CH516505A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylisopropylalkylaminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N-PhenylisopropylalkylaminenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylisopropylalkylaminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in der Pharmazie verwendbaren N-Phenylisopropylalkylaminen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rt eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff, eine Propyl-, Propenyl- oder Propargylgruppe steht, welche mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein können, R3 Halogen darstellt, R4 Wasserstoff, Fluor, Brom, Jod oder eine Nitro-, Diazonium- oder Aminogruppe bedeutet, und deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
(worin R1, R2 und R4 die obige Bedeutung haben) diazotiert, die so erhaltene Diazoniumverbindung in Gegenwart von Kupfer mit Alkalihalogeniden umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ihre mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze überführt oder die Base aus ihren Salzen freisetzt.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird das Aminophenylisopropylamin in einer Mineralsäure gelöst, durch Zugabe von Natriumnitrit, vorteilhaft bei einer Temperatur unter 100 C, diazotiert und das entsprechende Halogenphenylisopropylamin in Gegenwart des entsprechenden Halogenidanions (vorteilhaft ein Cupro-Salz) hergestellt. Die Gewinnung des Produktes kann z. B.
durch Alkalisierung des Reaktionsgemisches erzielt werden. Die Base scheidet sich in Form eines Öls aus, wonach sie getrennt und/oder mit einem Lösungsmittel extrahiert wird.
Die nach der Einengung erhaltenen Basen werden durch Destillation und durch Kristallisation der Basen bzw. deren Salze gereinigt.
Die o-substituierte Verbindung weist eine starke und langdauernde Coronaris-erweiternde Wirkung auf.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den folgenden Beispielen zu entnehmen.
Bespiel 1
200 ml Wasser werden in 295 ml konz. Schwefelsäure unter Kühlung und Rühren eingetropft, worauf 435 g Phenyl-isopropyl-methylamin ebenfalls unter Kühlung und Rühren zugegeben werden. Danach werden 330 ml 100% ige Salpetersäure bei einer Höchsttempe ratur von 30-35 C binnen 2 Stunden zugefügt. Das Gemisch wird 2-3 Stunden lang bei 35-400 C umgerührt, wonach es auf 5 Liter Eiswasser gegossen und mit 2,5 Liter einer 40 % igen Natriumhydroxyllösung alkalisiert wird. Hierauf wird das Gemisch mit Benzol ausgeschüttelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die eventuell entstehenden Emulsionen werden durch Fil trierung entfernt.
Die Benzol-Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtrieren eingeengt. Als Rückstand wird ein braunes Ö1 erhalten, welches in feinem Vakuum einer Destillation unterworfen wird. Bei 55-570 C/0,3 Hgmm wird Phe nyl-isopropyl-methylamin regeneriert, das zur weiteren Produktion verwendet werden kann (n2,0 = 1,5086). Bei 1 11200 C/0,4 Hgmm wird Nitro-phenyl-isopropylmethylamin erhalten (nD20 = 1,5420). Der Destillations rückstand ist auch zur Herstellung des Chlorhydrates geeignet, dieser ist ein verhältnismässig reines Paraisomer.
Das erhaltene Nitro-phenyl-isopropyl-methylamin wird in einem äquivalenten Volumen wasserfreiem Alkohol gelöst und mit 230 % igem, wasserfreiem, Salzsäure enthaltenden Alkohol angesäuert. Zur Förderung der Kristallisierung wird die Lösung mit pNitrophenyl-isopropyl-methylamin-chlorhydrat-Kristallen eingeimpft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 bis 5 Stunden lang, danach 10 Stunden lang bei einer Temperatur von 0-5 C kristallisiert, filtriert und mit, auf 0 C gekühltem wasserfreiem Äthanol dreimal gewaschen.
Nach Trocknen der Kristalle wird p-Nitro-phenyl-isopropyl-methylamin-chlorhydrat erhalten. Das Produkt sintert bei 1780 C und schmilzt bei 186-1880 C.
Das Produkt kann von einem fünffachen Volumen wasserfreien Äthanol umkristallisiert werden, wonach ein bei 19P1960 C schmelzendes, spektroskopisch reines Produkt erhalten wird:
Analyse: H= 12,13%; C1'= 13,62% (ber.: H = 12,15%; Cl' = 13,32%).
Die Mutterlauge des Produktes wird eingeengt, der Rückstand in einem fünffachen Volumen von Wasser gelöst, falls keine klare Lösung entsteht, wird zweimal mit Benzol extrahiert, die wässrige Phase wird danach alkalisiert und die Base, wie bei der Verarbeitung des Nitrierungsgemisches, mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden über Kaliumkarbonat getrocknet und die Benzollösung eingeengt. Der Rückstand wird in einer Kolonne fraktioniert. Da der Siedepunkt des Orthoisomers um 3-4 C niedriger liegt als der des Paraisomers, reichert sich ersteres in den ersten Fraktionen an.
Es werden von den einzelnen Fraktionen Muster gezogen, welche durch tropfenweise Zufügung von wasserfreiem, Salzsäure enthaltendem Alkohol angesäuert werden. Die Fraktion, deren Muster keine kristalline Ausscheidung aufweist, kann also o-Isomer betrachtet werden, und kann durch wiederholte Fraktionierung weiter gereinigt werden.
Destillat Nr. 1 bei 99-101 C/0,25 Hgmm (n D = 1,5423). Nach Zufügung von Salzsäure ent haltendem Alkohol entsteht kein Niederschlag.
Destillat Nr. 2 bei 10s111 C/0,3 Hgmm (nD= 1,5430). Mit einem Salzsäure enhaltenden
Alkohol entsteht kein Niederschlag.
Destillat Nr. 3 bei 111-1140 C/0,3 Hgmm (n 2D0 = 1,5469). Mit Salzsäure enthaltendem Alkohol entsteht kein Niederschlag.
Destillat Nr. 4 bei 114,5-117,5 C/0,2 Hgmm (n2D = 1,5513). Mit Salzsäure enthaltendem Alkohol entsteht ein Niederschlag.
Die Destillate Nrn. 1, 2 und 3 werden vereinigt und wie oben beschrieben im Vakuum wieder fraktioniert.
Falls die erste Fraktionierung gut durchgeführt wird, beträgt der Verlust bei der zweiten Destillation etwa 3 bis 5 i; und die Destillate ergeben nach Zusetzung eines Salzsäure enthaltenden Alkohols keinen Niederschlag.
Die Destillate enthalten jedoch ein sich während der Destillation bildendes Zersetzungsprodukt, welches in wässriger Salzsäure nicht lösbar ist. Deshalb wird die erhaltene o-Nitro-phenyl-isopropyl-methylamin-Base in 10% Der wässriger Salzsäure gelöst und mit Benzol zweimal ausgeschüttelt, wobei die Verunreinigung in die Benzollösung übergeht. Die wässrige Phase wird alkalisiert, mit Benzol ausgeschüttelt, die Benzollösung getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird ein reines o-Nitro-phenyl-isopropyl-methylamin erhalten.
Mit salzsaurem Alkohol wird in Äthylacetat ein kristallines Chlorhydrat erzeugt. Nach Umkristallisierung aus Äthylacetat, das 10 % wasserfreies Äthanol enthält, schmilzt das Produkt bei einer Temperatur von 129-131 C.
Analyse: N = 12,14%; Cl' = 15,03 X (ber.: N = 12,15%; Cm' = 15,2%.)
Bromhydrat: Schmelzpunkt: 110-1120 C.
Analyse: N = 10,06%; Br' = 26,93% (ber.: N = 10,1%; Br' = 29,0%).
Das Chlorhydrat der p-Derivate weist bei der Katze eine speziale, auf die Psychomlmetika hinweisende Wirkung auf. Nach Verabreichung von 10-30 mg/kg des Produktes geraten die Tiere innerhalb einer halben Stunde in den Zustand eines maximalen Nydraisis und nach etwa einer Stunde in den Zustand einer spezifischen zentralen Erregung, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass die Katze sich in einem katatonischen Zustand befinden, auf Positionswechsel ihre Körperlage nicht korrigiert, jedoch auf äussere Angriffreize eine maximale ashame-rage > Reaktion aufweist. Die Katze schnäubt heftig und verbleibt in aiesem Zustand etliche Stunden lang.
Dieser Zustand hört nach 12 Stunden auf, jedoch kann die Reaktion durch abermalige Verabreichung der Substanz wieder hervorgerufen werden. Die Reaktion kann durch Verabreichung von 10 mg/kg Chlorpromazine nicht gehindert werden. Die akute perorale Toxizität beträgt 180 mg/kg auf Ratten. Die Verbindung ist etwa zwanzigmal wirksamer als das Mescalin.
Eine 2 mg/kg Dose des Produktes vermindert die Motilität der Mäuse mit 38,8%, eine 10 mg/kg Dose mit 56%, eine 36 mg/kg Dose mit 68 %. Die Verbindung erzeugt bei Verabreichung von 5 mg/kg 30 Minuten nach der Verabreichung eine 63 % ige analgetische Wirkung und bei Verabreichung von 10 mg/kg eine 70%ige analgetische Wirkung. Mit der kontakten Thermomethode geprüft, weist das Produkt, in einer Dose von 30 mg/kg verabreicht, einen erhöhten Metabolismus von 114% auf, gemessen mit der Methode Issekutz.
Das o-Nitro-phenyl-isopropylamin-chlorhydrat weist die zentralen Wirkungen des Metamfetamins in geringem Masse auf.
Das Produkt hat keine motilitäterhöhende Wirkung, im Gegenteil, bei Verabreichung einer Dose von 20 bis 30 mg/kg hemmt es die spontane Motilität der Tiere.
Das Produkt hat eine akute psychostimulante Wirkung, da eine Dose von 10 mg/kg die depressive Wirkung von einer 10 mg/kg Tetrabenazin-Dose völlig antagonisiert. Das Produkt erhöht den Metabolismus und senkt die Tension. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei Verabreichung einer Dose von 8,2 mg/kg auf. Das Produkt hemmt die blutdrucksteigernde Wirkung des Aktedrons.
Beispiel 2
46,53 g o-Nitrbphenyl-isopropyl-methylamin werden in 730 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, die Lösung wird mit etwa 100 ml Salzsäure enthaltendem wasserfreiem Alkohol ausgesäuert und in Gegenwart eines Palladium Katalysators (5,53 g) in einem Hydrierungsapparat hydrisiert. 16 normal 1 Wasserstoff werden verbraucht.
Der Katalysator wird filtriert, mit Alkohol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst, alkalisiert, das abscheidende Öl wird mit Benzol dreimal ausgeschüttelt, die Benzollösung über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Bei 114-116 C/0,3 Hgmm wird o-Amino-phenyl- isopropyl-methylamin erhalten (n 2D = 1 5552).
Das Produkt ist ein farbloses Ö1.
Beispiel 3
8,21 g (0,05 Mole) o-Amino - phenyl - isopropyl- methylamin werden in einem Gemisch von 13,6 ml konzentrierter Salzsäure und 46 ml Wasser gelöst, worauf 15 g Eis zugegeben und bei einer Temperatur unter 5 C eine wässrige Lösung von 3,45 g (0,05 Mole) Natriumnitrit und 8 ml Wasser zugefügt werden, wobei der pH-Wert 1 beträgt. Nach dem Eintropfen wird das Ge misch eine halbe Stunde lang gerührt und mit Kaliumjodid-Stärke geprüft ob freies HNO2 vorliegt.
Bei negativem Resultat wird solange eine NaNO2-Lösung zugefügt bis die Reaktion positiv ausfällt. 12,45 g Kupfersulfat und 12,45 g Natriumchlorid werden in 49,8 ml Wasser gelöst, und in die Lösung wird SO2 solange eingeführt (das SO2-Gas wird von Na2SO8 mit Salzsäure erzeugt), bis die Lösung dunkelgrau wird, und die Einleitung des Gases wird dann noch 10 Minuten lang fortgesetzt. Der Überschuss von SO2 wird abgetrieben und man lässt das Gemisch auf 20-25 C abkühlen.
Der erhaltenen Lösung wird die Lösung des diazotierten o-Amino-phenyl-lisopropyl-methylamins zugefügt, und das Gemisch wird eine Stunde lang stehengelassen.
Nach Erwärmen auf dem Wasserbad wird das abgekühlte Gemisch dreimal mit je 30 ml Benzol extrahiert, mit Ammoniak und mit einer 40 % eigen Natronlauge alkalisiert. Nach viermaligem Ausschütteln mit je 100 ml Benzol werden die vereinigten Benzollösungen über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und das Benzol abgetrieben.
So werden 17,42 g der rohen Base erhalten, von welcher durch Destillation unter vermindertem Druck 7,8 g der destillierten o-Chlor-phenyl-isopropylamin Base entstehen (n2,0 = 1,5284).
Nach Ansäuern mit salzsaurem Äthanol kristallisiert das Chlorhydrat aus. Schmp. 144-149 C. Nach Umkristallisierung aus einer elffachen Menge wasserfreien Äthylacetats (welches 10% abs. Äthanol enthält) wird ein reines Produkt erhalten. Schmp. 151-152 C.
Analyse: C = 55,13 %; H = 6,93 %; N = 6,39 %; C1 = 31,8 %; C1 = 15,8 % (ber.: 54,6; 6,81; 6,39; 32,16; 16,08).
Beispiel 4
9,8 g o-Amino-phenyl-isopropyl-methylamin werden in einem Gemisch von 28,8 ml 48 % iger Bromwasserstoffsäure und 54 ml Wasser gelöst, wonach bei einer Temperatur unter 0 C eine Lösung von 4,2 g Natriumnitrit und 24 ml Wasser tropfenweise bei einem pH Wert von 1 zugefügt wird. Das Gemisch wird eine halbe
Stunde lang gerührt, worauf mit Kaliumjodid-Stärke auf HNO2 geprüft wird. Gegebenenfalls werden noch
0,2 g NaNG2 zugefügt.
10,8 g Kupfersulfat werden in 92 ml Wasser gelöst.
10,8 g KBr in 25 ml Wasser werden zugegeben, worauf
39,6 ml 48% ige Bromwasserstoffsäure und 4,32 g pulverisierter Kupfer zugefügt werden. Nach Erwärmen und Schütteln bei 90-100 C erfolgt die weitere Aufarbei tung wie in Beispiel 3. Die destillierte o-Brom-phenylisopropyl-methylamin-Base siedet bei 72 bis 760 C/ 0,1 Hgmm (n 2D = 1,5452). Schmp. des Bromhydrats: 174-1750 C.
Analyse: N = 4,25 %; Br = 52,4 %; Br' = 26,0 %.
(ber.: 4,54; 51,8; 25,9).
Das Produkt verursacht in Dosen von ED50= 6,3 mg/kg bei narkotisierten Katzen eine 50%ige Blutdrucksenkung.
An Hunden wird bei Verabreichen von 1 mg/kg Dosen nach 2 Minuten eine 56% ige, nach 10 Minuten eine 38 % ige und nach 30 Minuten eine 30 % ige Erhöhung der Koronarien-Durchströmung beobachtet. Die Koronarien-Zirkulation wurde bei künstlicher Atmung, in heroinisierter, mit 1 mg/kg Morphin vorbehandelter, mittels 30 mg/kg Evipan-Na erzeugter Narkose geprüft.
Beispiel 5
16,4 g (0,1 Mole) o-Amino-phenyl-isopropyl-methylamin werden in einem Gemisch von 16,8 ml konzentrierter Schwefelsäure und 100 ml Wasser gelöst, worauf 30 g Eis und bei Kühlung auf einer Temperatur unter 0 C eine Lösung von 8 g Natriumnitrit und 16 ml Wasser bei pH 1 tropfenweise zugefügt werden, bis die HNO2-Reaktion positiv ausfällt.
25 g CIS04 5H20 und 71,2 g KJ werden in 100 ml Wasser gelöst, wonach in die Lösung SO2 eingeleitet wird. Es erscheint ein weisser Niederschlag. Das überschüssige SO2 wird durch Sieden entfernt, das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf mit einem Gemisch von 17 ml konzentrierter Schwefelsäure und 110 ml Wasser versetzt wird. Hierauf wird die Diazoniumsalzlösung langsam zugetropft. Des weiteren verfährt man wie in Beispiel 3.
Der Siedepunkt der Base beträgt 85-86 C (n r ) = 1,5744). Das Chlorhydrat schmilzt bei 145,5-146,5 C.
Cl = 11,58% (berechnet: 11,4).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine Propyl-, Propenyl- oder Propargylgruppe bedeutet, welche mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R3 Halogen darstellt, R4 Wasserstoff, Fluor, Brom, Jod oder eine Nitro-, Amino oder Diazoniumgruppe bedeutet, oder von Salzen dieser Amine, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 diazotiert, die so erhaltene Diazoniumverbindung in Gegenwart von Kupfer mit Alkalihalogenid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ihre mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze überführt oder die Base aus ihren Salzen freisetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das o-Aminophenylisopropylmethyl- amin in das o-Bromphenylisopropylmethylamin überführt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Milchsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Zitronensäure oder Oxalsäure verwendet.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1926770A CH524568A (de) | 1965-02-08 | 1966-02-07 | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylisopropyl-alkylaminen |
| CH1926670A CH516506A (de) | 1965-02-08 | 1966-02-07 | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylisopropylalkylaminen |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| HUCI000527 | 1965-02-08 | ||
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Publications (1)
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Family
ID=25688347
Family Applications (2)
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Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| CH21870A CH529717A (de) | 1965-02-08 | 1966-02-07 | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisopropylaminen |
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1966
- 1966-02-07 CH CH22070A patent/CH516505A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-02-07 CH CH21870A patent/CH529717A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH529717A (de) | 1972-10-31 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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