CH516572A

CH516572A - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten

Info

Publication number: CH516572A
Application number: CH1615570A
Authority: CH
Inventors: Leheup Archibald John; Lambert Jackson John
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1963-10-17
Filing date: 1968-05-21
Publication date: 1971-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate.

Die neuen Indolderivate besitzen die Formel I
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einem Ringsystem der Formel Ha oder IIb
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entspricht und worin R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis.

10 Kohlen stoffatomen oder eine Aroylgruppe, R.2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen oder eine Arylgruppe, R3 Wasserstoff, Halogen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; F, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine Alkoxygrup- pe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygrup- pe, eine Monoarylalkyl- oder Monoarylalkyloxygrup- pe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Diaryl- alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlen stoffatome aufweist;

A eine niedere Alkylengruppe oder ein Mono- oder Di- ketoalkylenradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; und Z eine Oxogruppe bedeuten, unter der Voraussetzung, dass Z in der For mel IIb auch zwei Wasserstoffatome bedeuten kann, wenn A einer niederen Alkylengxuppe und R5 einer Aryl- gruppe entsprechen.

Bevorzugt sind dabei Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, während bei den Mono arylalkylgruppen solche mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen zu bevorzugen sind. Falls A eine niedere Alkylengruppe bedeutet, so kann diese gerad- oder verzweigtkettig sein und bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Vorzugsweise bedeutet A eine Äthylen- oder Acetylgruppe, es kann je doch auch z.B. einer Isopropylengruppe entsprechen.

Als Beispiele für R, sind zu nennen: Wasserstoff, Methylendioxygruppen in Frage kommen, heterocycli- sehe Radikale, z.B. 3-Indolyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl, ferner Methoxy, Äthoxy, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy und Diphenylmethyl.

Die neuen Indolderivate der Formel I besitzen selbst pharmakologische Eigenschaften oder stellen Zwischen produkte zur Herstellung von Verbindungen mit pharma kologischen Eigenschaften dar.

Die Verbindungen zeichnen sich allgemein durch ihre entzündungshemmende Wirksamkeit und/oder durch ihre Wirkung auf das cardiovaskuläre System aus. Sie wirken beispielsweise blutdrucksenkend und/oder sind gegen hohen Blutdruck wirksam, ausserdem zeichnen sie sich teilweise durch Antihistaminwirkung aus. Wie Ver suche an Warmblütern zeigten, wurde in einigen Fällen eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem beobachtet. Die Verbindungen eignen sich demnach zum Teil als Se- dativa und Anticonvulsiva.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbin dung der Formel III
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Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Benzyl, Benzoyl und p-Chlorbenzoyl. Besonders bevor zugt sind Verbindungen, bei denen R, ein Wasserstoff atom bedeutet.

R._ kann beispielsweise Wasserstoff sein oder aber Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl; bevorzugt sind Wasserstoff oder Methyl.

R3 kann beispielsweise Wasserstoff, Chlor, Methoxy, Äthoxy, Hydroxy, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein, wobei Wasserstoff zu bevor zugen ist.

R4 kann Wasserstoff, Chlor, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl bedeuten, obgleich Was serstoff zu bevorzugen ist.

Als Beispiele für R5 sind folgende Gruppen zu nen nen: Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei als Substituen- ten Halogene, z.B. Chlor, Alkoxygruppen, z.B. Methoxy oder Äthoxy, Alkylgruppen, z.B. Methyl oder Äthyl, oder einem Ringsystem der Formel IIa oder Ilb entspricht,

mit einem sauren Katalysator erhitzt.

Diese Umsetzung kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Als Bei spiele für geeignete Katalysatoren sind zu nennen: Bor- trifluorid, Zinkchlorid, Phosphatester und anorganische Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure. Die Hydrazone der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Phenylhydrazin der Formel IV
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oder dessen Salz mit einer Carbonylverbindung der For mel V
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einem Ringsystem der Formel IIa oder IIb entspricht, kondensiert.

Unter bestimmten Bedingungen, z.B. wenn die Um setzung der Verbindungen der Formeln IV und V un ter den Bedingungen der Indolsynthese nach Fischer durchgeführt wird, kann man die Verbindung der For mel I direkt ohne Zwischenisolierung des bei der Kon densation anfallenden Hydrazons der Formel III erhalten. Dabei konnte festgestellt werden, dass es vorteilhaft ist, das Hydrazin der Formel IV in Form seines Säureaddi- tionssalzes, z.B. des Hydrochlorids, einzusetzen.

Falls man das Säureadditionssalz mit der Carbonylverbindung in wässriger Essigsäure erhitzt, .gelangt man direkt zu der gewünschten Verbindung der Formel I, d.h. ohne Zwi schenisolierung des Hydrazons der Formel III.

Falls reaktionsfähige Gruppen als Substituenten vor handen sind, kann man diese vorübergehend schützen und die Schutzgruppe nachträglich entfernen.

Da die neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinver- bindungen ein basisches Stickstoffatom besitzen, können sie mit Säuren, z.B. Salzsäure, in ihre Säureadditions- salze, übergeführt werden oder zur Herstellung der ent sprechenden quaternären Ammoniumsalze verwendet werden, indem man sie mit Quaternisierungsmitteln, z.B. Alkylhalogeniden,

insbesondere Methylbromid oder Me- thylchlorid,umsetzt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kön nen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wer den, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes nichttoxisches Säureadditions- salz bzw. quaternäres Ammoniumsalz, soweit ein sol ches gebildt wird, neben einem pharmazeutisch annehm baren Trägerstoff enthält. Als Trägerstoffe kommen praktisch alle bekannten Materialien in Frage; sie kön nen in fester oder flüssiger Form vorliegen. Die im Ein zelfall anzuwendende Dosierung hängt von der verwen deten Verbindung, der Anwendungsart und der pharma zeutischen Maximaldosis ab.

Die erfindungsgemäss er hältlichen Verbindungen können beispielsweise in Form von Lösungen oral verabreicht werden; sie können aber auch in Form steriler Lösungen, welche andere gelöste Stoffe enthalten, parenteral injiziert werden. Es ist üb- lich, dass die Konzentration, in welcher die Verbindun gen zur Anwendung kommen, so gewählt wird, dass die gewünschte Wirkung erreicht wird, ohne dass dabei nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen auftreten. Die im Einzelfall anzuwendende Dosis hängt von der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung und der Kon stitution des zu behandelnden Patienten ab.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu beschränken.

Für die Benennung der Verbindungen der Formel I gibt es mehrere gleichartige und korrekte Möglichkeiten; wir haben es vorgezogen, bei der Benennung der Pyridin- verbindungen den Pyridinring als Grundeinheit und bei den Tetrahydropyridin- und Piperidinverbindungen den Indolanteil als Basis zu wählen.

Beispiel 1 5-Methoxy-3-[2-(4-benzamidopi perid-1-yl)äthyl]indol a) 62 g 4-Benzamidopiperidin werden zu einer gerühr ten Suspension von 1,1g Kupferacetat und 9,5 g Para- formaldehyd in 300 ml trockenem Dioxan und anschlies- send 38,6g Propiolaldehyddiäthylacetal zugesetzt. Das Rühren wird 24 Stunden bei 80 C unter Stickstoff fort gesetzt. Das heisse Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft.

Die Umkristallisation des ver bleibenden Feststoffes aus Äthylacetat-Petroläther (Sie depunkt 60 bis 80 C) liefert 84,6 g 4-Benzamido-1-(4,4- -diäthoxybut-2-inyl)piperidin als farblose glänzende Blätt chen vom Schmelzpunkt 130 C.

Für C.H_frN=O,: Berechnet: C 69,7 H 8,2 N 8,1 Gefunden: C 69,5 H 8,3 N 8,3 b) 70 g des vorstehenden Produkts in 1 Liter absolutem Äthanol werden in Gegenwart von 7 g l0a/oigem Palla- dium-auf Kohle bei 3,515 kg/cm2 Wasserstoffdruck 30 Minuten lang hydriert. Das Eindampfen des Filtrats nach Entfernung des Katalysators und Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 C) liefert 61,29 g 4-Benzamido-1-(4,4-diäthoxybutyl)piperidin als farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 95 C.

Für CznHs.Nz0s: Berechnet: C 68,9 H 9,3 N 8,0 Gefunden: C 69,0 H 9,2 N 8,2 c) 3,48 g des Produkts von b) werden portionsweise zu einer Lösung von 1,75 g p-Methoxyphenylhydrazin-hy- drochlorid in 15 ml 25%iger wässriger Essigsäure unter Rühren bei 80 C zugegeben. Das Rühren wird 2Y2 Stun den fortgesetzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Eis wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen der vereinigten getrockneten Extrakte erhält man ein braunes viskoses öl.

Die Kristallisation aus Acetonitril liefert 1,95 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 174 C. Für C"H.-;N302: Berechnet: C 73,2 H 7,2 N 11,1 Gefunden: C 73,0 H 7,2 N11,0 Beispiel 2 3-[2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)äthyl]indol Eine Mischung von 1,78 g 4-Benzamido-1-(4,4-di- äthoxybutyl)-piperidin und 0,72 g Phenylhydrazin-hy- drochlorid in 10 ml 25%iger wässriger Essigsäure wird 3 Stundenbei 80 C gerührt.

Die Lösung wird einge dampft, der Rückstand mit Wasser gerührt, mit Kalium- carbonat basisch gemacht und mit Chloroform extra hiert. 15 ml der getrockneten Chloroformlösung und 3,5 g Polyphosphatester werden 5 Minuten unter Rückfluss er hitzt, die abgekühlte Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Eis/Wasser 1 Stunde gerührt.

Nach Ex traktion mit Chloroform und Eindampfen der getrock- neten Extrakte erhält man ein braunes Harz, das auf ba sischer Woelm-Tonerde chromatographiert wird. Eine mit Chloroform eluierte Fraktion wird konzentriert, bis eine Kistallisation erfolgt. Man erhält die Titelverbin dung vom Schmelzpunkt 208 bis 210 C.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I EMI0004.0019 einem Ringsystem der Formel Ila oder IIb EMI0004.0022 entspricht und worin R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlen- stoffatomen oder eine Aroylgruppe; R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen oder eine Arylgruppe;

R, Wasserstoff, Halogen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R4 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R5 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe, eine Monoarylalkyl- oder Monoarylalkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Diarylal- kylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlen stoffatome aufweist;

A eine niedere Alkylengruppe oder ein Mono- oder Di- ketoalkylenradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; und Z eine Oxogruppe oder in der Formel IIb auch zwei Wasserstoffatome bedeuten kann, wenn A einer nie deren Alkylengruppe und R, einer Arylgruppe ent sprechen, und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, da durch gekennzeichnet,

dass man ein Hydrazon der For mel111 EMI0005.0029 einem Ringsystem der Formel Ha oder IIb entspricht, mit einem sauren Katalysator erhitzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin A eine Äthylengruppe bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 her stellt, worin EMI0005.0032 einem Ringsystem der Formel IIb entspricht. 3.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Hydrazon der Formel III in Form des rohen Reaktionsgemisches, wie man es erhält, wenn man ein Hydrazin der Formel IV EMI0005.0038 oder dessen Salz mit einer Carbonylverbindung der For mel V EMI0006.0004 umsetzt, verwendet. 4.

Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man das rohe Reaktionsgemisch, wie es aus 4-Benzamido-l,(4,4-diäthoxybutyl)-piperidin und Phenylhydrazinhydrochlorid erhältlich ist, unter sauren Bedingungen in das 3-[2-(4-Benzamido-piperid-1-yl)- -äthyl]-indol überführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführt. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patent anspruch I erhaltenen tertiären N-Basen der Formel I zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumsalze, da durch gekennzeichnet,

dass man erhaltene tertiäre N-Ba- sen der Formel I mit Quaternisierungsmitteln umsetzt. An wrkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.