CH516576A - Procédé de préparation d'un tétrahydrobenzothiénodiazépinone - Google Patents

Procédé de préparation d'un tétrahydrobenzothiénodiazépinone

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CH516576A
CH516576A CH607971A CH607971A CH516576A CH 516576 A CH516576 A CH 516576A CH 607971 A CH607971 A CH 607971A CH 607971 A CH607971 A CH 607971A CH 516576 A CH516576 A CH 516576A
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Description


  Procédé de préparation d'un tétrahydrobenzothiénodiazépinone    La présente invention a pour objet un procédé de  préparation de nouveaux composés azotés     hétérocycli-          ques    qui sont     utiles    comme agents     pharmacologiques,     préparation qui aboutit à de nouvelles     tétrahydrobenzo-          thiénodiazépinones    de formule  
EMI0001.0006     
    dans  et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables: dans  cette formule, Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe  méthyle et Ar est un groupe phényle, o-fluorophényle,  o-chlorophényle ou 2-thiényle.  



  Conformément à l'invention, on prépare des     tétra-          hydrobenzothiénodiazépinones    de formule I ci-dessus en  faisant réagir un .sel de     2-(2-aminoacétamido)-3-aroyl-          tétrahydrobenzothiophène    de formule       c'est-à-dire    2  
EMI0001.0012     
    avec une quantité de basa suffisante pour neutraliser le       le        -(2-aminoacéta-          sel,    puis las base libre, c'est-à-dire le     2(2-aminoacéta-          mido)-3-aroyltétrahydrobenzothiophène    libéré,

   subit une    cyclisation pour donner une     tétrahydrobenzothiénodiazé-          pinone    de formule I ; dans cette formule, R1 et Ar ont  la     signification    ci-dessus et A représente un équivalent  d'un anion. De     préférence,    on conduit la réaction     dans     un milieu solvant, qui peut être l'eau ou un alcanol infé  rieur aqueux.

   On peut     utiliser    un grand nombre de bases,  y     compris    des carbonates et des bicarbonates de     métal          alcalin,    tels que le carbonate de sodium, le     carbonate    de  des hydroxydes  potassium et le     bicarbonate    de  de métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium et l'hy  droxyde de potassium ; et des hydroxydes de métal       alcalino-terreux,    tels que l'hydroxyde de magnésium. La  base préférée est un hydroxyde de métal     alcalin    aqueux.  La température n'est pas critique et on peut conduire la  réaction à la température ordinaire, c'est-à-dire sans  chauffage ou refroidissement extérieur.

   La durée de la  réaction n'est pas critique non plus, mais dépend dans  une certaine mesure de la     quantité    de base utilisée. On  obtient une réaction rapide et les meilleurs résultats lors  qu'on rend le mélange réactionnel fortement basique  (pH 10-l2).  



  On prépare de diverses     manières    les sels de     2-(2-          aminoacétamido)    - 3 - aroyltétrahydrobenzothiophène     né-          de    départ pour le procédé ci  cessaires comme  dessus.

   On prépare par exemple les bromhydrates, qui  sont les matières de départ préférées par réaction d'un  2 - amino - 3 - aroyltétrahydrobenzothiophène de formule  
EMI0001.0037     
      avec la N-(carbobenzoxy)glycine en présence de     N,N'-          dicyclohexylcarbodiimide    pour obtenir un 3-aroyl-2-         [2-(carbobenzoxyamino)-acétamido]tétrahydrobenzothio-          phène    de formule  
EMI0002.0004     
    qu'on fait     alors    réagir avec l'acide bromhydrique dans  de l'acide acétique pour obtenir le bromhydrate,     c'est-          à-dire    la matière de départ     désirée    (formule II, A = Br).

    On peut alors     obtenir    d'autres sels, si on le  à partir  du bromhydrate par échange d'anion sur une résine  échangeuse d'ion appropriée.  



  On peut     aussi    préparer les     chlorhydrates    de 2-(2  aminoacétamido)-3-aroyltétrahydrobenzothiophène par la  réaction d'un     3-aroyl-2-(2-azidoacétamido)tétrahydro-          benzothiophène    de formule:  le prépare  
EMI0002.0014     
    base;  toluène;

    avec du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique  dans un milieu solvant non réactif, tel que le     tétrahydro-          furanne.    Lorsqu'on le prépare ainsi, le mieux est de faire  réagir le     chlorhydrate,    c'est-à-dire la matière de départ,       obtenue    directement,     avec    une base comme     décrit    plus  haut sans isolement.  



  On peut préparer les     tétrahydrobenzothiénodiazépi-          nones    de formule:  
EMI0002.0023     
    en faisant réagir une tétrahydrobenzothiénodiazépinone  de formule  
EMI0002.0024     
    obtenue selon le présent procédé avec un agent de     méthy-          lation    en présence d'une base; dans cette formule Ar a  la même     signification    que plus haut. Des exemples  d'agents de méthylation qu'on peut utiliser sont un  halogénure de méthyle, surtout l'iodure de méthyle, le  sulfate de méthyle et un hydrocarbure sulfonate de mé  thyle, tel que le méthanesulfonate de méthyle et le  p-toluènesulfonate de méthyle.

   Les bases qu'on peut uti  liser incluent des     hydrures    de     métal        alcalin,    tels que  l'hydrure de sodium et l'hydrure de lithium, des     ami-          dures    de métal alcalin, tels que l'amidure de sodium et  l'amidure de potassium, et des alcoxydes de métal alca  lin.     Parmi        ceux-ci,    c'est l'hydrure de sodium qu'on pré  fère.

   II est préférable de     conduire    la réaction dans un  milieu solvant non réactif> qui peut être un amide ter  tiaire tel que le N,N-diméthylformamide, le     N,N-dimé-          thylacétamide    et la N-méthyl-2-pyrrolidinone ; un éther,  tel que le diéthyléther, le tétrahydrofuranne et le     dioxan-          ne    ; un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène et  le toulène; le sulfoxyde de diméthyle ; et leurs mélanges.  



  Les solvants préférés sont le N,N-diméthylformamide et  le sulfoxyde diméthyle. La température et la durée de  la     réaction    ne     sont    pas critiques et peuvent varier forte  ment, la température de 0 à     100    C et la durée de 1 à  environ 48 heures.

   On peut conduire la réaction à la       température    ordinaire, c'est-à-dire sans chauffage ou re  froidissement extérieur> et à cette température la réaction  est pratiquement     complète    après environ 1 à 4 heures,  mais on peut.     facultativement    la poursuivre pendant jus  qu'à 16 heures pour s'assurer qu'elle soit     complète.    On  peut     utiliser    des quantité     équimolaires    des réactifs et de  la     base,    bien     qu'un    léger     excès    d'un d'entre eux ne soit       pas    nuisible.

   Pour des rendements optimum, il est avan  tageux d'utiliser un léger excès de l'agent de méthylation  et de la     base.     



  Ces     composés    peuvent exister sous leur forme libre  de     formule    I     ci-dessus    ou sous forme d'un sel d'addition  d'acide. On forme des sels d'addition d'acide     pharmaceu-          tiquement    acceptables par la réaction de la     tétrahydro-          benzothiénodiazépinone    libre avec un grand nombre       d'acides        inorganiques,    y     compris    l'acide chlorhydrique,  bromhydrique,     iodhydrique,        nitrique,    sulfurique et phos  phorique,

   et avec     certains    acides organiques forts, tels  que l'acide méthanesulfonique, benzènesulfonique et     p-          toluënesulfonique.     



  Les tétrahydrobenzothiénodiazépinones libres de for  mule I dans laquelle     Rl    est     un    atome d'hydrogène for  ment aussi des sels     pharmaceutiquement        acceptables    par  réaction avec une base forte. Des bases     fortes    appropriées  à ce but incluent des     hydroxydes    de métal     alcalin,    tels  que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et  l'hydroxyde de lithium ; des hydrures de     métal        alcalin,         tels que l'hydrure de sodium ; des alcoxydes de métal  alcalin ; et des hydroxydes de métal     alcalino-terreux.     



  Les tétrahydrobenzothiénodiazépinones libres et leurs  sels peuvent avoir     certaines    propriétés physiques sensi  blement différentes, telles que la     solubilité    dans des sol  vants polaires, mais sont équivalents par ailleurs pour les  buts de l'invention.  



  Ces composés sont des nouveaux composés chimiques  qui sont     utiles    comme agents pharmacologiques. Comme  tels, ils ont un effet dépressif sur le sytème nerveux cen  tral, qui est indiqué par leur pouvoir d'empêcher l'ap  parition de     convulsions    chez des animaux de laboratoire  après l'administration de pentaméthylènetétrazole et  aussi par leur pouvoir de surmonter un comportement  inhibé chez les animaux placés dans une situation pro  duisant l'angoisse.  



  <I>Exemple I</I>  On     alcalinise        fortement    une solution de 10g de  bromhydrate de     2-(2-amino-N-méthylacétamido)-3-ben-          zoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thiophène    dans 100 ml  d'eau à la température ordinaire par l'addition d'hy  droxyde de sodium aqueux à 50 0/0, et extrait le mélange  obtenu plusieurs fois avec du dichlorométhane.

   On lave  à l'eau les extraits     réunis,    les sèche et les évapore sous  pression réduite pour obtenir la     6,7,8,9-tétrahydro-1-          méthyl-5-phényl-1H-    [1]benzothiéno[2,3-e]     [1,4]diazépin-          2(3H)-one    qui fond à 129-131C après cristallisation  dans l'hexane.  



  On dissout 2,5 g de la base libre obtenue dans 20 ml  d'acide chlorhydrique éthanolique à 5 %, refroidit la  solution obtenue à     0,1    C,     puis    isole, lave à l'éther et sèche  le monochlorhydrate de     6,7,8,9-tétrahydro-1-méthyl-5-          phényl-1H-[1]benzothiéno[2,3-e][1,4]diazépin-2(3H)-one     qui précipite.  



  <I>Exemple 2</I>  La matière de départ peut être obtenue comme suit  A une solution agitée de 42 g de chlorure stanneaux  dihydraté dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré  à 5 à 100 C on ajoute par portions 32 g de     3-benzoyl-2-          (2-azidoacétamido)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo    [b]thiophène.  Lorsque l'addition est complète, on ajoute 100 ml de  tétrahydrofuranne et agite et chauffe le mélange obtenu  à 600 C jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse. On  refroidit alors le mélange, qui contient le chlorhydrate  de 3-benzoyl-2-(2 - aminoacétamido) - 4,5,6,7-     tétrahydro-          benzo[b]thiophène,    et le dilue avec un volume égal d'eau,  puis extrait le mélange aqueux au dichlorométhane.  



  Pour la mise en ouvre du procédé, on lave l'extrait  deux fois avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué,  le sèche, le traite avec du charbon, le filtre et l'évapore  à sec. On extrait le résidu obtenu avec de l'acide chlor  hydrique dilué et     alcalinise    l'extrait acide avec un     excès     d'ammoniac aqueux pour précipiter un solide gommeux  qu'on isole et cristallise dans l'acétonitrile. C'est la  6,7,8,9 -tétrahydro- 5 -phényl -1H-     [1]benzothiéno[2,3-e]-          [1,4]diazépin-2(3H)-one    qui fond à 249-2500 C.  



  On peut obtenir le sel de sodium du produit     ci-          dessus    comme suit: on agite 5,9g de la     6,7,8,9-tétra-          hydro    - 5 - phényl -1H- [ 1]benzothiéno[2,3-e]     [1,4]diazépin-          2(3H)-one    avec 40 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N,  filtre le mélange obtenu et lyophilise le filtrat.

   On dis  sout le résidu solide obtenu dans 30 ml de     N,N-diméthyl-          formamide    chaud et filtre la solution, la refroidit et la  traite avec environ 100 ml d'éther pour précipiter le sel    de sodium de la     6,7,8,9-tétrahydro-5-phényl-1H-[1]benzo-          thiéno[2,3-e][1,4]diazépin-2(3H)-one    qu'on isole, lave à  l'éther et sèche.  



  Ce produit peut être méthylé comme suit  A une solution agitée de 5,0 g de     6,7,8,9-tétrahydro-          5-phényl-1H-        [1]benzothiéno[2,3-e][1,4]diazépin-2(3H)-          one    ainsi obtenue dans 200 ml de     N,N-diméthylforma-          mide    on ajoute par. portions 0,78 g d'hydrure de sodium  à 60,2 0/o en disprsion dans une huile minérale. On  refroidit à 100 C la suspension obtenue, ajoute goutte  à goutte 2,8 g d'iodure de méthyle, puis agite le mélange  obtenu à la température ordinaire pendant environ 45 mi  nutes.

   On l'évapore alors sous pression réduite, dissout le  résidu obtenu dans 100 ml de dichlorométhane et lave  la solution obtenue avec deux portions de 100     ml    d'eau,  la sèche et l'évapore sous pression réduite pour obtenir  la     6,7,8,9-tétrahydro-1-méthyl-5-phényl-1H-[1]benzo-          thiéno[2,3-e][1,4]diazépin-2(3H)-one    qu'on isole et puri  fie par cristallisation dans l'hexane, elle fond à 129  131o C.  



  <I>Matières de départ</I>  On peut obtenir les diverses matières de départ utili  sées dans les exemples ci-dessus et les produits intermé  diaires nécessaires à leur préparation par les méthodes  décrites ci-dessous.  



  A) Le     3-benzoyl-2-(2-bromoacétamido)-4,5,6,7-tétra-          hydrobenzo    [b]thiophène.  



  A une solution agitée de 23 g de     2-amino-3-benzoyl-          4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thiophène    (pour la préparation  de ce composé et des composés apparentés voir       Che-          mische    Berichte  , vol.

   98, pages 3571-3577 (1965)) et  7,1 g de pyridine dans 1000 ml d'éther on ajoute goutte  à goutte 21,6 g de bromure de bromo-acétyle, et agite  le mélange obtenu à la température ordinaire pendant  3     heures.    On le traite alors avec environ 150 ml d'eau,  et sépare la phase organique, la lave avec deux     portions     de 200 ml d'eau, la sèche et l'évapore pour obtenir  le     3-benzoyl-2-(2-bromoacétamido)-4,5,6,7-tétrahydro-          benzo[b]thiophène    désiré qui fond à 109-1110C après  cristallisation dans du méthanol.  



  B) Le bromhydrate de     2-(2-amino-N-méthylacéta-          mido)-3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo    [b]thiophène.  



  On agite un mélange qui consiste en 10,1 g de  2-amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thiophène,  8,5 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et 150 ml de  pyridine et le chauffe au reflux pendant 90 minutes, le  refroidit et le dilue avec 300 ml d'eau glacée pour obtenir  un précipité solide de     3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(p-          toluènesulfonamido)benzo[b]thiophène,    qu'on isole, lave  à l'eau, sèche et     utilise    pour le stade réactionnel suivant  sans autre purification.  



  A un mélange agité de 2,0 g d'hydrure de sodium à  50     Vo    en dispersion dans une huile minérale et 30 ml  de N,N-diméthylformamide à 20-25 C on ajoute par  portions 14,5 g de     3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(p-to-          luènesulfonamido)benzo[b]thiophène.    On agite le mé  lange obtenu pendant 30 minutes, ajoute goutte à goutte  8,8 g de sulfate de diméthyle, puis agite le mélange réac  tionnel pendant encore 2 heures à 20-250 C. On l'éva  pore alors sous pression réduite et extrait le résidu obtenu  au dichlorométhane.

   On lave la solution de     dichloro-          méthane    successivement avec de l'eau, de l'hydroxyde  de sodium aqueux à 4 0/o et du chlorure de sodium  aqueux saturé, la sèche et l'évapore pour obtenir le 3-ben  zoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(N-méthyl-p-toluènesulfonami-      do)benzo[b]thiophène, pouvant être utilisé sans autre     pu-          rification.     



  On agite un mélange qui consiste en 2,3 g de sodium,  13 g de naphtalène et 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane  sous de     l'azote    à     20-25    C     pendant    90     minutes.    A la  solution obtenue on ajoute une solution de 12,8 g  de 3 - benzoyl - 4,5,6,7-     tétrahydro-2-(N-méthyl-p-toluène-          sulfonamido)benzo[b]thiophène    dans 100 ml de     1,2-di-          méthoxyéthane    et agite le mélange réactionnel à 20-250 C       pendant    2 heures.

   On le traite alors, avec précaution,  avec 35     ml    d'eau et le dilue avec 250 mi     d'acétate          d'éthyle.   <B>On</B> sépare la phase organique, la lave avec du  chlorure de     sodium    aqueux saturé et l'extrait avec 200 ml  d'acide     chlorhydrique    1 N.

   On     alcalinise    ensuite l'extrait  acide avec<B>de</B> l'hydroxyde de sodium aqueux à 30 % et  extrait le mélange basique à     l'éther.    On lave l'extrait  éthérique à l'eau, le sèche et l'évapore pour obtenir  le     3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(méthylamino)benzo[b]-          thiophène,    qu'on peut utiliser pour la réaction suivante       sans    autre     purification.     



  A une solution de 23,3 g du produit     intermédiaire    ci  dessus dans 300     ml        d'acétate    d'éthyle on ajoute 15 g  de N-(carbobenzoxy)glycine et 16 g de     N,N'-dicyclohexyl-          carbodiimide    et agite et chauffe au reflux pendant  16 heures le mélange     obtenu.    On le refroidit alors et le  filtre pour enlever la N,N-dicyclohexylurée insoluble pré  cipitée,     c'est-à-dire    le sous-produit, et lave le filtrat avec  du     bicarbonate    de sodium aqueux     dilué    et avec de l'acide  chlorhydrique dilué.

   Après séchage, on l'évapore sous  pression réduite pour obtenir le     3-benzoyl-2-[2-(carbo-          benzoxyamino)    -N-méthylacétamido]     -4,5,6,7-tétrahydro-          benzo[b]thiophène,    qu'on peut purifier par cristallisation  dans de     l'acétate    d'éthyle/éther de pétrole.  



  On     dissout    les 20 g de produit intermédiaire précédent       dans    200 ml d'acide bromhydrique à 20 %     dans    l'acide       acétique    et maintient la solution obtenue à 20-250 C pen  dant 2 heures. On la verse alors dans 1000 ml d'éther et  isole le bromhydrate de     2-(2-amino-N-méthylacétamido)-          3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thiophène    solide qui  précipite, le lave à l'eau et le     sèche.     



  C) Le     3-benzoyl-2-(2-azidoacétamido)-4,5,6,7-tétra-          hydrobenzo[b]thiophène.     



  A une suspension     agitée    de 18 g d'azoture de sodium  dans 100 ml de sulfoxyde de diméthyle on ajoute 75 g  de     3-benzoyl-2-(2-bromoacétamido)-4,5,6,7-tétrahydro-          benzo[b]thiophène    et agite le mélange obtenu pendant  une heure en maintenant la température en dessous de       4(M    C au moyen d'un bain de refroidissement     externe.     On le verse     alors    dans 400 ml d'eau froide et isole le  solide gommeux qui     précipite.    Après avoir trituré la  gomme avec de l'éther, on obtient le     3-benzoyl-2-(2-azi-          doacétamido)-4,5,6,

  7-tétrahydrobenzo[b]thiophène    cris  tallin qu'on isole et sèche, il fond à 119-1240 C.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation d'une tétrahydrobenzothiéno- diazépinone de formule EMI0004.0056 caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de 2-(2-amino- acétamido)-3-aroyltétrahydrobenzothiophène de formule ou A représente un équivalent d'un anion.
    duquel R1 est un atome d'hydrogène, avec un agent de l u EMI0004.0059 avec une base ; dans ces formules R1 est un atome d'hy drogène ou un groupe méthyle, Ar est un groupe phé nyle, o-fluorophényle, o-chlorophényle 2-thiényle et SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la base utilisée est un hydroxyde de métal alcalin aqueux.
    2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé produit, dans la formule duquel R1 est un atome d'hydrogène, avec un agent de méthylation en présence d'une base pour produire un composé de même formule dans laquelle R1 est le groupe méthyle.
    3. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce que l'agent de méthylation est un halogénure de méthyle et la base ti isée pour la méthylation est un hydrure de métal alcalin.
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