CH515919A - Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo(2,1-a)isoindolen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     5-Phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindolen       Die     Erfindung        betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  von     5-Phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindolen     der Formel I,  
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    worin R,     R,    und     R2    jeweils für     Wasserstoff,        Chlor,    Fluor,       Trifluormethyl,

          Alkyl    oder     Alkoxy    mit je 1-4     Kohlen-          stoffatomen    stehen, wobei jedoch  a) zwei     benachbarte        Substituenten    von R,     R1    und     R2     nicht gleichzeitig     Trifluormethyl    bedeuten dürfen und  b) falls R oder     R2    für     Trifluormethyl    steht,     R1    Wasser  stoff,     Chlor    oder     Fluor    bedeuten muss,       R3,    R4 und     R,

      jeweils für     Wasserstoff,    Chlor oder  Fluor und     RE    für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei       höchstens    zwei der     Substituenten        R3,        R4,        R5    und     R6    und  von den     Substituenten    R,     R1,        R2,        R3,        R4,        R,    und     Rs     höchstens drei jeweils eine andere Bedeutung als Wasser  stoff besitzen dürfen, und ihrer     Säureadditionssalze.     



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man     2-(P-Aminoäthyl)-3-phthalimidine    der  Formel     I1,     
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    worin R -     R6    obige Bedeutung besitzen, gelöst in einem       geradekettigen    oder     cyclischen    Äther und in     einer        inerten     Gasatmosphäre bei Temperaturen zwischen 45 und 85 C  mit     Lithiumaluminiumhydrid    behandelt und die erhalte  nen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Säure  additionssalze überführt.  



  Für die Durchführung des     erfindungsgemässen    Ver  fahrens sind als     cyclische    Äther     Tetrahydrofuran    und als       geradekettige    Äther     Di-n-butyläther    geeignet. Als     inerte     Gasatmosphäre kann hierfür eine Helium-,     Stickstoff-          oder    eine     Argonatmosphäre    verwendet werden. Die Be  handlung mit     Lithiumaluminiumhydrid    wird bei Tempe  raturen zwischen 45 und 85 C durchgeführt, wobei Lö  sungsmittel, die in diesem Intervall sieden, beispielsweise       Tetrahydrofuran,    bevorzugt verwendet werden.

   Nach  einer Reaktionsdauer von 6 bis 96 Stunden ist die Um  setzung beendet.     Anschliessend    wird das Reaktionsge  misch zur Entfernung nicht umgesetzten     Lithiumalumi-          niumhydrids    mit geeigneten Agenzien behandelt, beispiels  weise mit einer wässrigen     Natriumhydroxidlösung    und  Wasser. Aus dem erhaltenen Gemisch werden die gebil  deten Umsetzungsprodukte auf an sich     bekannte    Weise      isoliert,     gereinigt    und gegebenenfalls in     Säureadditionssal-          ze        überführt.     



  Die Verbindungen der     Formel    I können ebenfalls     in     ihren     tautomeren        Formen    auftreten, die durch die For  mel     Ia,     
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    worin R -     Re    obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben  werden. Der Einfachheit halber werden die     Verbindungen     der Formel I und     Ia    unter der Formel I zusammengefasst.  



  Die Ausgangsprodukte der     Formel        II    können erhalten  werden, indem man     Verbindungen    der Formel     III,     
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    worin R -     RB    obige Bedeutung besitzen,     in    Gegenwart       eines    Katalysators hydriert.  



  Diese Hydrierung wird     zweckmässigerweise        in    Lösung  eines     inerten    organischen Lösungsmittels durchgeführt,       vorzugsweise    in einer niederen     aliphatischen        Carbonsäu-          re,    wie     Essigsäure.    Als Katalysator kann     vorzugsweise     ein Platin-Katalysator, wie     Platin,        Platindioxid,        Platin-          Kohle,        Platin-Aluminiumoxid    oder Platin-Asbest verwen  det werden.

   Die Hydrierung kann bei einer Temperatur  zwischen Raumtemperatur     (20-25 C)    und ungefähr 75 C  durchgeführt werden. Vorzugsweise wählt man jedoch     ein     Temperatur-Intervall zwischen 20 und 30 C. Der Was  serstoffdruck soll zwischen 1,02 und 6,8     Atm.    betragen.  



  Die Ausgangsprodukte der     Formel        III    sind bekannt       (beispielsweise    aus der     offengelegten        holl.    Patentanmel  dung Nr. 6<B>501</B>647) oder können auf an sich     bekannte     Weise durch Umsetzung geeigneter     Benzoylbenzoesäure-          Derivate    mit     Äthylendiamin    und anschliessende Wasser  abspaltung hergestellt werden.  



  Die     erfindungsgemäss    erhaltenen Verbindungen der  Formel I sind bei Raumtemperatur gut     kristallisierende     oder amorphe     Basen,    die durch Umsetzung mit geeigneten       organischen    oder anorganischen Säuren     in    ihre     Säuread-          ditionssalze    übergeführt werden können.

   Als organische    Säuren eignen sich     Bernsteinsäure,        Benzoesäure,    Essig  säure,     Maleinsäure,        p-Toluolsulfonsäure    und     Benzolsul-          fonsäure,    und als     anorganische    Säuren Salzsäure,     Brom-          wasserstoffsäure,    Schwefelsäure und Phosphorsäure.  



  Die     Verbindungen    der Formel I stellen Zwischenpro  dukte dar und     können    beispielsweise zur Herstellung  wertvoller Pharmazeutika verwendet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>       S-(4'-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo-          [2,1-a]isoindol          In    einen mit einem     Rührer,        Rückflusskühler,    Tropf  trichter und einem Gaszuleitungsrohr versehenen Kolben  werden 100 ml     abs.        Tetrahydrofuran    und 1,3 g (0,034       Mol)        Lithiumaluminiumhydrid    gegeben.

   Nach Ausspülen  des Kolbens mit     Stickstoff    wird dem darin     befindlichen     Gemisch tropfenweise unter Rühren eine     Lösung    von 5 g  (0,017     Mol)        2-(@-Aminoäthyl)-3-(4'-chlorphenyl)-phthal-          imidin    in 50 ml     abs.        Tetrahydrofuran    zugesetzt.     An-          schliessend    wird während 72 Stunden am     Rückfluss    zum       Sieden    erhitzt.

   Dann wird der Kolbeninhalt in einem       Eisbad    abgekühlt und tropfenweise mit 2,6 ml einer     wäss-          rigen    2 N     Natriumhydroxidlösung    und 3,9 ml Wasser ver  setzt.

   Das     erhaltene    Gemisch wird noch während 15 Mi  nuten gerührt und danach 25 g wasserfreies Natriumsul  fat     zugegeben.    Nach Filtrieren und Eindampfen des Fil  trats     im        Rotationsverdampfer    im Vakuum erhält man das  rohe     5-(4'-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]-          isoindol,    welches aus 50 ml eines Gemisches von     Metha-          nol/Tetrahydrofuran    (1 : 1) umkristallisiert wird. Das       Hydrochlorid        schmilzt    bei 280 C unter     Zersetzung.     



  <I>Beispiel 2</I>       5-(3',4'-Dichlorphanyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo-          [2,1-a]isoindol     Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Ver  fahren     gelangt    man bei Ersatz des darin verwendeten     2-          -(p-Aminoäthyl)-3-(4'-chlorphenyl)-phthalimidins    durch  eine äquivalente Menge von     2-(ss-Aminoäthyl)-3-(3',4'-di-          chlorphenyl)-phthalimidin    zum     5-(3',4'-Dichlorphenyl)-          -2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol.     



  <I>Beispiel 3</I>       5-(3'-Fluorphenyl)-2,3dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol     Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Ver  fahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten     2-          -(ss-Aminoäthyl)-3-    (4' -     chlorphenyl)-phthalimidins    durch       eine    äquivalente Menge     von        2-e-Aminoäthyl)-3-(3'-fluor-          phenyl)-phthalimidin    zum     5-(3'-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-          -5H-imidazo[2,1-a]isoindol.       <I>Beispiel 4</I>    <I>Herstellung der</I>     Ausgangsprodukte     <I>a)

  </I>     2-(P-Aminoüthyl)-3-(4'-chlorphenyl)-phthalimidin     16,08 g (0,06     Mol)        9b-(4'-Fluorphenyl)-1,2,3,9b-tetra-          hydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on    werden, gelöst in  100 ml     Essigsäure        und    in Gegenwart von 0,3 g Pla  tindioxid, in einem     Parr        Hydrierungsgefäss    bei Raumtem  peratur und einem Wasserstoffdruck von 3,

  4     Atm.    wäh  rend 4 Stunden     hydriert.        Anschliessend    wird der Kataly  sator     abfiltriert    und das Filtrat     im    Rotationsverdampfer       im    Vakuum eingeengt. Nach     Umkistallisieren    des Rück-           standes    aus     Tetrahydrofuran/        Pentan    (2 : 1) erhält     man          2-Q-Aminoäthyl)-3-(4'-chlorphenyl)-phthalimidin.     



  b) Die übrigen als Ausgangsprodukte verwendeten     2-          -(ss-Aminoäthyl)-3-phenyl-phthalirnidine    können nach  dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren aus den ent  sprechenden     9b-Phenyl-1,    2, 3,     9b-tetrahydro-5H-imidazo-          [2,1-a]isoindol-5-onen    hergestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-2,3-dihydro- -5H-imidazo[2,1-a]isoindolen der Formel I, EMI0003.0014 worin R, R,. und R2 jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlen- stoffatomen stehen, wobei jedoch a) zwei benachbarte Substituenten R, R, und R",

   nicht gleichzeitig Trifluormethyl bedeuten dürfen und b) falls R oder R,1 für Trifluormethyl steht, R" Wasser stoff, Chlor oder Fluor bedeuten muss, R3, R4 und R5 jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor und R6 für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei höchstens zwei der Substituenten R3, R4, R5 und R,;

   und von den Substituenten R, Ri, R2, R3, R4, R5 und R6 höch stens drei jeweils eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet dass man 2-(ss-Aminoäthyl)-3-phthalimi- dine der Formel II, EMI0003.0051 worin R - R6 obige Bedeutung besitzen,

   gelöst in einem geradekettigen oder cyclischen Äther und in einer inerten Gasatmosphäre bei Temperaturen zwischen 45 und 85 C mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt und die erhalte nen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Säure additionssalze überführt.