CH643833A5 - Aminoisochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und solche verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Aminoisochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und solche verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH643833A5
CH643833A5 CH274280A CH274280A CH643833A5 CH 643833 A5 CH643833 A5 CH 643833A5 CH 274280 A CH274280 A CH 274280A CH 274280 A CH274280 A CH 274280A CH 643833 A5 CH643833 A5 CH 643833A5
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Andras Dr Gelleri
Gyoergy Dr Hajos
Andras Dr Messmer
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Description

Die Erfindung betrifft neue Aminoisochinolinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel 55 Die neuen Aminoisochinolinderivate haben die allgemeine Formel I
60
(I)
643833
4
worin
Ri für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
R3 Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Hydroxy- oder C^-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- oder Dialkylaminoalkylgrup-pe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,
R4 eine Cx-4-Alkoxy-, Hydroxy-C^-Alkylamino-, bis [Hy-droxy-Cj^alkyl] amino- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridylamino- oder C^o-Alkylamino-gruppe oder einen aus 5 bis 7 Ringgliedern bestehenden heterocyclischen Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweist und gegebenenfalls durch C]_4-Alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, Phenyl-C1_4-alkyl-oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch Nitro-, Hydroxy- oder C4_4-Alkoxygruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
mit der Massgabe, dass
1) falls R2 und R3 Wasserstoffatom bedeuten und R4 eine Methoxygruppe darstellt, dann Rt eine von Methylgruppe abweichende Gruppe ist,
2) falls R2 und R3 mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperazinylgruppe bildet und R4 eine Morpholinylgruppe darstellt, dann Rx eine von Wasserstoffatom abweichende Gruppe ist,
3) falls R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, dann R4 eine von Cj-jo-Alkylaminogruppe abweichende Gruppe ist, und
4) falls R2 Wasserstoffatom bedeutet und R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, dann R4 eine von Cj_10-Alkylaminogruppe abweichende Gruppe ist.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Diese Verbindungen üben eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus.
Einige Aminoisochinolinderivate sind schon bekannt. So wurde das l-Methoxy-3-amino-4-methylisochinolin in J. Med. Chem., 13, 613-616 (1970) beschrieben. Die DE-OS Nr. 2 420 012 beschreibt das l-Morpholinyl-3-piperazinyliso-chinolin, das die Aggregation der Thrombozyten hemmt. Insektizide, akarizide und fungizide Isochinolinderivate, worin das erste, dritte und vierte Glied des Ringes durch Wasserstoffatome, Alkyl-, Amino-, Mono- oder Dialkyiamino-oder Arylaminogruppen substituiert sind, wurden in der australischen Patentschrift Nr. 465 390 beschrieben. Keine der bekannten Verbindungen verfügt aber über eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die C^-Aikylgruppe eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, t-Butyl- oder Isobutylgruppe.
Die Cj-jQ-Alkylgruppe bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, z.B eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Oxtyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.
Die C^-Alkoxygruppe ist eine Methoxy-, Äthoxy-, Iso-propoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, sek.Butoxy-, t-Butoxy-oder Isobutoxygruppe.
Die C^-Alkylaminogruppe ist eine Methylamino-, Äthyl-amino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, sek-Butylamino-, t-Butylamino- oder Isobutylaminogruppe.
Die Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Dimethylaminomethyl-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethyl-aminopropyl-, Dimethylaminobutyl-, Diäthylaminomethyl-, Diäthylaminoäthyl-, Diäthylaminopropyl- oder Diäthylamino-butylgruppe.
Die Hydroxyalkylaminogruppe hat eine gerade oder verzweigte Cj^-Alkylgruppe und bedeutet vorzugsweise eine Hydroxymethylamino-, Hydroxyäthylamino-, Hydroxypropyl-amino- oder Hydroxybutylaminogruppe.
Die bis (Hydroxyalkyl)aminogruppe bedeutet vorzugsweise eine bis (Hydroxymethyl)amino-, bis (Hydroxyäthylamino-, bis (Hydroxypropyl)amino- oder bis (Hydroxybutylaminogruppe.
Die Phenylalkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Ben-zyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylgruppe.
Der heterocyclische Ring ist vorzugsweise eine Piperazi-nyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe.
Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.) oder organischen Säuren (z.B. Fumarsäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure, Zitronensäure usw.) gebildet werden.
Vorteilhafte Vertreter der Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen: l-Morpholinyl-3-amino-4-methylisochinoIin, l-[4'-(2"-Pyridyl)-piperazin-l'-yl]-3-amino-4-methylisochino-lin,
l-(4'-Methylpiperazin-r-yl)-3-amino-4-methylisochinolin und l-Piperidinyl-3-aminoisochinolin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate können erfindungsgemäss derart hergestellt werden, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rls R2 und R3 die obige Bedeutung haben, und R4 eine C2_4-Alkoxygruppe bedeutet, ein 1-Halogen-isochinolinderivat der allgemeinen Formel II
Hai worin R1? R2 und Rs die obige Bedeutung haben, und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel IV
R5 — OQ (IV)
worin R5 eine C^-Alkylgruppe bedeutet und Q ein Alkalimetallatom darstellt, umsetzt; oder
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1; R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, aber R4 keine Cj_4-Alkoxygruppe darstellt, ein 1-Halo-genisochinolinderivat der allgemeinen Formel II
(II)
Hai worin Rj, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
R«
^NH (V)
R7
worin R0 Wasserstoff bedeutet und R7 Hydroxy-C^-alkyl-oder Di-C^-alkylaminoalkylgruppe, C^-Alkylgruppe oder Pyridylgruppe darstellt, oder R6 und R7 identische Hydroxy--Cj_4-alkylgruppen sind, oder Re und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch Cj-4-Alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, Phenyl--Cj^-alkyl- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, Pyridyl-oder Phenylgruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe ge-wünschtenfalls durch Nitro-, Hydroxy- oder C^-Alkoxy-gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann, umsetzt; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj die obige Bedeutung hat, R2 Wasserstoffatom ist, R3 Ci„10-Alkyl-, Pyridyl- oder Dialkylamino-alkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, R4 C^o-Alkylamino-, Pyridylamino-oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen aus 5 bis 7 Ringgliedern bestehenden heterocyclischen Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweist, ein 1,3-Dihalogenisochinolinderivat der allgemeinen Formel III
Hai
(in)
Hai worin Rj die obige Bedeutung hat, und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
R*
^NH (V)
R,
worin Rg Wasserstoff bedeutet, R, C^-Alkyl-, Pyridyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe darstellt, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, s einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, umsetzt; und erwünschten-falls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein 10 Säureadditionssalz oder in ein quaternäres Ammoniumderivat überführt oder aus einem Additionssalz oder quaternären Ammoniumderivat die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
Bei den Varianten a) bis c) des erfindungsgemässen Verls fahrens werden die Reaktionen zweckmässig in der Gegenwart eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels bei Temperaturen von 10 bis 240°C durchgeführt. Vorteilhaft arbeitet man bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Wenn die Reaktionen in einem Lösungsmittel bzw. Ver-20 dünnungsmittel durchgeführt werden, verwendet man z.B. chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Tetrachlorokohlenstoff, Chlorbenzol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), cyclische Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw.). Auch 25 die Gemische von mehreren Lösungsmitteln können als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel verwendet werden.
Bei der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens ist kein Säurebindemittel nötig. Die Reaktionskomponenten werden im allgemeinen in moläquivalenter Menge verwendet 30 oder das Alkoholat wird in einem kleinen Überschuss eingesetzt.
Bei der Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Amin der allgemeinen Formel V in einer beinahe moläquivalenten Menge oder im Überschuss zugesetzt. In 35 dem letzten Fall kann das Amin der allgemeinen Formel V auch gleichzeitig die Rolle des Säurebindemittels spielen. Falls das Amin der allgemeinen Formel V in moläquivalenter Menge eingesetzt wird, setzt man eine anorganische oder organische Base als Säurebindemittel dem Reaktionsgemisch zu; Als Säurebindemittel werden vorteilhaft sekundäre oder tertiäre Amine, z.B. Dimethylamin, Triäthylamin, Dimethyl-anilin, Pyridin usw., verwendet.
Das Amin der allgemeinen Formel V kann auch in einem so grossen Überschuss verwendet werden, dass es gleich-45 zeitig die Rolle der Reaktionskomponente, des Säurebindemittels und des Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels spielt. Man kann auch so verfahren, dass man ein Säurebindemittel dem Reaktionsgemisch zusetzt, das gleichzeitig als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel dient.
50 Bei der Variante c) des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 1,3-Dihalogenisochinolinderivat mit einer wenigstens zweifachen moläquivalenten Menge des Amins der allgemeinen Formel V umgesetzt. Natürlich kann das Amin auch in einem Überschuss verwendet werden. Weiterhin 55 können auch Säurebindemittel, Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel eingesetzt werden, wie es oben ausgeführt wurde.
Bei der Durchführung jeder Variante des erfindungsge-mässe Verfahrens löst oder suspendiert man die Reaktionskomponenten in einem Lösungsmittel, setzt man gegebenen-60 falls ein Säurebindemittel zu und erwärmt man das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur, die für die Reaktion optimal ist. Nach der Beendigung der Reaktion bleibt das Reaktionsprodukt im allgemeinen in Lösung, und wird in an sich bekannter Weise, z.B. durch Eindämpfung oder Ex-65 traktion, isoliert.
Die als Ausgangsstoff verwendeten 1-Halogen- oder 1,3-Dihalogenisochinolinderivate können in bekannter Weise hergestellt werden: Berichte, 19, 1955 (1886); Chem. Ber., 102,
643833
6
3666 (1969); J. Org. Chem., 27, 3953; US-Patentschrift Nr. 3 277 096.
Die Varianten b) und c) des erfindungsgemässen Verfahrens können auch auf solche Weise durchgeführt werden, dass das während der Reaktion sich bildende Produkt der allgemeinen Formel I selbst als Säurebindemittel verwendet wird. In diesem Fall erhält man das Produkt in der Form von einem mit Halogenwasserstoff gebildeten Säureadditionssalz oder quaternären Ammoniumderivat.
Die akute Toxizität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen mit Gewichten von 18 bis 22 g bei oraler Verabreichung festgestellt. Die erhaltenen LD50-Werte sind in der Tabelle I zusammengefasst. Die Angaben der akuten Toxizität wurden auch für die untenstehenden Vergleichssubstanzen ermittelt:
Meprobamate [2-Methyl-2-propylpropan-1,3-diol-dicarba-mat]
und
Phenylbutazon [4-Butyl-l,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion].
TABELLE 1 T oxizität
Verbindung LD50 p.o.
(Nr. des Beispiels) mg/kg
2 2000
3 2000
4 2000
7 500
9 über 2000
10 2000
12 1500
13 2000
Meprobamate 1100
Phenylbutazon 1000
Die auf den orientierenden Reflex ausgeübte Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an weissen Mäusen in einem achtkanaligen Dews-Apparat nach der Methode von Borsy und Mitarbeiter bestimmt [Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1-6 (I960)]. Nach einer Vorbehandlung von 30 Minuten wurde die Zahl der durch die Bewegung der Tiere verursachten Lichtunterbrechungen registriert. Die Testgruppen enthielten je 3 Mäuse. Die bei der Bestimmung der Motilitätshemmung erhaltenen ED50-Werte und therapeutischen Indexe sind in Tabelle II zusammengefasst.
TABELLE II
Bestimmung der Motilitätshemmung
Verbindung (Nr. des Beispiels)
ED50 p.o. mg/kg
Therapeutischer Index
2
400
5
3
300
6,7
4
250
8
7
>110
< 5
9
200
>10
10
>400
< 5
12
300
5
13
400
4,5
Meprobamate
270
4,1
Die mit Hexobarbital hervorgerufene narkosenpotenzierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde nach der Methode von Kaergaard und Mitarbeiter geprüft [Arch. Int. Pharmacodyn., 2, 170 (1967)]. Die Test-Verbin-dungen wurden den Mäusen oral verabreicht (die Testgruppen bestanden aus je 6 Tieren). Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten 20 mg/kg einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung. Danach wurde den Mäusen eine Dosis von 40 mg/kg Hexobarbital [5-(l-Cyclohexenyl)-l,5-dimethylbarbitursäure] i.v. verabreicht. Nach unserer Bewertungsmethode wurden jene Tiere als positiv betrachtet, deren Schlafdauer den durchschnittlichen Wert der Kontrolle um 150% übertraf. Die Zahl der Tiere mit einer positiven Reaktion wurde mit der Zahl sämtlicher behandelten Tiere verglichen. Die berechneten ED50-Werte und therapeutischen Indexe sind in Tabelle III angegeben.
TABELLE III
Potenzierung der Hexobarbital-Narkose
Verbindung (Nr. des Beispiels)
ED50 p.o. mg/kg
Therapeutischer Index
2
100
20
3
74
27
4
140
14,3
7
110
4,6
10
400
5
12
180
8,3
13
140
14,3
Meprobamate
260
4,2
Das l-Morpholinyl-3-aminoisochinolin verfügt auch über eine analgetische Wirkung, die mit Hilfe des Essigsäure-Writhing-Testes an Mäusen geprüft wurde. Die Writhing-Reaktionen wurden 5-10 Minuten nach intraperitonealer Eingabe von 0,4 ml einer 0,5%iger Essigsäure-Lösung gezählt. Nach der Behandlung wurden die während 5 Minuten festgestellten Writhing-Nummern als % der entsprechenden
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden mit der Test-Verbindung bzw. dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger eine Stunde vor der Verabreichung der Essigsäure oral behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle IV zu entnehmen, wo sowohl der ED50-Wert als auch der therapeutische Index angegeben sind.
Beispiel 2
12 g (0,051 Mole) l-Brom-3-amino-4-methylisochinolin werden mit 120 ml Morpholin unter Rückflusskühler 6 Stunden lang gekocht. Nach Verdünnung des Gemisches mit Was-5 ser werden 8,5 g (83%) l-Morpholinyl-3-amino-4-methyl-isochinolin erhalten. F.: 149-150°C.
TABELLE IV Analgetische Wirkung
Verbindung
ED50 p.o.
Therapeutischer
(Nr. des Beispiels)
mg/kg
Index
9
100
20
Phenylbutazon
65
15,4
Aufgrund der obigen Versuchsergebnisse können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate in der Therapie als Wirkstoffe der auf das zentrale Nervensystem wirkenden Präparate verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch geeignete Salze oder quaternäre Ammoniumderivate und übliche feste oder flüssige Träger enthalten. Die Dosis für Erwachsene beträgt von 1 bis 1000 mg pro Tag, vorzugsweise von 5 bis 50 mg pro Tag.
Die Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Der Wirkstoff kann zweckmässig in Form von oral (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Lösungen, Suspensionen usw.) oder parenteral (z.B. sterile Lösungen oder Suspensionen) verabreichbaren Präparaten fertiggestellt werden.
Die oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können als Träger beispielsweise verschiedene übliche Bindemittel (z.B. Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrolidon), Füllstoffe (z.B. Laktose, Saccharose, Stärke, Kalciumphosphat), Hilfsstoffe (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxid), Vernetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat usw.) enthalten.
Die flüssigen pharmazeutischen Präparate können als Träger beispielsweise verschiedene Suspendierungsmittel (z.B. Sorbit, Saccharose-Lösung, Gelatine, Carboxymethyl-cellulose), Emulgiermittel (z.B. Öle, ölige Ester, Glyzerin, Propylenglykol, Äthanol), Konservierungsmittel (z.B. p-Hy-droxybenzoesäure-methylester, p-Hydroxybenzoesäure-propyl-ester) enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
10 g (0,045 Mole) l-Brom-3-aminoisochinolin werden mit 40 ml Morpholin unter Rückflusskühler 6 Stunden lang gekocht und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Dimethylformamid gelöst, mit Ammoniumcarbonat neutralisiert und mit 150 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. So werden 8,9 g (68%) 1,3-Dimorpholinylisochino-lin erhalten. F.: 165-166°C.
Beispiel 3
Das Gemisch von 10 g (0,042 Mole) l-Brom-3-amino-4-•o -methylisochinolin, 14,0 g (0,085 Mole) l-(2-Pyridyl)-piper-azin, 80 ml Dimethylformamid und 9 ml Triäthylamin wird 10 Stunden lang bei 120°C erwärmt. Nach der Eindämpfung des Gemisches wird das Öl in üblicher Weise gereinigt. So werden 10 g (74%) l-[4'-(2"-Pyridyl)-l'-piperazinyl]-3-15 -amino-4-methylisochinolin erhalten. F.: 137-138°C.
Beispiel 4
3,31 g (0,01 Mole) l-[4'-(2"-Pyridyl)-l'-piperazinyl]-3--amino-4-methylisochinolin werden in 50 ml Äthanol mit 20 2,2 g (0,02 Mole) Äthansulfonsäure umgesetzt. 4,96 g (90%) 1-[4'-(2"-Pyridyl)-l'-piperazinyl]-3-amino-4-methylisochino-lin-bis-äthansulfonat werden erhalten. F.: 193-195°C.
Beispiel 5
25 9,5 g (0,41 Mole) Natrium werden in 600 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und der erhaltenen Natriumäthylat-Lösung werden 30,0 g (0,13 Mole) l-Brom-3-aminoisochino-lin zugesetzt. Nach sechsstündigem Kochen des Gemisches wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Was-30 ser vermischt, mit Dichloräthan extrahiert und die Lösung wieder eingedampft. So werden 17,1 g (67%) l-Äthoxy-3--aminoisochinolin erhalten. F.: 56-57°C.
35 Beispiel 6
l-Äthoxy-3-aminoisochinolin und Äthansulfonsäure werden in einer moläquivalenten Menge umgesetzt. Die Ausbeute von l-Äthoxy-3-aminoisochinolin-äthonsulfonat beträgt 70%.
40
Beispiel 7
32 g (0,135 Mole) l-Brom-3-amino-4-methylisochinolin und 13,5 g (0,135 Mole) N-Methylpiperazin werden in Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden lang gekocht, 45 dann eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Nach der Umkristallisierung des Niederschlages werden 23,2 g (67%) l-(4'-Methylpiperazin-r-yl)-3-amino-4-methyl-isochinolin erhalten. F.: 115-116°C.
Beispiel 8
l-(4'-Methylpiperazin-r-yl)-3-amino-4-methylisochinolin wird mit in Äthanol gelöster wasserfreier Salzsäure umgesetzt. Die Ausbeute an l-(4'-Methylpiperazin-l'-yl)-3-amino-55 -4-methylisochinolin-dihydrochlorid beträgt 85%. F.: 155-156°C.
Beispiel 9
l-Brom-3-aminoisochinolin wird mit Morpholin in einer 60 moläquivalenten Menge in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt. Das l-Morpholinyl-3-aminoisochinolin wird mit einer Ausbeute von 92% erhalten. F.: 153-154°C.
65 Beispiel 10
l-Morpholinyl-3-aminoisochinolin-äthansulfonat wird in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise hergestellt. Die Ausbeute beträgt 91%. F.: 148-149°C.
643833
8
Beispiel 11
l-Piperidinyl-3-aminoisochinolin wird aus l-Brom-3--aminoisochinolin mit Piperidin in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt. Die Ausbeute beträgt 70%. F.: 92-93 °C.
N-(2-Pyridyl)-piperazin 8 Stunden lang bei 90°C umgesetzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser vermischt, alkalisiert und mit Benzol extrahiert. So werden 4 g (58%) l-[4'-(2"-Pyridyl)-piperazin-l'-yl]-3-aminoisochi-s nolin erhalten. F.: 153-154°C.
Bespiel 12
l-Piperidinyl-3-aminoisochinolin-äthansulfonat wird in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise mit einer Ausbeute von 89% hergestellt. F.: 99-100°C.
Beispiel 13
5 g (0,027 Mole) l-Brom-3-aminoisochinolin werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 9 g (0,055 Mole) 166°C.
Beispiel 14
l-[4'-(2"-Pyridyl)-piperazin-l'-yl]-3-aminoisochinolin wird io mit einer moläquivalenten Menge von Äthansulfonsäure m Isopropanol in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise umgesetzt. Die Ausbeute von l-[4'-(2"-Pyridyl)-piperazin-l'-yl]--3-aminoisochinolin-äthansulfonat beträgt 93%. F.: 165-

Claims (7)

  1. 643 833
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I
    (I)
    worin
    Ri für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
    R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
    R3 Wasserstoff, eine C^10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Hydroxy- oder C^-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- oder Dialkylamino-alkylgruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,
    R4 eine Cj_4 Alkoxy, Hydroxy-C^-alkylamino-, bis [Hy-droxy-Cj-4-alkyl] amino- oder Dialkylaminoalkylamino-gruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridylamino- oder C^o-Alkylamino-gruppe oder einen aus 5 bis 7 Ringgliedern bestehenden heterocyclischen Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweist und gegebenenfalls durch eine C1_4-Alkyl-, Hydroxy-CM-alkyl-, Phenyl-C^--alkyl- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch Nitro-, Hydroxy- oder C^-AIkoxygruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
    mit der Massgabe, dass
    1) falls R2 und R3 Wasserstoffatom bedeuten und R4 eine Methoxygruppe darstellt, dann Rj eine von einer Methylgruppe abweichende Gruppe ist,
    2) falls R2 und R3 mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperazinylgruppe bildet und R4 eine Morpholinylgruppe darstellt, dann Rj eine von Wasserstoffatom abweichende Gruppe ist,
    3) falls R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, dann R4 eine von Cj-ju-Alkylaminogruppe abweichende Gruppe ist, und
    4) falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, dann R4 eine von C^Q-Alkylaminogruppe abweichende Gruppe ist,
    und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate, worin Rj Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, R2 und R3 je Wasserstoff sind und R4 für eine Morpholinyl- oder Piperidinylgruppe steht.
  3. 3. l-Morpholinyl-3-amino-4-methylisochinolin und seine Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  4. 4. l-[4'-(2"-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-3-amino-4-methyl-isochinolin und seine Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  5. 5. l-(4'-Methylpiperazin-l'-yl)-3-amino-4-methyliso-chinolin und seine Säur: additionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  6. 6. l-Piperidinyl-3-aminoisochinolin und seine Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  7. 7. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, 1 dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen
    Formel I, worin die Substituenten die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumderivate und inerte feste oder flüssige Träger enthalten. 1 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    20
    (I)
    worin so Rj für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
    R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
    R3 Wasserstoff, eine Cj_10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls 35 durch eine oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Hydroxy- oder C1_4-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- oder Dialkylaminoalkyl-gruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet, oder 40 R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,
    45 R4 eine C^4 Alkoxy-, Hydroxy-C^alkylamino-, bis [Hy-droxy-C^alkyl] amino- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridylamino- oder C^o-Alkylamino-gruppe oder einen aus 5 bis 7 Ringgliedern bestehenden so heterocyclischen Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweist und gegebenenfalls durch eine C1_.4-Alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, Phenyl-C^--alkyl- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, worin die 55 Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch Nitro-, Hydroxy-oder C]_4-Alkoxygruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
    so mit der Massgabe, dass
    1) falls R2 und R3 Wasserstoffatom bedeuten und R4 eine Methoxygruppe darstellt, dann Rj eine von Methylgruppe abweichende Gruppe ist,
    2) falls R2 und Rg mit dem Stickstoffatom, an welches sie
    65 gebunden sind, eine Piperazinylgruppe bildet und R4 eine Morpholinylgruppe darstellt, dann Rx eine von Wasserstoffatom abweichende Gruppe ist,
    3) falls R, Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
    3
    643833
    bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, dann R4 eine von Cj-jo-Alkylaminogruppe abweichende Gruppe ist, und 4) falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, dann R4 eine von C^jQ-Alkylaminogruppe abweichende Gruppe ist,
    und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rl5 R2 und R3 die obige Bedeutung haben, und R4 eine C^-Alkoxygruppe bedeutet, ein 1-Halogeniso-chinolinderivat der allgemeinen Formel II
    (II)
    Hai worin Rj, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel IV
    R5 — OQ (IV)
    worin R5 eine C^-Alkylgruppe bedeutet und Q ein Alkalimetallatom darstellt, umsetzt; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1; R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, aber R4 keine Cx_4-Alkoxygruppe darstellt, ein 1-Halo-genisochinolinderivat der allgemeinen Formel II
    gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann, umsetzt; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj die obige Bedeutung hat, R2 ein Wasser-5 stoffatom ist, R3 eine C^-Alkyl-, Pyridyl- oder Dialkyl-aminoalkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein io Sauerstoffatom aufweisenden heterocyklischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, R4 eine C^o-Alkylamino-, Pyridylamino- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen aus 5 bis 7 Ringgliedern bestehenden heterocyclischen 15 Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweist, ein 1,3-Dihalogenisochinolinderivat der allgemeinen Formel III
    R-,
    Hai
    (in)
    Hai
    30 worin Ri die obige Bedeutung hat, und Hai für ein Halogenatom steht, mit einer Amin der allgemeinen Formel V
    R*
    R?
    ;NH
    (V)
    (II)
    Hai worin Rj, R2 und R3 die obige Bedeutung haben und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
    Re
    ^NH (V)
    R7
    worin R6 Wasserstoff bedeutet und R, Hydroxy-C1_4-alkyl-oder Di-Cj.^-alkylaminoalkylgruppe, Cj_10-Alkylgruppe oder Pyridylgruppe darstellt, oder R0 und R7 identische Hydroxy--Cr 4-alkylgruppen sind, oder R6 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyklischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, wobei der heterocyklische Ring gegebenenfalls durch C^-Alkyl-, Hydroxy-Cj_4-alkyl, Phenyl--C^4-alkyl- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, Pyridyl-oder Phenylgruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe gewünschtenfalls durch Nitro-, Hydroxy- oder C^-Alkoxy-
    worin Re Wasserstoff bedeutet, R7 C^-Alky!-, Pyridyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe darstellt, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder R6 und R7 zusam-40 men mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit 45 einer organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Additionssalz oder quaternären Ammoniumderivat die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
CH274280A 1979-04-11 1980-04-10 Aminoisochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und solche verbindungen enthaltende arzneimittel. CH643833A5 (de)

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