CH516574A - Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo(3,5-b)pyrazin-2-onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo(3,5-b)pyrazin-2-onen

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CH516574A
CH516574A CH1183068A CH1183068A CH516574A CH 516574 A CH516574 A CH 516574A CH 1183068 A CH1183068 A CH 1183068A CH 1183068 A CH1183068 A CH 1183068A CH 516574 A CH516574 A CH 516574A
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lower alkyl
alkyl
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amino
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CH1183068A
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Jethro Jr Cragoe Edward
Holden Jones James
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Merck & Co Inc
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   iH-Imidazo [3,S-bjpyrazin-2-onen   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger   1 H-Imidazo[4,5-b]pyr-    azin-2-one der Formel
EMI1.1     
 worin
R10 Wasserstoff, Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Niederalkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyl oder Propenyl, Niederalkoxyalkyl, z.B. Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxy-alkyl, Niederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Pentyl, entweder unsubstituiert oder substituiert, z.B. mit Hydroxy, Niederalkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, einer 5bis 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe die 1 oder mehr Heteroatome aufweist, z.B. Sauerstoff und/oder Stickstoff, z.B.

  Morpholino oder Piperazino, Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, z.B. Methoxy, Äthoxy oder Propoxy,   Hydrazin    carbonyl, entweder unsubstituiert oder gegebenenfalls in Stellung N1 und/oder N2 des Hydrazins z.B. mit Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert;
EMI1.2     
 eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, wobei
R3 Wasserstoff, Niederalkenyl, vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyl oder Propenyl, Niederalkinyl, vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B.



  Propargyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Phenyl, entweder unsubstituiert oder substituiert, z.B. mit Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy oder Propoxy, Niederalkoxy, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy.



  Äthoxy oder Isopropoxy, Amidino, entweder unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise mit Niederalky] oder Phenylniederalkyl, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl oder Hexyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl. z.B. Methoxy-,   Äthoxy-    oder Propoxy-niederalkyl, Niedercycloalkylniederalkyl, z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-niederalkyl,   o,o.cu-Trifluorniederalkyl.      Furfurol    Pyridylmethyl, Phenylniederalkyl, Niederalkylphenylniederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylsubstituent, Halogenphenylniederalkyl oder
EMI1.3     
 darstellt, wobei    RC    Wasserstoff, Niederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B.

  Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Neopentyl oder Niederalkylcarbonyl. vorzugsweise mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. z.B. Acetyl oder Propionyl und    R7    Wasserstoff, Niederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B.

  Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Neopentyl, darstellt, oder    R6    und   R    zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-Niederalkylpiperazinyl- oder Morpholinorest bilden oder einen gesättigten heterocyclischen Rest mit dem Stickstoffatom als einzigem Heteroatom;
R4 Wasserstoff oder Niederalkyl oder    R2    und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-Niederalkylpiperazinyloder Morpholinorest bilden oder einen gesättigten hetero  cyclischen Rest mit dem Stickstoffatom als einzigem Heteroatom; oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom N2 darstellen;
R5 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Phenyl ist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 diazotiert und hierauf das erhaltene Säireazid erhitzt.



   Die so erhaltenen 1H-Imidazo-[3,5-b]-pyrazin-2-one können zu entsprechenden in 1-Stellung substituierten Pyrazin-2-onen weiterverarbeitet werden, und zwar durch Umsetzung mit einem sekundären Amin und Formaldehyd, wobei Verbindungen der Formel
EMI2.2     
 worin R'2 eine disubstituierte Aminogruppe bedeutet, erhalten werden.



   Die nach der Weiterverarbeitung hergestellten   sul >     stituierten   lH-Imidazol4,5-b]pyrazon-2-one    sind oral aktive, verhältnismässig nicht-toxische, hochgradig wirksame Mittel gegen zu hohen Blutdruck, die auch eine mässige diuretische und saluretische Wirkung aufweisen.



  Ferner weisen die meisten der neuartigen Produkte eine oder mehrere zusätzliche pharmakologische oder therapeutische Eigenschaften auf: (1) eine die Bronchien erweiternde Wirkung, die zur Behandlung von Bronchialverengerungen, z.B. von asthmatischen Zuständen, nützlich ist, (2) eine die Magensäure   vermindernde    Wirkung, die zur Behandlung und Verhütung von   Geschwüren    nützlich ist, (3) eine auf das Zentralnervensystem wirkende Reizwirkung, die zur Erzeugung einer milden Stimulation nützlich ist, und (4) eine auf das Herz wirkende Reizwirkung, die zur Behandlung von Herzlähmung und verwandten Zuständen nützlich ist.



   Diese Verbindungen können in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, einspritzbaren Präparaten, Aerosolpräparaten und dergleichen verabreicht werden.



  Diese pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls mit andern therapeutischen Mitteln kombiniert werden. Die Dosierung dieser Heilmittel wird mit Vorteil auf 5 mg bis 750 mg pro Tag bemessen, und vorzugsweise in Teilmengen 2- bis 4mal im Tag verabreicht.



   Es wird anerkannt, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Verbindungen tautomerer Natur sind, entsprechend den Formeln:
EMI2.3     

Eine solche Tautomerie ist nur dann möglich, wenn   Rl    und/oder R2 Wasserstoff ist. Obwohl das lH-Imidazo   {4,5-b]pyrazin-2-ol    (Ia oder Ib) in überwiegender Menge vorliegen kann, wurde aufgrund der Folgerichtigkeit die Struktur I für diese Beschreibung gewählt und demnach als   lH-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on    bezeichnet.



   Im erfindungsgemässen Verfahren wird die Umsetzung des 3-Aminopyrazin-carbonsäurehydrazids nach Curtius zweckmässig mit einem Alkalimetallnitrit in saurem Milieu durchgeführt, was zur Bildung des entsprechenden Pyrazincarbonsäureazids führt. Dieses lagert sich beim Erhitzen in einem Lösungsmittel spontan in das gewünschte   1H-Imidazol,5-bpyrazin-2-on    um. Das Alkalimetallnitrit, gewöhnlich Natrium- oder Kaliumnitrit in wässriger Lösung wird vorzugsweise unter der Oberfläche einer gerührten Lösung des Hydrazids in Mineralsäure.  



  gewöhnlich 0,5- bis 6-n Salzsäure, obwohl auch Schwe Oelsäure, Bromwasserstoffsäure oder eine ähnliche Säure verwendet werden kann, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa Dampfbadtemperatur langsam beigefügt. Die angewendete Temperatur entspricht gewöhnlich derjenigen, die erforderlich ist, um das Hydrazid zu lösen. Das Säureazid-Zwischenprodukt fällt aus dem Reaktionsgemisch aus; infolge ihrer explosiven Natur wird sie normalerweise weder gereinigt noch analysiert, sondern einfach abfiltriert, sorgfältig getrocknet und in der nächsten Stufe verwendet.



   Dazu löst man sie in einem Alkohol, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol oder aus Löslichkeitsgründen in einem substituierten Alkohol, z.B. 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol und erhitzt die Lösung 1-5 Stunden auf dem Dampfbad. Temperaturen von etwa 500C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels sind befriedigend, wobei die Dampfbadtemperatur die zweckmässige ist. 1-5 Stunden genügen, um die Umsetzung zu Ende zu führen, doch sind gegebenenfalls auch längere Dauern, z.B. über Nacht, nicht von Nachteil. Das Produkt kann dann durch Verdunstung des Lösungsmittels isoliert und aus einem zweckmässigen Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln umkristallisiert werden.



   Die erhaltenen Imidazole können leicht acyliert werden, indem z.B. das lH-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on in einem Säureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid 1-10 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden beim Rückfluss erhitzt wird, worauf das überschüssige Anhydrid verdampft, das erzielte Produkt umkristallisiert und dabei ein 1-(oder 3)- oder (1,3-Di)-Acyl   - 1 H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on    erhalten wird.



   Das Endprodukt kann ferner in 1-, gegebenenfalls in 3- oder in 1- und 3-Stellung ohne weiteres alkyliert werden indem das lH-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on z.B. in einer Alkanollösung eines Alkalimetallalkoxyds gelöst u.



  mit überschüssigem Alkyl- oder Cycloalkyljodid oder -bromid, z.B. Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid,   Äthyljodid    oder Cyclopentylbromid beim Rückfluss behandelt wird. Nach Verdunstung des Lösungsmittels erhält man als Rückstand ein 1-(oder 3-) oder (1,3-Di)-AIkyl-   1 H-imidazo[4,5-b]pyrazin.2-on.   



   Die gleiche Alkylierung kann durch portionenweisen Zusatz eines Dialkylsulfats, z.B. Dimethylsulfat, einer Lösung eines   lH-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ons    in wässriger Base, z.B.   Natriumhydroxyd    oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt werden. Das Produkt, ein   1 oder    3)- oder   (1 ,3-Di)-Alkyl-1 H-imidazo[4,5-b]pyrazin.2-on,    fällt während der Umsetzung aus, kann abfiltriert und aus einem Lösungsmittel umkristallisiert werden.



   Durch die Beigabe eines Acylierungs- oder Alkylierungsmittels, wie z.B. eines   Alkylchlorformiats    oder eines   Alkyl-ac-bromalkanoats,    zu einer Lösung eines 1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ons und einer organischen Base, wie z.B. eines Trialkylamins in einem Lösungsmittel, wie z.B.



  Dialkylformamid oder Dialkylsulfoxyd, erhält man das gewünschte   lH-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on,    das in den Stellungen 1, 3 oder 1,3 entweder Alkoxycarbonylgruppen, wie z.B. Äthoxycarbonyl, oder Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie z.B. Äthoxycarbonylmethyl, aufweist.



   Die Behandlung von Estern dieses letzteren Typs mit Hydrazin in einer Alkanollösung führt zur Bildung der entsprechenden Hydrazide.

 

   Die Weiterverarbeitung des Endstoffes durch Umsetzung z.B. unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur, mit einem sekundären Amin, z.B. Morpholin oder Piperidin, und Formaldehyd, erfolgt vorzugsweise in wässriger Lösung. Das Produkt fällt während der Umsetzung aus und kann dann abfiltriert und umkristallisiert werden.



   Viele Derivate von im erfindungseemässen Verfahren verwendbaren Ausgangsstoffen, nämlich die 3-Amino-5   -NR3R4-6-R3-pyrazin-carbonsäurehydrazide,    sind bekannt; diejenigen, die nicht bekannt sind, lassen sich aus bekannten Verbindungen ohne weiteres herstellen, z.B.



  nach der Gleichung:
EMI3.1     

Die Ausgangsester dazu können im allgemeinen nach einem der drei nachstehend angegebenen Verfahren herstellt werden:
EMI3.2     
  
EMI4.1     
 A. Herstellung von   Methyl - 3 - amino - 5-substituierten-       -amino-6-chlorpyrazinoaten.   



  Nr. 1 1. Methyl-3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat
Eine Suspension von 178 g (0,8 Mol) Methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazinoat in 1,1 Liter   2-Propanol    wird während der Beigabe von 200 g (4,44 Mol) Dimethylamin in 2 Liter 2-Propanol gerührt, worauf das Gemisch 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt wird. Das sich abscheidende Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet.



  Die Ausbeute beträgt 177,2 g   (97SO).    Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das Methyl-3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat bei   145,5- 1460C.   



  Analyse für   C8H1lCIN402:   
Berechnet: C 41,66 H 4,81 N 24,29
Gefunden: C 41,73 H 4,52 N 24,24
Verwendet man äquimolare Mengen der in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Amine anstelle des Dimethylamins, so werden die entsprechenden in Tabelle I angegebenen Methyl-3-amino-5-substituierten-amino-6 -chlorpyrazinoat-Produkte gemäss Gleichung I erhalten   T A B E L L E I
EMI5.1     


<tb>  <SEP> 3
<tb>  <SEP> ClNNH2 <SEP> + <SEP> R3 <SEP> I <SEP> R' <SEP> N112
<tb>  <SEP> 1 <SEP> RN,N1 <SEP> (Gleichung <SEP> 1)
<tb>  <SEP> Cf <SEP> zuOOCH3 <SEP> G1'N <SEP> HOCH3
<tb>  <SEP> PRODUKT
<tb> Nr. <SEP> Rs <SEP> R4 <SEP> F <SEP> Formel <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> oc <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> 2 <SEP> CH=C-CHo- <SEP> H <SEP> 168-169 <SEP> CgHgCIN402 <SEP> ber. <SEP> 44,92 <SEP> 3,77 <SEP> 23,28
<tb>  <SEP> gef.

  <SEP> 44,82 <SEP> 3,73 <SEP> 23,09
<tb>  <SEP> 3 <SEP> CH5OCH2CH5- <SEP> H <SEP> 142-144 <SEP> CgHl3N403Cl <SEP> 41,47 <SEP> 5,03 <SEP> 21,49
<tb>  <SEP> 41,56 <SEP> 5,03 <SEP> 21,38
<tb>  <SEP> ·
<tb>  <SEP> 4 <SEP> CH5- <SEP> H <SEP> 190-191 <SEP> C,,H,.CIN;O? <SEP> 49,07 <SEP> 4,12 <SEP> 23,85
<tb>  <SEP> 49,39 <SEP> 4,06 <SEP> 23,88
<tb>  <SEP> 5 <SEP> ,,1CH2- <SEP> H <SEP> 170-171 <SEP> C15H15N5O.2C1 <SEP> 49,07 <SEP> 4,12 <SEP> 23,85
<tb>  <SEP> 49,36 <SEP> 4,18 <SEP> 23,61
<tb>  <SEP> 6 <SEP> CH8CONH(CHo)- <SEP> H <SEP> 208-210 <SEP> C10H14N5O5Cl <SEP> 41,75 <SEP> 4,90 <SEP> 24,34
<tb>  <SEP> 42,04 <SEP> 4,85 <SEP> 24,69
<tb>  <SEP> 7 <SEP> i-PrNH(CHo)8- <SEP> H <SEP> 125-127 <SEP> C15H50NO.2Cl <SEP> 47,76 <SEP> 6,68 <SEP> 23,21
<tb>  <SEP> 47,95 <SEP> 6,31 <SEP> 23,45
<tb>  <SEP> 8 <SEP> CH3CONH(CH2)8- <SEP> H <SEP> 180-182 <SEP> C1lHl6Nso3Cl <SEP> 43,78 <SEP> 5,35
<tb>  <SEP> 

   44,21 <SEP> 5,07
<tb>  <SEP> 9 <SEP> (C5H5)5NCH5CH5- <SEP> H <SEP> 114-116 <SEP> C12H20NsO2Cl <SEP> 47,76 <SEP> 6,68 <SEP> 23,21
<tb>  <SEP> 47,88 <SEP> 6,63 <SEP> 23,13
<tb> 10 <SEP> (C2Hs)2NCH2CHOHCH2- <SEP> H <SEP> 174 <SEP> Zers. <SEP> C15H25ClN5O52HCl <SEP> 38,58 <SEP> 5,98 <SEP> 17,31
<tb>  <SEP> 38,97 <SEP> 5,88 <SEP> 17,12
<tb> 11 <SEP> (CHg)2NH-(CH2)3- <SEP> H <SEP> 108-109 <SEP> Cl,HlRN.,O2Cl <SEP> 45,91 <SEP> 6,30 <SEP> 24,34
<tb>  <SEP> 46,30 <SEP> 6,26 <SEP> 24,43
<tb> 12 <SEP> (CH8)2N(CH2)4- <SEP> H <SEP> 170-171 <SEP> Cl2H20CINsO2HCI <SEP> 42,61 <SEP> 6,20
<tb>  <SEP> 42,40 <SEP> 5,67
<tb> 13 <SEP> LN-(cH2)5 <SEP> H <SEP> 121-122 <SEP> Cl2H1s <SEP> NsO2Cl <SEP> 48,08 <SEP> 6,05 <SEP> 23,37
<tb>  <SEP> 48,31 <SEP> 6,40 <SEP> 23,76
<tb> 14 <SEP> CH8N <SEP> N(CH2)3- <SEP> H <SEP> 148-149 <SEP> C14H23N602Cl <SEP> 49,05 <SEP> 6,76 <SEP> 24,52
<tb>  <SEP> 48,95 <SEP> 48,95 

   <SEP> 6,64 <SEP> 24,50
<tb> 15 <SEP> o\N(CH2)3- <SEP> H <SEP> 158-160 <SEP> Cl3H20N503Cl <SEP> 47,34 <SEP> 6,11 <SEP> 21,24
<tb>  <SEP> 47,41 <SEP> 6,04 <SEP> 21,17
<tb> 16 <SEP> CH3(CH2)2- <SEP> CH3 <SEP> 83-85 <SEP> C10H15N4ClO2 <SEP> 46,42 <SEP> 5,84 <SEP> 21,66
<tb>  <SEP> 46,55 <SEP> 5,75 <SEP> 21,70
<tb> 17 <SEP> HOCH2CH2- <SEP> CH3 <SEP> 175-178 <SEP> C9H13N4O3Cl <SEP> 41,47 <SEP> 5,03 <SEP> 21,49
<tb>  <SEP> 41,90 <SEP> 5,18 <SEP> 21,21
<tb>  <SEP> C2H5
<tb> 18 <SEP> -CH2CH2-N-CH2CH2- <SEP> 143-145 <SEP> Cl2Hl8N502Cl <SEP> 48,08 <SEP> 6,05 <SEP> 23,36
<tb>  <SEP> 47,97 <SEP> 6,11 <SEP> 23,19
<tb>    TABELLE I (Fortsetzung)
EMI6.1     


<tb>  <SEP> PRODUKT
<tb> A <SEP> R3 <SEP> R <SEP> F <SEP> Formel <SEP> Analyse
<tb> Nr. <SEP> R4 <SEP> R4 <SEP> F <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> oc
<tb> 19 <SEP> -CH2CH2O-CH2CH2- <SEP> 197-198 <SEP> CloHlaN4oacl <SEP> ber.

  <SEP> 44,04 <SEP> 4,80 <SEP> 20,55
<tb>  <SEP> gef. <SEP> 44,32 <SEP> 4,74 <SEP> 20,67
<tb>  <SEP> CH5
<tb> 20 <SEP> N(CH2)2 <SEP> H <SEP> 157-158 <SEP> Cl7H26CINsO6 <SEP> (Maleat) <SEP> 47,28 <SEP> 6,07 <SEP> 16,22
<tb>  <SEP> n-C4H <SEP> 47,43 <SEP> 6,06 <SEP> 16,52
<tb> 21 <SEP> (CH3)2N(CH2)3- <SEP> CH3- <SEP> 202-203 <SEP> Cl2H20CINsO2(HCl) <SEP> 42,61 <SEP> 6,26 <SEP> 20,71
<tb>  <SEP> 42,51 <SEP> 6,09 <SEP> 21,02
<tb> 22 <SEP> (C2Hs)2N(CH2)2- <SEP> CH3- <SEP> 51-54 <SEP> C13H22ClN5O2 <SEP> 49,44 <SEP> 7,02 <SEP> 22,18
<tb>  <SEP> 49,65 <SEP> 6,67 <SEP> 22,30
<tb> 23 <SEP> =C-N(CH3)2 <SEP> 203-204 <SEP> C11H17CIN6O2 <SEP> 43,93 <SEP> 5,69 <SEP> 27,94
<tb>  <SEP> 43,85 <SEP> 5,54 <SEP> 28,17
<tb>  <SEP> N(CH8)2
<tb> 24 <SEP> -C-NHCOCH5 <SEP> H <SEP> 246-248 <SEP> C9HllCIN6Os <SEP> 37,70 <SEP> 3,87 <SEP> 29,32
<tb>  <SEP> II <SEP> 37,43 <SEP> 4,15 <SEP> 29,08
<tb>  <SEP> NH
<tb> 25 

   <SEP> NOCH, <SEP> H <SEP> 175-179 <SEP> CllHl3CINsOw
<tb>  <SEP> CHg-N-(CH2)2 
Ersetzt man das Dimethylamin durch eine äquimolare Menge von 2-(N-Acetyl-N-äthylamino)-äthylamin, 2-Piperidinoäthylamin oder 3-Piperidinopropylamin, so erhält man: Nr. 26:   Methyl-3-am ino-5-[2-(N-acetyl-N-äthylamino)-       -äthylamino] -6-chlorpyrazinoat    Nr. 27: Methyl-3-amino-5-(2-piperidinoäthylamino)-6  -chlorpyrazinoat und Nr. 28: Methyl-3-amino-5-(3-piperidinopropylamino)-6  -chlorpyrazinoat.



  B. Herstellung von Methyl-3-substituierten-aminopyrazi noaten Nr. 29   1. Methyl-3-(2.hydroxyäthylamino)-5-dimethylamino-6-     -chlorpyrazinoat a) Herstellung von Methyl-3-brom-5-dimethylamino-6  -chlorpyrazinoat.



   Eine Lösung von 15 ml Brom in 30 ml Essigsäure wird in eine auf 50C abgekühlte Suspension von Methyl -3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat in 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 200 ml Essigsäure gegeben. In dieses Gemisch wird bei 50C eine Lösung von 17 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 45 g Natriumbisulfit in 150 ml Wasser wird dann bei   100C    beigefügt, um das überschüssige Brom zu binden. Es scheidet sich ein Feststoff ab, der abfiltriert, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert wird, wobei man   Me      thyl-3-brom-5-d imethylamino-6-chlorpyrazinoat,    F = 98990C, erhält.



  Analyse für   C,H,,N,O,BrCI:   
Berechnet: C 32,62 H 3,08 N 14,27
Gefunden: C 33,16 H 3,00 N 14,18 b) Herstellung von   Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino)-5-     -dimethylamino-6-chlorpyrazinoat
Ein Ge misch von 11,8 g Methyl-3-brom-6-chlor-5 -dimethylaminopyrazinoat, 4,88 g Äthanolamin und 30 ml Dimethylsulfoxyd wird   11%    Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen und abgekühlt, wobei gelbe Kristalle ausfallen. Diese werden abfiltriert gewaschen, getrocknet und aus Butylchlorid umkristallisiert, wobei Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino) -5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat,   F = 103-1050C,    erhalten wird.



  Analyse für   Ct1)Hl5N403CI:   
Berechnet: C 43,72 H 5,50 N 20,40
Gefunden: C 43,66 H 5,22 N 20,39 Nr. 30 2. Herstellung von   Methyl-3-äthylamino-5-dimethylami-    no-6-chlorpyrazinoat
Eine Lösung von 11,8 g (0,04 Mol) Methyl-3-brom -5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat und 5,2 ml 70%igem   Äthylamin    in 30 ml Dimethylsulfoxyd wird   11%2    Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Es werden dann 100 ml Wasser beigefügt, wobei ein Feststoff aus dem Reaktionsgemisch ausfällt. Dieser Feststoff wird abfiltriert, getrocknet u. aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 9,6 g (92%) Methyl-3-äthylamino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat, F = 93-950C, erhalten werden.

 

  Analyse für   CloHt5N402Cl:   
Berechnet: C 46,42 H 5,84 N 21,66
Gefunden: C 46,56 H 5,83 N 21,68 Nr. 31 3. Herstellung von Methyl-3-allylamino-5-äthylamino-6  -chlorpyrazinoat.  



  a) Herstellung von Methyl-3-brom-5-äthylamino-6-chlor pyrazinoat.



   Verwendet man eine äquimolare Menge von Methyl-3 -amino-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat anstelle des unter 1. a) angegebenen Methyl-3-amino-5-dimethylamino-6 -chlorpyrazinoats, so erhält man Methyl-3-brom-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat. Die reine Verbindung wird aus Benzol umkristallisiert und schmilzt bei   160-1 620C.   



  Analyse für   C9H > N302BrCI:   
Berechnet: C 32,62 H 3,08 N 14,27
Gefunden: C 32,87 H 2,89 N 14,10 b) Herstellung von Methyl-3-allylamino-5-äthylamino-6  -chlorpyrazinoat.



   Eine Lösung von 12,35 g (0,042 Mol) Methyl-3-brom -5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat und 6,8 g (0,12 Mol) Allylamin in 30 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden 100 ml Wasser beigefügt, der sich abscheidende Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 5,9 g (54%) Methyl-3-allylamino-5-äthylamino-6-chlor-pyrazinoat,   F=102-1040C,    erhalten werden.



  Analyse für   C11H15N4O2Cl:   
Berechnet: C 48,80 H 5,59 N 20,70
Gefunden: C 48,67 H 5,49 N 20,62 Nr. 32 4. Herstellung von Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino)-5  -äthylamino-6-chlorpyrazinoat.



   Eine Lösung von 12,35 g (0,042 Mol) Methyl-3-brom -5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat und 5,5 g (0,09 Mol) Äthanolamin in 30 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden 100 ml Wasser beigefügt, und der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Butylchlorid umkristallisiert, wobei 3,6 g (41%) Methyl-3-(2 - hydroxyäthylamino)   - 5 -    äthylamino-6-chlorpyrazinoat, F =   111 - 1 120C,    erzielt werden.



  Analyse für   C1oH1oN4o3CI:   
Berechnet: C 43,72 H 5,50 N 20,40
Gefunden: C 43,22 H 5,38 N 20,93
Verwendet man eine äquimolare Menge der in der untenstehenden Tabelle II angegebenen Amine anstelle des Äthanolamins, so werden die entsprechenden in der Tabelle   II    angegebenen Ester gemäss folgender Gleichung erhalten.



  C. Herstellung von Pyrazincarbonsäurehydraziden Nr. 36   3-Äthyiamino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbon-    säurehydrazid.



   Eine Lösung von 9,0 g (0,035 Mol) Methyl-3-äthylamino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat (Nr. 30) und 15 ml 64%igem Hydrazin in 100 ml Äthanol wird 2 Stunden beim Rückfluss erhitzt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden 150 ml Wasser beigefügt, der erzielte Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei 8,8 g (98%) 3-Äthylamino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid, F = 142-1440C, erhalten werden.



  Analyse für   CoH15N6CIO   
Berechnet: C 41,78 H 5,84 N 32,48
Gefunden: C 41,78 H 5,75 N 32,19 Nr. 37   3 -(2-Hydroxyäthylamino)-5.dimethylamino-6-chlorpyr.   



  azincarbonsäurchydrazid.



   In eine Lösung von 8,4 g (0,03 Mol) Methyl-3-(2-hy   droxyäthylamino)-5-dimethylamino-6-chlorwrazinoat    aus Nr. 29 in 84 ml Äthanol werden 10 ml   64°70iges    wässriges Hydrazin gegeben; das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden beim Rückfluss erhitzt. Der abgekühlten Lösung werden 10 ml Wasser beigefügt, und der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei 7,0 g (85%) 3-(2-Hydroxyäthylamino)-5-dimethylamino -6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid, F   = 160-1 620C,    erhalten werden.



  Analyse für   C5H15N6ClO2:   
Berechnet: C 39,35 H 5,50 N 30,59
Gefunden: C 39,55 H 5,55 N 30,32 Nr. 38 3-Allylamino-5-äthylamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid.



   Verwendet man eine äquimolare Menge von Methyl   -3 -allylamino-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat    aus Nr. 31 anstelle des in Nr. 36 verwendeten Methyl-3-äthylamino TABELLE II
EMI7.1     


<tb>  <SEP> O <SEP> 2H <SEP> NOCH3 <SEP> + <SEP> +H2 <SEP> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> C2H5NE < NtNHR10
<tb>  <SEP> 0000H3
<tb>  <SEP> Arlalyse
<tb> Nr. <SEP> R10 <SEP> F <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> oc
<tb> 33 <SEP> CH2- <SEP> 148-149 <SEP> C9H13N402C1 <SEP> ber. <SEP> 44,18 <SEP> 5,35 <SEP> 22,90
<tb>  <SEP> gef.

  <SEP> 44,44 <SEP> 5,13 <SEP> 22,78
<tb> 34 <SEP> CHsOCH2CH2- <SEP> 89-90 <SEP> C11H1N4O3Cl <SEP> 45,75 <SEP> 5,94 <SEP> 19,14
<tb>  <SEP> 45,93 <SEP> 5,72 <SEP> 19,23
<tb> 35 <SEP> (CH3)2NCH2CH2 <SEP> 154-155 <SEP> C15H30N2O3C1 <SEP> 47,76 <SEP> 6,68 <SEP> 23,21
<tb>  <SEP> 48,08 <SEP> 6,48 <SEP> 23,35
<tb>    -5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoats, so erhält man 3   - Allylamino - 5 -      äthylamino - 6 -    chlorpyrazincarbonsäurehydrazid.   F = 152 - 1540C.   



  Analyse für   Ci5H15N6OCl:   
Berechnet: C 44,36 H 5,58 N 31,05
Gefunden: C 44,35 H 5,44 N 31,10 Nr. 39   3-(2-Hydroxyäthylamino)-5-äthylamino-6-chlorpyrazin-    carbonsäurehydrazid.



   Verwendet man eine äquimolare Menge von Methyl   -3-(2-hydroxyäthylamino)-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat    aus Nr. 2 anstelle des in Nr. 36 verwendeten Methyl-3 -äthylamino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoats, so erhält man 3-(2-Hydroxyäthylamino)-5-äthylamino-6-chlor   pyrazincarbonsäurehydrazid, F = 155-1570C.   



  Analyse für   C9Ht5N602CI:   
Berechnet: C 39,34 H 5,50 N 30,60
Gefunden: C 39,48 H 5,52 N 30,67 Nr. 40 3-Amino-5-guanidino-6-chlorpyrazincarbonsäurehyd razidd ihydrochlorid.



   Verwendet man eine äquimolare Menge von Methyl -3-amino-5-(3-acetylguanidino)-6-chlorpyrazinoat aus Nr.



  24 anstelle des in Nr. 36 verwendeten Methyl-3-äthylamino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoats, so erhält man   3- Amino - 5 - guanidino - 6 - chlorpyrazincarbonsäurehy-    draziddihydrochlorid, F =   270-272 C.   



  Nr. 41 3 -Amino-5-diäthylamino-6-chlorpyrazincarbonsäure   hydrazid   
20 ml einer 64%igen wässrigen Hydrazinlösung werden in eine Lösung von 10,0 g (0,04 Mol) Methyl-3-amino-5-diäthylamino-6-chlorpyrazinoat in 250 ml Äthanol gegeben; das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden beim Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 9,0 g (87%) 3-Amino-5-di   äthylamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid,    F = 137140 C, erhält. Nach Kristallisation aus   2-Propanol    schmilzt die Verbindung bei   142-1450C.   

 

  Analyse für   C,H15N6C1O:   
Berechnet: C 41,79 H 5,84 N 32,49
Gefunden: C 42,00 H 6,05 N 32,10
Verwendet man äquimolare Mengen der in der nachstehenden Tabelle III angegebenen Methylpyrazinoate anstelle des   Methyl3 -amino-5-diäthylamino-6-chlorpyrazi-    noats, so werden gemäss der angegebenen Gleichung die entsprechenden Pyrazincarbonsäurehydrazid e erhalten, die ebenfalls in der Tabelle III verzeichnet sind und deren physikalische Konstanten unter  Endprodukt  angegeben sind.  
EMI9.1     




     T A B E L L E III   
EMI9.2     

  <SEP> Endprodukr
<tb>  <SEP> Ester <SEP> aus <SEP> R  <SEP> F
<tb> Nr. <SEP> Nr. <SEP> * <SEP> R10 <SEP> N <SEP> R8 <SEP>  C <SEP> Forntel <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> R4 <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 42 <SEP> H <SEP> NH3- <SEP> Cl <SEP> 260-261 <SEP> C3H7ClN6O <SEP> ber. <SEP> 29,64 <SEP> 3,48 <SEP> 41,48
<tb>  <SEP> bef. <SEP> 30,18 <SEP> 3,44 <SEP> 41,61
<tb> 43 <SEP> H <SEP> CH3NH- <SEP> Cl <SEP> 257-60 <SEP> die <SEP> Verbindung <SEP> wurde <SEP> nicht <SEP> gereinigt
<tb> 44 <SEP> H <SEP> C2H5NH- <SEP> Cl <SEP> 168-170 <SEP> C7H11N6ClO <SEP> ber. <SEP> 36,45 <SEP> 4,80 <SEP> 36,44
<tb>  <SEP> bef.

  <SEP> 36,71 <SEP> 4,87 <SEP> 36,71
<tb> 45 <SEP> H <SEP> n-C3H7NH- <SEP> Cl <SEP> 171-173 <SEP> C8H12N6ClO <SEP> 39,27 <SEP> 5,35 <SEP> 34,35
<tb>  <SEP> 39,33 <SEP> 5,38 <SEP> 34,46
<tb> 46 <SEP> H <SEP> CH3=CHCH3NH- <SEP> Cl <SEP> 158-160 <SEP> C3H11N6ClO <SEP> 39,59 <SEP> 4,57 <SEP> 34,63
<tb>  <SEP> 39,66 <SEP> 4,77 <SEP> 34,65
<tb> 47 <SEP> H <SEP> n-C4H9NH- <SEP> Cl <SEP> 162-165 <SEP> C9H15N6ClO <SEP> 41,78 <SEP> 5,84 <SEP> 32,49
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> 42,10 <SEP> 6,01 <SEP> 32,63
<tb> 48 <SEP> H <SEP> CHNH <SEP> Cl <SEP> 132-134 <SEP> C8H13N6ClO <SEP> 39,27 <SEP> 5,36 <SEP> 34,35
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> 39,00 <SEP> 5,50 <SEP> 34,35
<tb> 49 <SEP> H <SEP> (CH3)8C-NH- <SEP> Cl <SEP> 192-193 <SEP> C5H15ClN6O <SEP> 41,78 <SEP> 5,84 <SEP> 32,49
<tb>  <SEP> 41,44 <SEP> 5,65 <SEP> 32,47
<tb> 50 <SEP> H <SEP> #-NH- <SEP> Cl <SEP> 143-145 <SEP> C10H15N6ClO <SEP> 44,36 <SEP> 5,58 <SEP> 

   31,05
<tb>  <SEP> 44,52 <SEP> 5,71 <SEP> 30,85
<tb> 51 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> HOCH2CH2NH <SEP> Cl <SEP> 184-185 <SEP> C7H11N6ClO <SEP> 34,08 <SEP> 4,50 <SEP> 34,07
<tb>  <SEP> 34,31 <SEP> 4,59 <SEP> 34,38
<tb> 52 <SEP> H <SEP> CH3OCH3CH3NH- <SEP> Cl <SEP> 151-153 <SEP> C4H11ClN4O8 <SEP> 36,86 <SEP> 5,03 <SEP> 32,24
<tb>  <SEP> 36,92 <SEP> 4,83 <SEP> 32,18
<tb> 53 <SEP> H <SEP> # <SEP> Cl <SEP> 158-160 <SEP> C12H12N6ClO <SEP> 44.05 <SEP> 3,70 <SEP> 25,69
<tb>  <SEP> 43.86 <SEP> 3,75 <SEP> 25,61
<tb>      T A B E L L E III (Fortszizung)   
EMI10.1     

  <SEP> Endprodukr
<tb>  <SEP> Ester <SEP> aus <SEP> R  <SEP> F
<tb> Nr. <SEP> Nr. <SEP> * <SEP> R10 <SEP> N <SEP> R5 <SEP>  C <SEP> Forntel <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> R4 <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 54 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> #-CH2NH- <SEP> Cl <SEP> 213-214 <SEP> C11H12ClN7O <SEP> ber.

  <SEP> 44,98 <SEP> 4,12 <SEP> 33,38
<tb>  <SEP> gef. <SEP> 45,27 <SEP> 4,03 <SEP> 33,62
<tb> 55 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> #-CH3NH- <SEP> Cl <SEP> 191-192 <SEP> C11H12ClN7O <SEP> 44,98 <SEP> 4,12 <SEP> 33,38
<tb>  <SEP> 45,33 <SEP> 4,39 <SEP> 33,68
<tb> 56 <SEP> H <SEP> #-CH2NH- <SEP> Cl <SEP> 208-210 <SEP> C11H13ClN7O <SEP> 44,98 <SEP> 4,12 <SEP> 33,38
<tb>  <SEP> O <SEP> 45,34 <SEP> 4,24 <SEP> 33,70
<tb> 57 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH3CNH(CH2)2NH- <SEP> Cl <SEP> 245-248 <SEP> C9H14ClN7O2 <SEP> 37,57 <SEP> 4,90 <SEP> 34,08
<tb>  <SEP> 37,77 <SEP> 4,93 <SEP> 34,37
<tb> 58 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> (CH3)2CH-NH(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 163-165 <SEP> C11H20ClN7O <SEP> 43,78 <SEP> 6,68 <SEP> 32,49
<tb>  <SEP> 43,77 <SEP> 6,62 <SEP> 32,72
<tb> 59 <SEP> 8 <SEP> H <SEP> CH3CONH(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 220-221 <SEP> C10H16ClN7O <SEP> 39,80 <SEP> 5,35 <SEP> 32,50
<tb>  <SEP> 40,06 <SEP> 5,37 <SEP> 32,40
<tb>  

   <SEP> CH2
<tb> 60 <SEP> H <SEP> N-CH2CH2NH- <SEP> Cl <SEP> 161-163 <SEP> C9H16N7ClO <SEP> 39,49 <SEP> 5,89 <SEP> 35,82
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> 39,86 <SEP> 5,94 <SEP> 36,04
<tb> 61 <SEP> 9 <SEP> H <SEP> (C2H5)2N(CH2)2NH- <SEP> Cl <SEP> 95-97 <SEP> div <SEP> Verbindung <SEP> wurde <SEP> nicht <SEP> gereinigt
<tb> 62 <SEP> 10 <SEP> H <SEP> (C2H5)2NCH2CHOHCH2NH- <SEP> Cl <SEP> 108-110 <SEP> C12H22ClN7O2 <SEP> 43,43 <SEP> 6,68 <SEP> 29,55
<tb>  <SEP> 43,83 <SEP> 6,38 <SEP> 29,45
<tb> 63 <SEP> 11 <SEP> H <SEP> (CH3)2N(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 152-154 <SEP> C10H18ClN7O <SEP> 41,74 <SEP> 6,30 <SEP> 34,08
<tb>  <SEP> 41,90 <SEP> 6,41 <SEP> 34,46
<tb> 64 <SEP> 12 <SEP> H <SEP> (CH3)2N(CH2)4NH- <SEP> Cl <SEP> 113-115 <SEP> C11H20ClN7O <SEP> 43,78 <SEP> 6,63 <SEP> 32,49
<tb>  <SEP> 44,13 <SEP> 6,48 <SEP> 33,08
<tb> 65 <SEP> 13 <SEP> H <SEP> #-CH2CH2NH <SEP> Cl <SEP> 120-121 <SEP> C11H18ClN7O <SEP> 

   44,07 <SEP> 6,07 <SEP> 32,71
<tb>  <SEP> 44,03 <SEP> 5,97 <SEP> 32,92
<tb>      T A B E L L E III (Fortsetzung)   
EMI11.1     

  <SEP> Endprodukr
<tb>  <SEP> Ester <SEP> aus <SEP> R  <SEP> F
<tb> Nr. <SEP> Nr. <SEP> * <SEP> R10 <SEP> N <SEP> R5 <SEP>  C <SEP> Forntel <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> R4 <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 66 <SEP> 14 <SEP> H <SEP> CH3-#-(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 167-169 <SEP> C13H23ClN6O <SEP> ber. <SEP> 45,54 <SEP> 6,76 <SEP> 32,69
<tb>  <SEP> gef.

  <SEP> 45,50 <SEP> 6,73 <SEP> 32,48
<tb> 67 <SEP> 15 <SEP> H <SEP> #-(CH2)5NH- <SEP> Cl <SEP> 183-184 <SEP> C12H20ClN7O5 <SEP> 43,70 <SEP> 6,11 <SEP> 29,73
<tb>  <SEP> 44,24 <SEP> 6,17 <SEP> 29,00
<tb> 68 <SEP> H <SEP> #-NH- <SEP> Cl <SEP> 194-195 <SEP> C11H11ClN6O <SEP> 47,40 <SEP> 3,98 <SEP> 30,16
<tb>  <SEP> 39,27 <SEP> 4,02 <SEP> 30.32
<tb> 69 <SEP> 33 <SEP> CH3 <SEP> C2H5NH- <SEP> Cl <SEP> 189-191 <SEP> C8H18ClN6O <SEP> 39,27 <SEP> 5,35 <SEP> 34,35
<tb>  <SEP> 39,35 <SEP> 5,01 <SEP> 34,68
<tb>  <SEP> OCH3
<tb> 70 <SEP> 34 <SEP> CH3CH2- <SEP> C2H5NH- <SEP> Cl <SEP> 149-151 <SEP> C10H17ClN6O <SEP> 41,59 <SEP> 5,94 <SEP> 29,11
<tb>  <SEP> 41,54 <SEP> 5,82 <SEP> 29,28
<tb>  <SEP> N(CH3)371 <SEP> 35 <SEP> CH2CH2- <SEP> C2H5NH <SEP> Cl <SEP> 125 <SEP> C11H20ClN7O <SEP> 43,78 <SEP> 6,68 <SEP> 32,49
<tb>  <SEP> 43,71 <SEP> 6,38 <SEP> 32,80
<tb> 72 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> (CH3)2N- <SEP> Cl 

   <SEP> 193-195 <SEP> C7H11ClN6O <SEP> 36,45 <SEP> 4,81 <SEP> 36,44
<tb>  <SEP> 36,51 <SEP> 5,01 <SEP> 36,84
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 73 <SEP> H <SEP> N <SEP> # <SEP> 153-154 <SEP> C13H15N6O <SEP> 57,34 <SEP> 5,92 <SEP> 30,86
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> 57,77 <SEP> 5,81 <SEP> 30,71
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 74 <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> 134-136 <SEP> C8H13N6ClO <SEP> 39,27 <SEP> 5,36 <SEP> 34,35
<tb>  <SEP> C2H5 <SEP> 39,36 <SEP> 5,51 <SEP> 34,39
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 75 <SEP> 16 <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> 133-136 <SEP> C8H15ClN6O <SEP> 41,78 <SEP> 5,84 <SEP> 32,49
<tb>  <SEP> C3H7 <SEP> 41,92 <SEP> 5,84 <SEP> 32,31
<tb>      T A B E L L E III (Fortsetzung)   
EMI12.1     

  <SEP> Endprodukr
<tb>  <SEP> Ester <SEP> aus <SEP> R  <SEP> F
<tb> Nr. <SEP> Nr.

  <SEP> * <SEP> R10 <SEP> N <SEP> R5 <SEP>  C <SEP> Forntel <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> R4 <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 76 <SEP> 17 <SEP> H <SEP> OCH2CH2-N- <SEP> Cl <SEP> 228-230 <SEP> C8H13ClN6O2 <SEP> ber. <SEP> 36,86 <SEP> 5,03
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> gef. <SEP> 36,80 <SEP> 4,22
<tb> 77 <SEP> H <SEP> # <SEP> Cl <SEP> 181-182 <SEP> C8H13ClN6O <SEP> 42,11 <SEP> 5,10 <SEP> 32,74
<tb>  <SEP> 42,45 <SEP> 5,06 <SEP> 32,86
<tb> 78 <SEP> H <SEP> CH3-#- <SEP> Cl <SEP> 189-190 <SEP> C10H16ClN7O <SEP> 27,59 <SEP> 3,71
<tb>  <SEP> 28,11 <SEP> 3,62
<tb> 79 <SEP> 18 <SEP> H <SEP> C2H5#- <SEP> Cl <SEP> 168-170 <SEP> C11H18ClN7O <SEP> 44,07 <SEP> 6,05
<tb>  <SEP> 44,20 <SEP> 5,66
<tb> 80 <SEP> 19 <SEP> H <SEP> #- <SEP> Cl <SEP> 190-192 <SEP> C8H18ClN6O2 <SEP> 39,64 <SEP> 4,80 <SEP> 30,82
<tb>  <SEP> 39,43 <SEP> 4,57 <SEP> 30,64
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 81 <SEP> 20 <SEP> H <SEP> N(CH2)2NH <SEP> Cl <SEP> 88  

   <SEP> C12H22ClN7O <SEP> 45,63 <SEP> 7,02 <SEP> 31,05
<tb>  <SEP> n-C4H9 <SEP> 45,72 <SEP> 6,73 <SEP> 31,43
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 82 <SEP> 21 <SEP> H <SEP> (CH3)2N(CH3)3N- <SEP> Cl <SEP> 77-78 <SEP> C11H20ClN7O <SEP> 43,78 <SEP> 6,68 <SEP> 32,49
<tb>  <SEP> 43,94 <SEP> 6,50 <SEP> 32,45
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 83 <SEP> 22 <SEP> H <SEP> (C2H5)2N(CH2)2N- <SEP> Cl <SEP> 116-117 <SEP> C12H22ClN7O <SEP> 45,63 <SEP> 7,02 <SEP> 31,05
<tb>  <SEP> 45,43 <SEP> 6,77 <SEP> 31,36
<tb>  <SEP> (CH3)2N-C=N84 <SEP> 23 <SEP> H <SEP> N(CH3)2 <SEP> Cl <SEP> 220 <SEP> C10H17ClN8O
<tb>  <SEP> COCH3
<tb> 85 <SEP> 25 <SEP> H <SEP> CH3N-(CH2)2NH- <SEP> Cl <SEP> 161-162 <SEP> C10H16ClN7O3 <SEP> 39,80 <SEP> 5,35 <SEP> 32,50
<tb>  <SEP> 40,17 <SEP> 5,17 <SEP> 32,35
<tb>    T A B E L L E III (Fortsetzung)
EMI13.1     


<tb>  <SEP> Ester <SEP> aus
<tb>  <SEP> Nr. <SEP> Nur.

  <SEP> * <SEP> R10 <SEP> N <SEP> R5
<tb>  <SEP> R4
<tb>  <SEP> 86 <SEP> H <SEP> H2N- <SEP> Br
<tb>  <SEP> 87 <SEP> H <SEP> H2N- <SEP> 1
<tb>  <SEP> 88 <SEP> H <SEP> t--NH- <SEP> C1
<tb>  <SEP> 89 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CCH,NH <SEP> C1
<tb>  <SEP> 90 <SEP> H <SEP> D-CH2NH- <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 91 <SEP> H <SEP> HOCH2(CHOH)4CH2NH- <SEP> C1
<tb>  <SEP> 92 <SEP> H <SEP> CFSCH2NH- <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 93 <SEP> H <SEP> CF3CH2CH2NH- <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 94 <SEP> H <SEP> CH3-t3-CH2NH- <SEP> C1
<tb>  <SEP> 95 <SEP> H <SEP> HLH2CH2NH- <SEP> C1
<tb>  <SEP> 96 <SEP> H <SEP> O <SEP> CH2NH- <SEP> Cl
<tb>  <SEP> ff11
<tb>  <SEP> 97 <SEP> 26 <SEP> H <SEP> C2HSN(CH2)2NH- <SEP> C1
<tb>  <SEP> COCH5
<tb>  <SEP> 98 <SEP> 27 <SEP> H <SEP> m,N-(CH2)2NH- <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 99 <SEP> 28 <SEP> H <SEP> N-(CH)3NH- <SEP> C1
<tb> 100 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> O <SEP> NH <SEP> Cl
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 101 <SEP> H 

   <SEP> N- <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 102 <SEP> H <SEP> N- <SEP> Cl
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 103 <SEP> H <SEP> N- <SEP> C1
<tb>  <SEP> n-C4H9
<tb> 104 <SEP> H <SEP> CH5(CH3O)N- <SEP> C1
<tb>  * Wenn nichts angegeben, ist der Ester bekannt  
Beispiel 1 D. Herstellung von   lH-Imidazo[4,5-bjpyrazin-2-onen    5-Dimethylamino-6-chlor-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on.



   In eine gerührte Lösung von 15,0 g (0,065 Mol) 3   -Amino - 5 -    dimethylamino-6 - chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Nr. 72, in 150 ml 0,5 n Salzsäure wird eine Lösung von 4,5 g (0,065 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser gegeben. Die Beigabe erfolgt bei Raumtemperatur, obwohl auch eine höhere Temperatur, z.B. bis zu 450C sogar darüber, angewendet werden kann. Das sich im Verlauf der Beigabe abscheidende feste Azid wird abfiltriert und getrocknet, jedoch nicht weiter gereinigt.



   Das rohe Azid wird in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und 20 Stunden beim Rückfluss erhitzt. Es können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere 2-Methoxyäthanol, wobei der Ringschluss bei etwa    1 stündigem    mässigem Erhitzen, z.B. auf einem Dampfbad, erfolgt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen, wobei 4,8 g   (35%)    Produkt, F = 214-2170C (Zers.), erzielt werden. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan schmilzt das Produkt bei 2162170C (Zers.).



  Analyse für   C?H8NsOCl   
Berechnet: C 39,35 H 3,77 N 32,78
Gefunden: C 39,82 H 3,79 N 32,30
Verwendet man eine äquimolare Menge der in der nachstehenden Tabelle IV angegebenen Hydrazide anstelle des 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazids, so werden die entsprechenden in der Tabelle IV verzeichneten 1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-one gemäss der angegebenen Gleichung erhalten.  
EMI15.1     




     T A B E L L E IV   
EMI15.2     

  <SEP> Endprodukt
<tb>  <SEP> Hydrazid <SEP> R 
<tb> Beispiel <SEP> aus <SEP> Nr. <SEP> R10 <SEP> N <SEP> R5 <SEP> F <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> R4 <SEP>  C <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 42 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP>  >  <SEP> 300 <SEP> C5H4N6ClO <SEP> ber. <SEP> 32,36 <SEP> 2,17 <SEP> 37,74
<tb>  <SEP> gef.

  <SEP> 32,64 <SEP> 2,22 <SEP> 37,35
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 43 <SEP> H <SEP> CH3NH- <SEP> Cl <SEP>  >  <SEP> 280 <SEP> C6H6N5ClO <SEP> 36,10 <SEP> 3,03 <SEP> 35,09
<tb>  <SEP> 36,39 <SEP> 3,21 <SEP> 35,12
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 44 <SEP> H <SEP> C2H5NH- <SEP> Cl <SEP> 248-249 <SEP> C7H8N5ClO <SEP> 39,35 <SEP> 3,77 <SEP> 32,78
<tb>  <SEP> 39,45 <SEP> 3,89 <SEP> 33,11
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 45 <SEP> H <SEP> n-C3H7NH- <SEP> Cl <SEP> 215-216 <SEP> C8H10N5ClO <SEP> 42,20 <SEP> 4,43 <SEP> 30,77
<tb>  <SEP> 42,35 <SEP> 4,52 <SEP> 30,89
<tb>  <SEP> 6 <SEP> 46 <SEP> H <SEP> CH2=CHCH2NH- <SEP> Cl <SEP> 224-225 <SEP> C8H8N5ClO <SEP> 42,58 <SEP> 3,57 <SEP> 31,04
<tb>  <SEP> 42,33 <SEP> 3,65 <SEP> 30,76
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 47 <SEP> H <SEP> n-C4H3NH- <SEP> Cl <SEP> 197-198 <SEP> C9H12N5ClO <SEP> 44,72 <SEP> 5,01 <SEP> 28,98
<tb>  <SEP> 44,82 <SEP> 4,91 <SEP> 28,90
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 48 <SEP> H 

   <SEP> CHNH- <SEP> Cl <SEP> 247-249 <SEP> C8H10N5ClO <SEP> 42,21 <SEP> 4,43 <SEP> 30,76
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> 41,93 <SEP> 4,46 <SEP> 30,41
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 49 <SEP> H <SEP> (CH3)3C-NH- <SEP> Cl <SEP> 235 <SEP> C9H12N5ClO <SEP> 44,72 <SEP> 5,01 <SEP> 28,98
<tb>  <SEP> 44,92 <SEP> 5,09 <SEP> 28,96
<tb> 10 <SEP> 50 <SEP> H <SEP> #-NH <SEP> Cl <SEP> 256-257 <SEP> C10H12N5ClO <SEP> 47,34 <SEP> 4,77 <SEP> 27,61
<tb>  <SEP> 47,56 <SEP> 4,98 <SEP> 27,67
<tb> 11 <SEP> 51 <SEP> H <SEP> HOCH2CH3NH- <SEP> Cl <SEP> 250-251 <SEP> C7H8N6ClO3 <SEP> 36,61 <SEP> 3,51 <SEP> 30,50
<tb>  <SEP> 36,69 <SEP> 3,54 <SEP> 30,53
<tb> 12 <SEP> 52 <SEP> H <SEP> CH3OCH2CH2NH- <SEP> Cl <SEP> 229-231 <SEP> C8H10ClN5O2 <SEP> 39,43 <SEP> 4,14 <SEP> 28,75
<tb>  <SEP> 39,74 <SEP> 3,92 <SEP> 28,82
<tb>      T A B E L L E IV (Forsetzung)   
EMI16.1     

  <SEP> Endprodukt
<tb>  <SEP> Hydrazid <SEP> 

   R 
<tb> Beispiel <SEP> aus <SEP> Nr. <SEP> R10 <SEP> N <SEP> R5 <SEP> F <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> R4 <SEP>  C <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 13 <SEP> 53 <SEP> H <SEP> Cl-#-CH2NH <SEP> Cl <SEP> 270-271 <SEP> C12H9N5Cl2O <SEP> ber. <SEP> 46,47 <SEP> 2,93 <SEP> 22,58
<tb>  <SEP> gef. <SEP> 46,76 <SEP> 3,25 <SEP> 21,89
<tb> 14 <SEP> 54 <SEP> H <SEP> #-CH2NH- <SEP> Cl <SEP> 280 <SEP> C11H9ClN6O.HCl <SEP> 42,19 <SEP> 3,22 <SEP> 26,84
<tb>  <SEP> 42,62 <SEP> 3,12 <SEP> 26,81
<tb> 15 <SEP> 55 <SEP> H <SEP> #-CH3NH- <SEP> Cl <SEP> 271-272 <SEP> C11H9ClN6O.HCl- <SEP> 39,89 <SEP> 3,65 <SEP> 25,38
<tb>  <SEP> H2O <SEP> 40,12 <SEP> 3,86 <SEP> 25,72
<tb> 16 <SEP> 56 <SEP> H <SEP> #-CH3NH- <SEP> Cl <SEP> 291-293(Z) <SEP> C11H9ClN6O2.HCl- <SEP> 42,19 <SEP> 3,22 <SEP> 26,84
<tb>  <SEP> 41,84 <SEP> 3,37 <SEP> 26,73
<tb>  <SEP> O
<tb> 17 <SEP> 57 <SEP> H <SEP> CH2CNH(CH2)2NH- <SEP> Cl <SEP> 

   235-238(Z) <SEP> C9H12ClN6O2 <SEP> 39,93 <SEP> 4,09 <SEP> 31,05
<tb>  <SEP> 40,02 <SEP> 4,23 <SEP> 30,92
<tb> 18 <SEP> 58 <SEP> H <SEP> (CH3)2CHNH(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 190-192 <SEP> C11H7ClN6O <SEP> 46,40 <SEP> 6,02
<tb>  <SEP> 46,15 <SEP> 6,49
<tb> 19 <SEP> 59 <SEP> H <SEP> CH3CONH(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 226-227 <SEP> C10H16ClN5O <SEP> 42,18 <SEP> 4,60 <SEP> 29,52
<tb>  <SEP> 42,21 <SEP> 4,67 <SEP> 29,51
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 20 <SEP> 60 <SEP> H <SEP> NCH2CH2NH- <SEP> Cl <SEP> 219-220 <SEP> C9H12N6ClO <SEP> 42,11 <SEP> 5,10 <SEP> 32,74
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> 42,40 <SEP> 5,28 <SEP> 32,56
<tb> 21 <SEP> 61 <SEP> H <SEP> (C2H5)2N(CH2)2NH- <SEP> Cl <SEP> 276-278(Z) <SEP> C11H18Cl2N6O.HCl <SEP> 41,13 <SEP> 5,65 <SEP> 26,16
<tb>  <SEP> 41,06 <SEP> 5,64 <SEP> 25,95
<tb> 22 <SEP> 62 <SEP> H <SEP> (C2H5)2NCH2CHOHCH2-NH-Cl <SEP> 267-268 <SEP> C12H18ClN6O2.HCl <SEP> 41,03 <SEP> 5,74 <SEP>  

   23,93
<tb>  <SEP> 41,29 <SEP> 5,78 <SEP> 23,57
<tb> 23 <SEP> 63 <SEP> H <SEP> (CH3)2N(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 188-190(Z) <SEP> C15H18ClN6O5 <SEP> 42,28 <SEP> 5,09 <SEP> 21,24
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 1/2 <SEP> H2O <SEP> 42,60 <SEP> 5,25 <SEP> 21,30
<tb> 24 <SEP> 64 <SEP> H <SEP> (CH3)2N(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 278-279 <SEP> C11H17ClN6.HCl <SEP> 41,13 <SEP> 5,65 <SEP> 26,70
<tb>  <SEP> 41,29 <SEP> 5,53 <SEP> 26,43
<tb>      T A B E L L E IV (Fortsetzung)   
EMI17.1     

  <SEP> Endprodukt
<tb>  <SEP> Hydrazid <SEP> R 
<tb> Beispiel <SEP> aus <SEP> Nr. <SEP> R10 <SEP> N <SEP> R5 <SEP> F <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> R4 <SEP>  C <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 25 <SEP> 65 <SEP> H <SEP> #CH2CH2NH- <SEP> Cl <SEP> 149-150 <SEP> C11H15ClN6O <SEP> ber. <SEP> 43,21 <SEP> 5,08 <SEP> 20,16
<tb>  <SEP> gef.

  <SEP> 43,51 <SEP> 5,01 <SEP> 19,48
<tb> 26 <SEP> 66 <SEP> H <SEP> CH3#(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 167-169(Z) <SEP> C13H20ClN7O <SEP> 47,92 <SEP> 6,19 <SEP> 30,10
<tb>  <SEP> 47,97 <SEP> 6,29 <SEP> 30,01
<tb> 27 <SEP> 67 <SEP> H <SEP> #-(CH2)3NH- <SEP> Cl <SEP> 154-156(Z) <SEP> C16H21ClN6O6 <SEP> 43,81 <SEP> 5,07 <SEP> 19,20
<tb>  <SEP> Maleat <SEP> 1/2 <SEP> H2O <SEP> 43,86 <SEP> 5,27 <SEP> 19,16
<tb> 28 <SEP> 68 <SEP> H <SEP> #-NH <SEP> Cl <SEP> 257(Z) <SEP> C11H18N5ClO <SEP> 50,49 <SEP> 3,08 <SEP> 26,77
<tb>  <SEP> 50,87 <SEP> 3,59 <SEP> 26,70
<tb> 29 <SEP> 69 <SEP> CH3 <SEP> C2H5NH- <SEP> Cl <SEP> 248-249 <SEP> C8H10ClN5O <SEP> 42,20 <SEP> 4,43 <SEP> 30,77
<tb>  <SEP> 42,22 <SEP> 4,53 <SEP> 30,40
<tb> 30 <SEP> 39 <SEP> HOCH2CH2- <SEP> C2H5NH- <SEP> Cl <SEP> 213 <SEP> C8H12N5ClO2 <SEP> 41,95 <SEP> 4,70 <SEP> 27,18
<tb>  <SEP> 42,12 <SEP> 4,69 <SEP> 26,91
<tb> 31 <SEP> 70 <SEP> CH2OCH2CH2 

   <SEP> C2H5NH- <SEP> Cl <SEP> 205-207 <SEP> C10H14ClN5O <SEP> 44,20 <SEP> 5,19 <SEP> 25,78
<tb>  <SEP> 44,32 <SEP> 5,02 <SEP> 25,50
<tb> 32 <SEP> 78 <SEP> CH2=CHCH2- <SEP> C2H5NH- <SEP> Cl <SEP> 181-182 <SEP> C10H12N5ClO <SEP> 47,43 <SEP> 4,77 <SEP> 27,61
<tb>  <SEP> 47,71 <SEP> 4,95 <SEP> 27,79
<tb> 33 <SEP> 71 <SEP> (CH3)2NCH2CH2- <SEP> C2H5NH- <SEP> Cl <SEP> 184-185 <SEP> C11H17ClN5O.C4H4O4 <SEP> 44,94 <SEP> 5,28 <SEP> 20,97
<tb>  <SEP> 45,41 <SEP> 5,16 <SEP> 20,81
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 34 <SEP> 73 <SEP> H <SEP> N- <SEP> # <SEP> 281-282 <SEP> C13H13N5O <SEP> 61,16 <SEP> 5,13 <SEP> 27,44
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> 61,66 <SEP> 5,25 <SEP> 27,37
<tb>  <SEP> C2H3
<tb> 35 <SEP> 41 <SEP> H <SEP> N- <SEP> Cl <SEP> 207-208 <SEP> C9H12N5Cl5 <SEP> 44,72 <SEP> 5,01 <SEP> 28,98
<tb>  <SEP> C2H5 <SEP> 45,01 <SEP> 5,16 <SEP> 29,11
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 36 <SEP> 74 <SEP> H <SEP> N- <SEP> Cl <SEP> 203-205 

   <SEP> C3H10N5ClO <SEP> 42,21 <SEP> 4,43 <SEP> 30,76
<tb>  <SEP> C2H5 <SEP> 42,48 <SEP> 4,68 <SEP> 30,86
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 37 <SEP> 75 <SEP> H <SEP> N- <SEP> Cl <SEP> 177-178 <SEP> C9H12ClN5O <SEP> 44,72 <SEP> 5,01 <SEP> 28,98
<tb>  <SEP> n-C3H7 <SEP> 45,06 <SEP> 4,95 <SEP> 29,26
<tb>      T A B E L L E IV (Fortsetzung)   
EMI18.1     

  <SEP> Endprodukt
<tb>  <SEP> Hydrazid <SEP> R 
<tb> Beispiel <SEP> aus <SEP> Nr. <SEP> R10 <SEP> N <SEP> R5 <SEP> F <SEP> Analyse
<tb>  <SEP> R4 <SEP>  C <SEP> Formel <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> 38 <SEP> 76 <SEP> H <SEP> HO(CH2)3H- <SEP> Cl <SEP> 188-190(Z) <SEP> C8H10N5ClO2 <SEP> ber. <SEP> 39,43 <SEP> 4,14 <SEP> 28,74
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> gef.

  <SEP> 39,67 <SEP> 4,37 <SEP> 28,99
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 39 <SEP> 37 <SEP> HOCH2CH2- <SEP> N <SEP> Cl <SEP> 190 <SEP> C9H12N5ClO2 <SEP> 41,95 <SEP> 4,69 <SEP> 27,18
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> 41,96 <SEP> 4,84 <SEP> 27,20
<tb>  <SEP> 40 <SEP> 77 <SEP> H <SEP> # <SEP> Cl <SEP> 229(Z) <SEP> C9H10ClN5O <SEP> 45,10 <SEP> 4,21 <SEP> 29,22
<tb>  <SEP> 45,46 <SEP> 4,42 <SEP> 28,91
<tb>  <SEP> 41 <SEP> 78 <SEP> H <SEP> CH3#- <SEP> Cl <SEP> 275(Z) <SEP> C10H18ClN6O <SEP> 44,70 <SEP> 4,88 <SEP> 31,28
<tb>  <SEP> 44,96 <SEP> 4,76 <SEP> 31,07
<tb>  <SEP> 42 <SEP> 79 <SEP> H <SEP> C2H5-#- <SEP> Cl <SEP> 307(Z) <SEP> C11H15ClN6O.HCl <SEP> 41,39 <SEP> 5,05 <SEP> 26,33
<tb>  <SEP> 41,51 <SEP> 5,39 <SEP> 25,93
<tb>  <SEP> 43 <SEP> 80 <SEP> H <SEP> #- <SEP> Cl <SEP> 272-273(Z) <SEP> C9H10ClN5O2 <SEP> 42,28 <SEP> 3,94 <SEP> 27,40
<tb>  <SEP> 42,53 <SEP> 4,13 <SEP> 27,34
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 44 

   <SEP> 81 <SEP> H <SEP> N(CH2)2NH <SEP> Cl <SEP> 254-255 <SEP> C12H13ClN6O.HCl <SEP> 43,12 <SEP> 5,73 <SEP> 25,15
<tb>  <SEP> n-C4H9 <SEP> 43,17 <SEP> 6,13 <SEP> 25,44
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 45 <SEP> 82 <SEP> H <SEP> (CH3)2N(CH2)3N- <SEP> Cl <SEP> 229-230 <SEP> C11H17ClN6O.HCl. <SEP> 40,03 <SEP> 5,68 <SEP> 25,72
<tb>  <SEP> 1/2 <SEP> H2O <SEP> 40,01 <SEP> 5,80 <SEP> 25,45
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 46 <SEP> 83 <SEP> H <SEP> (C2H5)2N(CH2)2N- <SEP> Cl <SEP> 244 <SEP> C12H19ClN6O.HCl <SEP> 42,99 <SEP> 6,01 <SEP> 25,07
<tb>  <SEP> 42,92 <SEP> 5,93 <SEP> 25,18
<tb>  <SEP> 47 <SEP> 84 <SEP> H <SEP> (CH3)2N-C=N- <SEP> Cl <SEP> 285 <SEP> C10H14ClN7O.HCl <SEP> 37,51 <SEP> 4,72 <SEP> 30,62
<tb>  <SEP> N(CH3)2 <SEP> 37,59 <SEP> 4,84 <SEP> 30,22
<tb>  <SEP> COCH3
<tb>  <SEP> 48 <SEP> 85 <SEP> H <SEP> CH3N-(CH2)2NH- <SEP> Cl <SEP> 227-228 <SEP> C10H13ClN6O2 <SEP> 42,18 <SEP> 4,60 <SEP> 

   29,52
<tb>  <SEP> 42,42 <SEP> 4,56 <SEP> 29,26
<tb>  <SEP> 49 <SEP> 40 <SEP> H <SEP> H2N-C-NH- <SEP> Cl <SEP>  >  <SEP> 300 <SEP> C5H6ClN7O.HCl <SEP> 27,29 <SEP> 0,67 <SEP> 37,13
<tb>  <SEP> NH <SEP> 27,20 <SEP> 0,63 <SEP> 37,20
<tb>    T A B E L L E IV (Fortsetzung)
EMI19.1     


<tb> Beispiel <SEP> Hydrazid <SEP> R10 <SEP> RS <SEP> R5
<tb>  <SEP> aus <SEP> Nr.
<tb>



  50 <SEP> 86 <SEP> H <SEP> NH2- <SEP> Br
<tb> 51 <SEP> 87 <SEP> H <SEP> NH2- <SEP> I
<tb> 52 <SEP> 88 <SEP> HNH <SEP> C1
<tb> 53 <SEP> 89 <SEP> H <SEP> CH=-C-CH2NH- <SEP> Cl
<tb> 54 <SEP> 90 <SEP> H <SEP> KCH2NH <SEP> C1
<tb> 55 <SEP> 91 <SEP> H <SEP> HOCH2(CHOH)fH.2NH- <SEP> Cl
<tb> 56 <SEP> 92 <SEP> H <SEP> CF8CH2NH- <SEP> C1
<tb> 57 <SEP> 93 <SEP> H <SEP> CFsCH2CH2NH- <SEP> Cl
<tb> 58 <SEP> 94 <SEP> H <SEP> CH3OCH2NH <SEP> C1
<tb> 59 <SEP> 95 <SEP> H <SEP> H2CH2NH. <SEP> C1
<tb> 60 <SEP> 96 <SEP> H <SEP> O <SEP> CH2NH- <SEP> C1
<tb> 61 <SEP> 97 <SEP> H <SEP> C2HSN(CH2)2NH <SEP> Cl
<tb>  <SEP> LOCHS
<tb> 62 <SEP> 98 <SEP> H <SEP> CN <SEP> (CH2)2NH <SEP> C1
<tb> 63 <SEP> 99 <SEP> H <SEP> CN-(CH2)aNHW <SEP> C1
<tb> 64 <SEP> 100 <SEP> H <SEP> CIONH.

  <SEP> C1
<tb>  <SEP> N- <SEP> CHs
<tb>  <SEP> GIlt,
<tb> CH3
<tb>  <SEP> CII,
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 66 <SEP> 102 <SEP> H <SEP> N- <SEP> C1
<tb>  <SEP> CH2=CHCH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> GIlt,
<tb> 67 <SEP> 103 <SEP> H <SEP> =N- <SEP> Cl
<tb>  <SEP> n-C411,
<tb> 68 <SEP> 104 <SEP> H <SEP> CH2(CH,O)N- <SEP> C1
<tb>   
Beispiel 69 1.3-Dimethyl-5-dimethylamino-6-chlor-1H-imidazo   [4,5-bjpyrazin-2-on.   



   Eine Lösung von 3 g nach Beispiel 1 erhaltenem 5   - Dimethylamino - 6 -      chlor- l    H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on in 30 ml Wasser und 2() ml   5oytcigem    Natriumhydroxyd wird unter raschem Rühren portionenweise in 1.78 g Dimethylsulfat gegeben. Der sich abscheidende gelbe Feststoff wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit weiterem Methylsulfat portionenweise behandelt, während weiteres   Natriumhydroxyd    beigefügt wird, um die Lösung basisch zu halten. Insgesamt werden etwa 4 ml Methylsulfat beigefügt. Der Feststoff wird abfiltriert und dann zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 1,3   - Dimethyl - 5 -    dimethylamino-   6-chlor- 1      H-imidazo[4,5-b]-    pyrazin-2-on.

  F =   158-1600C,    erhalten wird.



  Analyse für C9H12N5OCl:
Berechnet: C 44,73 H 5,00 N 28,98
Gefunden: C 44,78 H 4,96 N 28,62
Beispiel 70 I   -Äthyl-5-chlor-6-dimethylamino-    1 H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on.



   Eine Lösung von 8 g 3-Äthylamino-5-dimethylamino   -6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid    aus Nr. 36, in 15 ml 6-n Salzsäure wird in einem Eisbad auf   l0 C    abgekühlt und unter kräftigem Rühren tropfenweise mit einer Lö   sunr    von 2.14 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser behandelt.



  Nach etwa 45 Minuten wird der gefällte Feststoff abfiltriert. mit Wasser gewaschen und getrocknet. wobei 7,8 g Säureazid.   F = 1 l00C (Zers.),    anfallen.



   Der trockene Feststoff wird in 2-Methoxyäthanol suspendiert und 60 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt.



  Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Butylchlorid umkristallisiert, wobei man l-Äthyl-5-chlor-6-dimethylamino-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on. F = 175
1783C. erhält.



  Analyse für C9H12ClN5O:
Berechnet: C 44,73 H 5.0() N 28,98
Gefunden: C 45.25 H 5,05 N 28,78 Herstellung von   1 ,3-bis(4-Morpholinomethyl)-5-d imethylamino-6-chlor-      - l    H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on.



   Eine Lösung von 2 g 5-Dimethylamino-6-chlor-1H -imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on aus Beispiel 1 und 10 ml Morpholin in 50 ml Wasser wird mit 10 ml 37%igem wässrigem Formaldehyd bei Raumtemperatur behandelt und dann über Nacht gerührt. Das gefällte Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,3 -bis(4 - Morpholinomethyl) - 5-dimethylamino-6-chlor-1H -imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on, F = 126-128 C, erhalten wird.



  Analyse für C17H20N7O3Cl:
Berechnet: C 49,57 H 6,36 N 23,80
Gefunden: C 49,76 H 6,42 N 23,90 Herstellung von
1   ,3-bis(Piperidinomethyl)    -5 -dimethylamino -   6 - chlor- I H-    -imidazo[4,5-blpyrazin-2-on.



   Verwendet man eine äquivalente Menge Piperidin anstelle des Morpholins, so wird 1,3-bis(Piperidinomethyl) -5-dimethylamino-6-chlor-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on erhalten.



   Beispiel 71   5-Azido-6-chlor-1H -imidazo[4,5-b] pyrazin-2-on.   



  a) 3-Amino-5-hydrazino-6-chlorpyrazincarbonsäurehy drazid.



   Eine Lösung von 11.1 g (0.05 Mol) Methyl-3-amino -5,6-dichlorpyrazinoat in 100 ml 2-Methoxyäthanol und 50 ml 64% iges Hydrazin wird 1 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, der sich abscheidende Feststoff abfiltriert und aus 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 8,0 g (73%) 3-Amino-5-hydrazino-6-chlorpyrazincarbonsäure-hydrazid, F = 238-2390C (Zers.), erhält.



  Analyse für   CaH8C1NTO:   
Berechnet: C 27,60 H 3,71
Gefunden: C 28,00 H 3,87 b)   5-Azido-6-chlor- 1    H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on
5,3 g (0,024 Mol) 3-Amino-5-hydrazino-6-chlor-pyrazincarbonsäure-hydrazid werden in 200 ml 5%iger Salzsäure gelöst; eine Lösung von 3,36 g (0,05 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser wird bei Raumtemperatur tropfenweise beigefügt. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, getrocknet, in 100 ml 2-Äthoxyäthanol gelöst und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 4,2 g (81%) Produkt, F = 188 C (Zers.). erhalten werden.

 

  Analyse für   C5H2N-,OCl:   
Berechnet: C 28,38 H 0,95
Gefunden: C 28,15 H 0,98 Herstellung von   I -Äthyl-3-(4-morpholinomethyl)-5-chlor-6-dimethylami-    no- 1 H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on.



   Verwendet man anstelle von 5-Dimethylamino-6 -chlor-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on eine äquivalente Menge von 1-Äthyl-5-chlor-6-dimethylamino-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on gemäss Beispiel 70, so erhält man   1-Äthyl -3-    (4-morpholinomethyl)-5-chlor-6-dimethylamino-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI21.1 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel: EMI21.2 worin R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyalkyl oder Niederalkenyl; EMI21.3 eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, wobei R3 Wasserstoff, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Phenyl, Halogenphenyl, Niederalkoxy, Amidino, Niederalkylamidino, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niedercycloalkylniederalkyl, X(ss-Trifluorniederalkyl, Furfuryl, Pyridylmethyl, Phenylniederalkyl, Niederalkylphenylniederalkyl, Halogenphenylniederalkyl oder EMI21.4 darstellt,
    wobei R6 Wasserstoff ,Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl und Ri Wasserstoff oder Niederalkyl ist, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-Niederalkylpiperazinyl- oder Morpholinorest bilden oder einen gesättigten heterocyclischen Rest mit dem Stickstoffatom als einzigem Heteroatom; R4 Wasserstoff oder Niederalkyl oder R3 und R4 zusammen mit dem Sitckstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-Niederalkylpiperazinyl- oder Morpholinorest bilden oder einen gesättigten heterocyclischen Rest mit dem Stickstoffatom als einzigemlHeteroatom; oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom N darstellen; R5 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Phenyl ist, diazotiert und hierauf das erhaltene Säureazid erhitzt wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Diazotierung mit einem Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Natriumnitrit, in wässriger Säure erfolgt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Erhitzung des Säureazids in alkoholischer Lösung erfolgt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI21.5 worin R3, R4 und R wie oben definiert sind und R11 Niederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl oder Niedercycloalkyl ist. dadurch gekennzeichnet, dass eine erhal tene Verbindung der Formel: EMI21.6 mit einem Niederalkylhalogenid, Diniederalkylsulfat, Nie deralkyl-x-halogemliederalkanoat oder Niedercycloalkyl halogenid umgesetzt wird.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellun.
    von Verbindungen der Formel: EMI21.7 worin R1' Niederalkyl, Niederalkoxyearbonylniederalk) oder Niedercycloalkyl ist und R3, R4, R3 und R'" wie oben definiert sind. da durch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindun der Formel: EMI22.1 mit einem Niederalkylhalogenid, Diniederalkylsulfat, Nie deralkyl-x-halogenniederalkanoat oder Niedercycloalkylhalogenid umgesetzt wird.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 5 - Niederalkylamino - 6 - halogen- lH-imidazo[4,5-b]- pyrazin-2-onen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Amino-5- niederalkylamino - 6- halogenpyrazincarbonsäurehydrazid mit Natriumnitrit in wässriger Säure behandelt wird, worauf das erzielte Säureazid in Alkohollösung erhitzt wird.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 5- Diniederalkylamino-6-chlor- 1 H-imidazo[4,5-b]pyr- azin-2-onen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Amino -5-d iniederalkylamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit Natriumnitrit in wässriger Säure behandelt wird, worauf das erzielte Säureazid in Alkohollösung erhitzt wird.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 5 - (Aminoniederalkylamino) -6-halogen- 1 H-imidazo [4.5-b]-pyrazin-2-onen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3 -Amino - 5 - (acetamidoniederalkylamino) - 6-halogenpyrazincarbonsäurehydrazid mit Natriumnitrit in wässriger Säure behandelt wird, worauf das erzielte Säureazid in Alkohollösung erhitzt und die Acetamidogruppe hydrolysiert wird.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 5- (Niederalkylaminoniederalkylamino) - 6 -halogen- lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-onen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3.Amino-5[(N-niederalkylacetamido)-nieder- alkylamino] - 6 - halogenpyrazincarbonsäurehydrazid mit Natriumnitrit in wässriger Säure behandelt wird, worauf das erzielte Säureazid in Alkohollösung erhitzt und die Acetamidogruppe hydrolysiert wird.
    9. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von 5-rDi-(niederalkyl)-aminoniederalkylamino]-6-halo- gen- 1 H.imidazo[4,5-b]pyrazin-2-onen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3.Amino-5-(diniederalkylaminonieder- alkylamino) - 6 - halogenpyrazincarbonsäurehydrazid mit Natriumnitrit in wässriger Säure behandelt wird, worauf das erzielte Säureazid in Alkohollösung erhitzt wird.
    10. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff oder Niederalkyl und R: Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl oder Diniederalkylaminoniederalkyl ist.
    11. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 5 zur Herstellung von 5-Äthylamino-6-chlor-lH -imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on.
    12. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 9 zur Herstellung von 5-(2-Dimethylaminoäthyl amino)-6-chlor- 1 H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-on.
    13. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI22.2 worin R1l Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylcarbonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I', in der R11 Wasserstoff bedeutet, mit einem Niederalkylhalogenformiat oder einem Niederalkansäureanhydrid umsetzt.
    14. Verfahren nach Patentanspruch I, zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI22.3 worin R1l Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylcarbonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der Formel 1", in der R" Wasserstoff bedeutet, mit einem Niederalkylhalogenformiat oder einem Niederalkansäureanhydrid umgesetzt wird.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI22.4 worin R12 eine disubstituierte Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI22.5 worin R3, R4, R5 + Rlo die angegebene Bedeutung haben, mit einem sekundären Amin und Formaldehyd umsetzt.
    Merck & Co., Inc.
    Vertreter: Bovard & Cie., Bern Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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