickstoffatome enthaltenden Carbonsäure acyliertes     Hy-          droxylamin    der Formel  AC-NH-OH (VI)  worin Ac die obige Bedeutung hat, oder ein am Stick  stoffatom bzw. an den Stickstoffatomen durch eine bzw.

    mehrere mittels Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe(n)  geschütztes Derivat desselben mit einem Aralkylhalogenid  der Formel  Hal-X (VII)  worin Hal für ein Halogenatom steht, und X die obige Be  deutung hat, in der Anwesenheit eines säurebindenden  Mittels umsetzt, und die im Reaktionsprodukt gegebenen  falls anwesende(n) Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse ab  spaltet, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung  der Formel I mit einer anorganischen oder     organischen     Säure in ein therapeutisch anwendbares Säureadditions  salz überführt.  



  Als Säurebindemittel werden zur obigen Reaktion  zweckmässigerweise Alkalimetalle, Alkalialkoholate oder  Alkalihydroxide verwendet.  



       Die    neuen Verbindungen der Formel I werden nach  der oben beschriebenen Methode, je nach den angewende  ten Ausgangsstoffen und Reaktionsbedingungen in der  Form von freien Basen oder von Säureadditionssalzen  erhalten.     Die        Basen    können aus den erhaltenen Salzen in  an sich bekannter Weise     freigesetzt    werden; ebenso kön  nen die Basen in an sich bekannter Weise,     zweckmässig     durch Umsetzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säu  ren, in Säureadditionssalze übergeführt werden.  



  Die neuen N - acyl-O-aralkyl-hydroxylaminderivate  der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säu  readditionssalze zeigen therapeutisch vorteilhaft anwend  bare blutdrucksenkende Eigenschaften und ferner auch  sedative bzw. hypotische Wirkungen. Die blutdrucksen  kenden Eigenschaften sind besonders markant     bei    den  Verbindungen der Formel I, in welchen X für einen in  der oben angegebenen Weise substituierten Benzylrest und  Ac für den Acylrest einer cyclischen Aminosäure stehen.  So setzt z.B. das N-L-Prolyl-O-p-nitrobenzyl-hydroxyl  amin an narkotisierten Katzen, in i.v. Dosen von 25-30  mg/kg den Blutdruck bis auf etwa     5001o    des     Anfangswerts     herab. Diese hypotensive Wirkung ist ziemlich dauerhaft  und besteht mindestens 1-2 Stunden lang.

   Die Toxizität  der neuen Verbindungen ist gering; der an Katzen i.v. ge  messene LD50-Wert der obergenannten Verbindung ist  z.B. höher als 200 mg/kg. Die sedative bzw. hypnotische  Wirkung tritt bei jenen Verbindungen der Formel I in  den Vordergrund, in welchen X für einen unsubstituierten  Benzylrest und Ac für einen aromatischen stickstoffhalti  gen Acylrest stehen; so zeigt z.B. die einschläfernde Wir  kung des N-Nicotinoyl-O-benzyl-hydroxylamins an Mäu  sen i.v. einen ED50-Wert von 38 mg/kg, während der  LD50-Wert unter denselben Bedingungen 140 mg/kg ist.  Das Erwachen nach der Narkose tritt schnell und ohne  postnarkotische Symptome ein. Auch die bei zahlreichen  anderen hypnotisch wirkenden Verbindungen am Anfang  der Narkose auftretende Excitation ist bei diesen Ver  bindungen nicht zu beobachten.  



  Die hypotensiv wirkenden neuen Verbindungen der  Formel I können in der Therapie oral, rektal oder     paren-          teral,    in der Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien,  bzw. von Injektionen oder Infusion angewendet werden,  während die sedativ und hypnotisch wirkenden Verbin-    dungen in erster Linie in der Form von i.v. Injektionen,  aber auch oral, in den obenerwähnten oralen Verabrei  chungsformen verabreicht werden können. Die Tagesdo  sen können bei erwachsenen Patienten bei oraler Ver  abreichung etwa 25 bis 300 mg, bei parenteraler Behand  lung etwa 5 bis 150 mg betragen.

   Die oralen und rekta  len     Dosierungseinheiten    (Tabletten, Dragees, Supposito  rien)     können        zweckmässig    5 bis 100 mg Wirkstoff, die       Injektionsampullen    1 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.  



       Die    Herstellung der neuen Verbindungen wird durch  die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.       Beispiel   <I>1</I>  N-L-Prolyl-O-benzyl-hydroxylamin-hydrochlorid  a) 0,95 g (0,0041 Mol) N-t-Butyloxycarbonyl-L-pro  linhydroxamsäure werden in der Lösung von in 0,23 g  (0,0041 Mol) Kaliumhydroxyd in 20 ml abs. Äthanol ge  löst. Die Lösung wird mit 0,50 ml (0,0043 Mol) Benzyl  chlorid versetzt, dann zum Sieden erhitzt und eine Stunde  unter     Rückfluss    gekocht. Danach zeigt das Reaktionsge  misch eine negative Reaktion mit Fe3+-Ionen. Nach dem  Abkühlen wird das ausgeschiedene Kaliumchlorid abfil  triert und das Filtrat im Vacuum verdampft.

   Der erhal  tene     kristalline    Rückstand wird aus Essigester umkri  stallisiert, wobei noch ein weiterer Teil von Kaliumchlo  rid abfiltriert werden kann (die Gesamtmenge des durch  Filtrieren entfernten Kaliumchlörids beträgt 0,28 g, etwa  930/o d.Th.). Das umkristallisierte Produkt wird in     90%-          iger        Essigsäure    gelöst und dann durch Zugabe von Was  ser wieder gefällt. Das Produkt wird abfiltriert und im  Vacuum, über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es werden  0,58 g (420/o d.Th.)     N-(t-Butyloxycarbonyl)-L-prolyl-O-          -benzyl-hydroxylamin    erhalten; F. 175-176 C.

   Das Pro  dukt ist chromatographisch einheitlich; Rf = 0,85 (Essig  ester-Pyridin-Eisessig-Wasser<B>30: 2,5:</B> 0,75: 1,4).  



  b) Aus dem obigen Produkt wird durch Hydrolyse  das N-L-Prolyl-O-benzyl-hydroxylamin-hydrochlorid her  gestellt; F. 1840C.  



       Beispiel   <I>2</I>  N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-O-benzyl-hydroxylamin       In    der im Beispiel 1 a) beschriebenen Weise, aber un  ter Verwendung von in     Äthanol    gelöstem Natrium  hydroxyd (anstatt von KOH) wird aus N-Benzyloxycar  bonyl-glycin-hydroxamsäure und Benzylchlorid das     N-          -Benzyloxycarbonyl-glycyl-O-benzyl-hydroxylamin    herge  stellt; F. 127-128 C (aus     Essigester),    Ausbeute     34%.     



  <I>Beispiel 3</I>  N-Glycyl-O-benzyl-hydroxylamin-hydrobromid  0,90 g (0,01 Mol) Glycin-hydroxamsäure werden in  10 ml     Wasser    gelöst und die Lösung wird mit<B>1,06</B> g (0,0l  Mol) Natriumcarbonat und 1,54 ml (0,013 Mol)     Benzyl-          bromid        versetzt.    Nach     24    Stunden Rühren bei Zimmer  temperatur zeigt das Gemisch eine zwar schwache, aber  positive     Farbreaktion    mit     FeC1,    Das Reaktionsgemisch  wird mit 10 ml     Essigester    versetzt und 5 Minuten     gerührt,     dann wird das ausgeschiedene Produkt     abfiltriert    (0,25 g).

    Vom Filtrat wird die     Essigester-Phase    abgetrennt, die       wässerige    Phase mit     Natriumchlorid    gesättigt und mit je  10 ml Essigester viermal extrahiert. Die organischen Ex  trakte werden mit der vorher abgetrennten Essigester  Phase vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat ge  trocknet und im     Vacuum    verdampft. Als Rückstand wer-      den weitere 0,25 g N-Glycyl-O-benzyl-hydroxylamin er  halten. Die beiden Portionen des erhaltenen     N-Glycyl-0-          -benzyl-hydrocylamins    werden vereinigt, in 8 ml abs.

    Äther gelöst und durch die Zugabe von einigen Tropfen  einer 4 M Bromwasserstofflösung in Eisessig in das     Hy-          drobromid    überführt. Die Ausscheidung des     Hydrobro-          mids    wird durch die Zugabe von weiterem abs. Äther  vervollständigt, das Produkt wird filtriert und mit Äther  gewaschen. Das in dieser Weise erhaltene rohe Produkt  wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkri  stallisiert. Es werden 0,29 g (11"/o d.Th.) N-Glycyl-O  -benzyl-hydroxylamin-hydrobromid erhalten, F.     119-          123 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, blutdrucksen kend wirkenden Hydroxylaminderivaten der Formel AC-NH-O-X (I) worin Ac für den Acylrest einer eine oder mehrere basi sche stickstoffhaltige Gruppen enthaltenden Carbonsäure mit Ausnahme der aliphatischen Aminosäuren Alanin, Valin und Leucin und X für eine unsubstituierte oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Nitro substituierte Aralkylgruppe stehen, und deren Säureaddi tionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein acy- liertes Hydroxylamin der Formel Ac-NH-OH (V1) worin Ac die obige Bedeutung hat, oder ein am Stick stoffatom bzw. an den Stickstoffatomen durch eine bzw.

   mehrere, mittels Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe(n) geschütztes Derivat desselben, mit einem Aralkylhaloge- nid der Formel Hal-X (VII) worin Hal für ein Halogenatom steht, in der Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt, und die im Reak tionsprodukt gegebenenfalls anwesende(n) Schutzgrup pe(n) mittels Hydrolyse abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorga nischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.