CH404664A - Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques

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CH404664A
CH404664A CH493160A CH493160A CH404664A CH 404664 A CH404664 A CH 404664A CH 493160 A CH493160 A CH 493160A CH 493160 A CH493160 A CH 493160A CH 404664 A CH404664 A CH 404664A
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tetrahydro
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phenyl
chloroform
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Robert Wragg William
Fenton Ash Antony Stanley
Malcolm Creighton Andrew
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May & Baker Ltd
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Description


  



  Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés   hétérocydiques    thérapeutiquement actifs
EMI1.1     
 dans laquelle
 X représente une chaîne droite hydrocarbonée saturée de 1 à 3 atomes de carbone ;
 Z représente un   radicalCH=, JOou      -CH    (OH)- ;
 Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué en position m. ou p. par un atome de fluor, de chlore ou de brome, par un radical alcoyle ou un groupe   trifluorométhyle    ;
 la liaison 3,4 est simple ou double ;

  
   RS    représente un radical   nitro, amino, mono-ou      dialcoylamino,    mono-ou di   (hydroxyalcoyl)    amino, carbamoylamino, alcoxycarbonylamino, acylamino aliphatique,   alcanesulfamido    ou N-alcoyl-acylamino   ali-    phatique ;
   R4    représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro ou amino ;
 l'un des restes   R3    et R4 étant en position m. et l'autre en position P.



   Ces radicaux alcoyles,   alcoyloxyles    et hydroxyalcoyles contenant au plus 4 atomes de carbone.



   Les composés de formule 1 possèdent des propriétés pharmacologiques et   psychotropiques    intéressantes pour le traitement des désordres psychiques. Ils se montrent également utiles comme agents hypothermiques, antiémétiques et potentialisateurs des   anesthé-    siques généraux (comme l'éther et   1'hexobarbital).   



  L'emploi comme antiémétiques et   potentialisateurs    de narcose est également applicable en médecine   vétéri-    naire.



   Des composés particulièrement importants sont : (p.   aminophényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1, 2,   
 3,6 pyridine, (p.   aminophényl-2'ethyl)-l chlorophényl-4 tétrahy-   
 dro-1,2,36 pyridine,   (p. formamidophényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-   
 1,2,3,6 pyridine et (p.   acétamidophényl-2' ethyl)-l phényl-4 tétrahydro-   
 1,2,3,6 pyridine, p.   acétamidophényl-4' oxo-4'butyl)-l    m. trifluoro  méthylphényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine.



   Selon le procédé de la présente invention, les composés de formule générale I se préparent par condensation d'un dérivé de la   pipéridine    ou de la tétrahydropyridine, de   formule générale 11    :
EMI1.2     
 dans laquelle la liaison 3,4 est simple ou double, avec un composé de formule générale III :
EMI1.3     
 dans laquelle
 Y représente un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou   sulfonique    ;
   Xj    représente le radical X défini ci-dessus ou un   n    radical transformable en X par réduotion, et en ce que, dans ce dernier cas, on effeotue ladite réduction.



  Par exemple, Xl peut tre un radical X dont l'un des groupes CH2 est remplace par un groupe CO.



   Les composés obtenus par mise en oeuvre de ce procédé,   dans lesquels RS et/ou R4 représente    un groupe nitro, peuvent   tre    utilisés pour la préparation des composés correspondants dans lesquels R3   et/ou   
Rt représente un groupe amino, par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique avec de   l'hy-      drogène    en présence d'un catalyseur tel que le nickel
Raney ou par voie chimique comme avec le mélange fer et acide   clTlorhydrique.    On peut en outre remplacer le radical amino primaire présent initialement ou formé subséquemment par un radical acylamino, de manière connue.



   La réaction de condensation s'effectue de   préfé-    rence par chauffage des réactifs dans un solvant inerte tel qu'un alcool (par exemple   étlzanol),    une cétone (par exemple acétone), un hydrocarbure halogène ou benzénique, en présence d'un accepteur d'acide, par exemple un métal alcalin ou l'un de ses dérivés tel que carbonate, alcoolate, amidure ou   hy-    drure, ou une base tertiaire telle que la quinoléine.



  L'agent accepteur d'acide peut   tre    avantageusement un excès de la   phényl-4      pipéridine    ou de la   phényl-4    tétrahydro-1, 2, 3,6 pyridine.



   L'acylation du groupe amino peut tre réalisée par les méthodes connues d'acylation à partir des amines primaires correspondantes, telles que   l'acéty-    lation par l'anhydride acétique ou la formylation par l'acide formique.



   Lorsque les composés répondant à la formule   gé-      nérale    I sont utilisés en thérapeutique sous forme de sels d'addition avec. les acides, il est bien entendu que l'on utilise seulement les sels dont les anions sont inoffensifs aux doses thérapeutiques vis-à-vis de l'organisme animal.

   Comme sels d'addition avec les acides non toxiques qui conviennent, on peut citer les halohydrates (par exemple les chlorhydrates), phosphates, nitrates, sulfates,   maléates,    fumarates, citrates, tartrates, iséthionates, méthanesulfonates et éthanedi  sulfonates.    Ces sels peuvent se préparer à partir des bases de formule générale 1 par les méthodes connues pour la préparation des sels d'addition avec les acides, par exemple mélange de la base avec une quantité équivalente d'un acide non toxique au sein d'un solvant et isolement du sel résultant par filtration, après si nécessaire évaporation de tout ou partie du solvant. Ils peuvent   tre    purifiés par cristallisation ou toute autre méthode convenable.



  Exemple   1 :   
 On agite en chauffant à reflux sous azote pendant 18 heures 15,9 g (0,1 mole) de   phényl-4      tétrahydro-    1,2,3,6 pyridine (préparée par la méthode de Schmidle et Mansfield, J. Amer. Chem. Soc., 1956,78,425 et   Hartough    et call, U. S. P. 2.647.117 demandé le 29 novembre 1949), 23 g (0,1 mole) de bromure de p.   nitrophényléthyle    et 32 g (0,3 mole) de carbonate de sodium anhydre dans 250 cc d'éthanol anhydre.



  On dilue alors la suspension par 50 cc   d'éthanal    anhydre, filtre à chaud et lave le résidu avec 100 cc   d'éthanol    anhydre. Par refroidissement du filtrat on obtient 18,5 g (60,2  /o) de (p.   nitrophényl-2'éthyl)-l      phényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine sous forme d'aiguilles jaunes fondant à   123-126o    C.



   On peut également préparer la (p.   nitrophényl-2'      éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine avec un rendement de 36   O/o    par chauffage à reflux de 14,8 g (0,092 mole) de   phényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine avec 10,6 g (0,046 mole) de bromure de p. nitrophé  nyléthyle    dans   210    cc de benzène pendant 22 heures.



   La réduction du groupe nitro peut se faire comme suit :
 a) On hydrogène 17,6 g de (p.   nitrophényl-2'      éthyl)-2      phényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine dans 200 cc d'acide acétique cristallisable en présence de   2 ouzo    d'oxyde de platine, à une température maximum de   250 C    et sous une pression de   10kg/cm2,    l'absorption théorique d'hydrogène demandant 126 minutes. On filtre le mélange, évapore sous vide le filtrat jusqu'à consistance sirupeuse et le dissout dans   100 ce    d'eau. On alcalinise la solution avec de la soude et obtient 14,8 g   d'une    base chamois (P. F.



     91-93 C,    opaque, devenant limpide à   135 C).    On met en suspension 14,2 g de la base brute dans   250    cc de   propanol,    refroidit dans la glace et ajoute
 12 g (0,125 mole) d'acide   méthanesulfonique.    On isole le produit, lave avec du   propanol    glacé puis à l'éther et cristallise dans le mélange de 190 cc   d'étha-    nol anhydre et 50 cc d'éther. Par refroidissement on   n    obtient sous forme d'aiguilles chamois clair 15,4 g (57,2  /o) de di   (méthanesulfonate)    de (p. aminophé  nyl-2'ethyl)-l phényl-4 tébrahydro-1, 2, 3, 6    pyridine,
P. F.

   (sous vide, en tube scellé) :   251-253     C (retrait à   l91o C).    On obtient un produit analytiquement pur, sous forme d'aiguilles presque incolores, par dissolution dans 155 cc   d'éthanol    anhydre, ébullition en présence de noir, filtration et addition de 40 cc d'éther anhydre au filtrat.

   On obtient alors 13,1 g (48,6    /o)    de produit fondant (en capillaire sous vide) à 253  2540    C.
 b) On agite énergiquement en chauffant à reflux pendant   4    heures 4,4 g (0,0143 mole) de (p. nitrophé  nyl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine, 2,6   g    de poudre de fer réduit, 14,3 cc (0,0286 mole) d'acide chlorhydrique 2N,   30 ce d'éthanol    et   40 cc    d'eau. Après refroidissement on alcalinise avec une solution de soude, agite avec 50 cc de chloroforme et   fi, Ztre sur   Supercel Hyflo a.    On lave le gâteau de filtration avec 25 cc de chloroforme et évapore à sec sous pression réduite.

   On reprend le résidu jaune pâle (4 g) par 120 cc   depropanol    et ajoute 3,48 g d'acide   méthanesulfonique.    On isole le di (méthanesulfonate) de (p.   aminophanyl-2' ethyl)-l phényl-4 tétrahydro-l,    2,3,6 pyridine, lave avec du   propanol    anhydre et cris  tallise dans    le mélange   éthanol    anhydre (120   cc)    éther (20   cc).    On obtient 5,2 g   (77 o/o)    de sel purifié, P. F.



     253-2540    C (capillaire sous vide). 



   Le dérivé amino ainsi obtenu peut encore tre   acylé    comme suit :
 a) On chauffe à reflux pendant 9 heures un mélange de 23,2 g de (p.   aminophényl-2' ethyl)-l phényl-    4   tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine, 9,5 cc d'acide formique à 98   10/o    et 232 cc de toluène. Au bout de ce temps le dégagement d'acide formique (recueilli dans un piège de   Dean    et Stark) a cossé.



   Après évaporation du mélange réactionnel on met en suspension le produit brut dans 450 cc de chloroforme et agite avec 100 cc de soude normale. On sépare la solution   chloroformique,    lave à   l'eau,    sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après   cristalli-    sation dans le méthanol an obtient avec un rendement de 37    /o    la (p.   formamidophényl-2'éthyl)-1 phényl-4    tetrahydro-1, 2,3,6 pyridine, P.

   F.   156-1580.   
 b) On chauffe à reflux pendant 15 mn une   solu-    tion de 62 g de (p. aminophényl-2'éthyl)-1 phényl-4   tetrahydro-1,    2,3,6 pyridine dans   300 ce d'anhydride    acétique, verse sur de la glace, et alcalinise la   suspen-    sion avec de la soude. On extrait le produit avec du chloroforme et lave l'extrait chloroformique avec de la soude 2N puis de l'eau. La base brute, obtenue par évaporation du chloroforme après séchage sur sulfate de magnésium, donne après traitement par l'acide méthanesulfonique, le   méthanesulfonate    de (p. acéta  midophényl-2'athyl)-l phényl-4 tetrahydro-1,    2,3i6 pyridine, P.

   F.   207-2080.    Après cristallisation dans   l'éthanod/é, ther    le rendement est de 56    /0.   
 c) On coule goutte à goutte en une heure une solution de 12 g de (p.   aminophényl-2'éthyl)-4 tétra-    hydro-1, 2,3,6 pyridine et 40 cc de chloroforme anhydre dans une solution agitée de 4,5 g de chloroformiate de méthyle et 87 cc de chloroforme anhydre à température ambiante. L'addition terminée, on chauffe le mélange à reflux pendant   30 mn,    refroidit dans la glace, et ajoute 50 cc de soude 2N. On sépare les deux phases et   réextrait    la phase aqueuse par 25 cc de chloroforme.

   On lave à 1'eau le mélange des   solutions chloroformiques, sèche    sur sulfate de ma  gnésium,    évapore et obtient 14,5 g d'un solide jaune pâle. Par cristallisation dans le méthanol on obtient la   (p.    N.   méthoxyvarbonylaminophényl-2'éthyl)-1 phé-    nyl-4   tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine, P.

   F.   147-1490,    avec un rendement de 52    < '/o.   
 d) On coule goutte à goutte en une heure une solution de 15 g de   (p. aminophényl-2'éthyl)-1 phé-    nyl-4   tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine et 75 cc de chloroforme anhydre dans une solution agitée de 8,16 g de   chloroformiate    de chloro-2 éthyle et 75 cc de chloroforme anhydre, à température ambiante. On chauffe à reflux la suspension obtenue, pendant 30 mn, puis refroidit dans la glace et isole le chlorhydrate de   (p,      
N-ss-chloroéthoxycarbonylaminophényl-2'éthyl)-1      phényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine.

   Après lavage au chloroforme et à l'éther le rendement est de   97 O/o    (22,1 g) et le P. F.   235-2370    (déc.).



  Exemple 2 :
 On prépare de la (p. acétamidophényl-2'éthyl)-l   phényl-4    tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine par chauffage à reflux pendant   22    h, sous azote, de 15,9 g de   phényl-    4   tetrahydro-1,    2,3,6 pyridine avec 12,1 g de bromure de p.   acétamidophényléthyle    dans 125 cc de toluène anhydre. On sépare le mélange   réaotionnel    en un solide (A) et un filtrat qui laisse après évaporation   n    une huile qui se solidifie en donnant le produit (B).



   On agite le produit   (A)    avec de la soude 2N et l'extrait avec 4 X 100 cc de chloroforme. On évapore la solution   chloroformique    séchée sur sulfate de ma  gnésium,    ajoute le résidu au solide (B) et cristallise dans   l'éthanol    aqueux. On obtient la (p.   acétamido-      phényl-2'éthyl)-l phényl-4 tetrahydro-1,    2,3,6 pyridine, P. F.   190-192 ,    avec un rendement de   56  /o.   



  Exemple 3 :
 On prépare la (p.   nitroph6nyl-2' 6thyl-I    p-chloro  phényl-4 tetrahydro-1,    2,3,6 pyridine, P. F.   143-1450,    avec un rendement de   57"/o, à partir    de p. chlorophényl-4   tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine et de bromure de p.   nitrophényléthyle selon la méthode décrite dans    1'exemple 1.



   L'hydrogénation de   18 g    de (p.   nitrophény1-2'    éthyl)-l p.   chlorophényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine dans 300 cc   d'éthanol    en présence d'oxyde de platine à   300    et sous 49 kg/cm2 donne la (p.   aminophényl-2'    éthyl)-l p.   chlorophényl-4      tetrahydro-1,    2,3,6 pyridine,
P. F.   126-129 ,    avec un rendement de 31  /o.



  Exemple 4 :
 a) Préparation d'une matière de départ :
 On coule une solution de 59,5 g de m.   trifluoro-      méthylbromobenzène    et 100 cc d'éther dans une suspension agitée de 6,5 g de magnésium et 250 cc d'éther avec un cristal d'iode, à un débit suffisant pour maintenir le reflux. On agite encore pendant une heure puis ajoute rapidement une solution de   50 g de benzyl-1 pipéridone-4    dans de l'éther anhydre. Après une nuit de repos on refroidit le mélange dans la glace et ajoute successivement en agitant 9 g de glace, 21 cc de soude à   50"/o    et 10 cc d'eau. On filtre la suspension et extrait le résidu par du chloroforme.

   On sépare la couche éthérée du filtrat, da mélange à l'extrait   chloroformique    et agite le tout avec de l'acide acétique 2N. On alcalinise la couche acide avec de la soude, extrait au chloroforme, et par   éva-    portion de la solution chloroformique séchée sur sulfate de magnésium on obtient 71,2 g d'une huile brune. La trituration de 1'huile avec   200 ce    d'acide chlorhydrique 2N et 100 cc   d'eau fournit 68,    7 g de chlorhydrate brut qui, cristallisé dans un mélange   éthanol/éther et    acide chlorhydrique, donne 40,5 g   (41  /o)    de chlorhydrate de benzyl-l m.   tnfluoromé-      thyl-phényl-4    hydroxy-4   pipéridine,    P.

   F.   244-2460.   



   L'hydrogénation de 10 g de chlorhydrate de ben  zyl-1    m.   trifluorométhylphényl-4    hydroxy-4   pipéridine    dans 200 cc d'éthanol à 71  et sous 4,9 kg/cm2, en présence de catalyseur au palladium sur charbon, donne 5,5 g   (73  /o)    de chlorhydrate de   m.      trifluoro-   
   méthylphényl-4    hydroxy-4   pipéridine,    P. F. 174   1750.   



   On chauffe pendant six heures au bain de vapeur 5,1 g de m.   trifluorométhylphényl-4    hydroxy-4   pipéri-    dine avec 5,4 cc d'acide chlorhydrique concentré. Par refroidissement il se sépare un produit cristallin qu'on isole et recristallise dans 20 cc   d'éthanol    et 20 cc d'éther. On obtient 3,9 g   (83"/.) de chlorhydrate    de m.   trifluorométhylphényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyri
 dine, P.

   F.   209-211 .   
 b) Mise en oeuvre du procédé :
 On chauffe à reflux sous azote et avec agitation,
 pendant 18 heures, une suspension de 3,5 g de chlorhydratedem.   trifluorméthylphényl-4-tétrahydro-1, 2, 3,    6
 pyridine, 3,06 g de bromure de p.   nitrophényléthyle    et 4,25 g de carbonate de sodium anhydre dans 35 cc
   d'éthanol    anhydre. On filtre à chaud et le filtrat
 donne après évaporation une huile qui se solidifie.



   Par cristallisation dans le méthanol aqueux puis dans l'éther de pétrole (dist.   60-80o)    on obtient la (p. nitro
 phényl-2'éthyl)-l m.   trifluorométhylphényl-4      tétrahy-   
 dro-1,2,3,6 pyridine   (P.    F.   85-87o,    rendement   78  < '/o).   



   La réduction de 3,4 g de chlorhydrate de (p. nitrophényl-2'éthyl)-l m.   trifluorométhylphényl-4 tétra-    hydro-1,2,3,6 pyridine dans 25 cc d'eau, 25 cc   d'étha-    nol au reflux pendant cinq heures en présence de
 1,6 g de poudre de fer réduit et 9 cc d'acide chlorhydrique 2N, donne la (p. aminophényl-2'éthyl)-l m.
   trifluorométhylphényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine,
 P. F.   93-95O.    Le rendement après cristallisation dans le cyclohexane est de   74  /o    (2,3 g).



  Exemple 5 :
 On chauffe sous azote au bain de vapeur (pen
 dant 9 heures 1/2) 2 g de chloro-4 p.   acétamidobutyro-    phénone et 2,7 g de   phényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 py
 ridine dans 75 cc de toluène anhydre. On chasse le
 solvant sous pression réduite et agite le résidu avec
 un mélange de soude N glacée et de chloroforme.



   On isole la couche   chloroformique,    évapore à sec, et
 répartit le résidu entre éther et acide acétique 2N.



   On refroidit la couche acide dans la glace, alcalinise
 à la soude 2N, et décante le solide pâteux qui s'est
 séparé. On triture ce solide avec de   l'éther,    l'isole sur
 filtre et après cristallisation dans le méthanol on ob
 tient la (p.   acétamidophényl-4'oxo-4'butyl)-1 phényl-   
 4   tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine, P. F.   172-174 ,    avec
 un rendement de   16 0/0.   



   La chloro-4 p.   acétamidobutyrophénone    de départ
 se prépare comme suit :
 On coule lentement (en 30 mn) 140 g de chlorure
 de chloro-4 butyryle dans le mélange agité à tempéra
 ture ambiante de 50 g   d'acétanilide,    250 g de chlorure
 d'aluminium et 105 cc de sulfure de carbone.   L'addi-   
 tion terminée, on chauffe à reflux le mélange au bain
 marie   (50-700)    pendant 90 mn puis évapore sous pression réduite.

   On verse lentement l'huile   rési-    duelle dans 4 kg d'eau + glace agitée énergiquement, isole par filtration le solide obtenu et le dis  sout    dans un litre de   methyl-isobutyl-cétone.    On lave à 1'eau la solution cétonique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous pression réduite. On obtient un résidu solide qui, après cristallisation dans le   mélange acétate d'éthyle (500 cc)/méthyléthyl-    cétone (200   cc)    donne 48 g (54    /o)    de chloro-4 p. acé  tamidobutyrophénone,    P. F.   162-1640.   



  Exemple 6 :
 On agite, en chauffant à reflux pendant 20 heures sous azote, 28,7 g de bromure   d' (acétamido-4' nitro-      3'phényl)-2    éthyle, 31,8 g de   phényl-4      ttotrahydro-l,    2,3,6 pyridine et 500 cc de benzène. On filtre la suspension obtenue, concentre le filtrat sous pression ré  duite et obtient une    huile rouge qui   cristal ? lise.    Par recristallisation du produit dans 350 cc de méthanol ot   100 cc    d'eau on obtient 17,4g (48 /o) d'(acéta   mido-4"nitro-3"phényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétra-    hydro-1,2,3,6 pyridine, P. F.   126-1280.   



   Pour réduire le groupe nitro en groupe amino on hydrogène une solution de 8,5 g   d'(acétamido-4"      nitro-3"phényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1,    2, 3,6 pyridine dans   150 cc    de méthanol à   30O    sous 5   kg/cm2    en présence d'oxyde de platine.

   On filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu solide dans 250 cc de   méthyl-éthyl-cétone    et ajoute   200 ce d'éther    de   pétrole (dist. 60-800).    On élimine par filtration un sous-produit jaune à point de fusion élevé, évapore le filtrat, recristallise le résidu dans le mélange iso  propanol    (100 cc)/eau   (30 cc)    et obtient avec un ren   dement de 32  /o l'(acétamido-4"amino-3"phényl-2'      éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine, P. F.



     157-159 .   



   On prépare comme suit le bromure d'(acétamido  4'nitro-3'phényl)-2    éthyle :
 On hydrogène sous 21   kg/cm2,    en présence de   2 ouzo    d'oxyde de platine, une solution de 20 g de bromure de p.   nitrophényl-2    éthyle dans 200 cc d'acide acétique et 15 cc d'anhydride acétique. Après filtration de la solution hydrogénée, on évapore à sec et obtient un produit solide qui, par   recristallisation    dans   l'éthanol/cyclohexane, donne    12,7 g   (61  /o)    de bromure de p.   acétamidophényl-2    éthyle, P. F. 140
 142 .



   On coule goutte à goutte en une heure une solution entre-5 et   4Do    de 37 g de bromure de p. acétami  dophényl-2    éthyle, 71 cc d'acide acétique et 35 cc d'anhydride acétique, dans un mélange nitrant préparé par addition lente de 16,6 cc d'acide nitrique fumant (d = 1,51) à un mélange de 71 cc d'acide acétique et 64 cc d'anhydride acétique à   00.    On agite le mélange   réactionnol pendant    1 heure 1/2 à   0-5 ,    laisse réchauffer à   200    pendant deux heures puis verse dans 500 g de glace + eau.

   On sépare le pré  cipité    de fines aiguilles jaunes, lave, sèche sous vide, et obtient 41,2 g (93    /o)    de bromure   d'(acétamido4'      nitro-3'phényl)-2    éthyle, P. F.   124-1260.    



  Exemple 7 :
 On chauffe à reflux pendant 20h, sous atmosphère d'azote, un mélange de 7,0 g de m.   trifluoro-    méthylphényl-4   tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine, de 7,4 g de bromure de p.   acétamidophényléthyle,    de 4,0 g de   triéthylamine    anhydre et de 120 cc de benzène. Après avoir évaporé à sec, on secoue le résidu avec 150 cc de chloroforme et 80 cc d'hydroxyde de sodium 0,5 N glacé. On sèche la solution   chloroformique    sur du   MgSO4, puis    on l'évapore et on dissout le résidu dans   du n-propanol.

   Par    addition de 2,2 cc d'acide   méthanesulfonique    et d'éther, on forme un sel que l'on recueille et recristallise dans du   n-propanol    et de   l'éther, obtenant ainsi le méthanesulfonate    de (p. acétamidophényl-2'éthyl)-1 m.   trifluorométhylphényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine (10, 9 g, 73    /o),    p. f. 219  2210 C.   



   On prépare de manière semblable la (p. méthane  sullfonamidophényl-2'éthyl)-l m. trifluorométhylphé-    nyl-4   tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine   (p.      f.      136-139 C,    rendement 42    /o)    et la (p.   acétamidophényl-4'oxo-4'      butyl)-l    m.   trifluorométhylphényl-4      tétrahydro-1,    2,3,6 pyridine   (p.    f.   128-130     C, rendement   20       /o),    les ma  tières    de départ pour ces deux composés, à savoir le bromure de p.   méthanesulfonamidophényl-2    éthyle et la chloro-4 p.

     acétymidobutyrophónone,    respectivement, peuvent tre préparées comme suit :
 a) On fait tomber goutte à goutte, en l'espace de 10 mn et à la température ordinaire, 3,4 ml de chlorure de   méthanesulfonyle    dissous dans 15 ml de chloroforme sec dans une solution agitée de la base   libé-    rée à partir de 19,3 g de chlorhydrate de bromure de p.   aminophényl-2    éthyle dans 120ml de chloroforme sec. Après avoir terminé l'addition, on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 20 mn, puis on le fait bouillir à reflux pendant 20 mn, on le refroidit et on le filtre.

   On évapore le filtrat à sec, on dissout le résidu solide dans 200 ml de benzène et on épuise cette solution avec trois portions de 200 ml   d'eau.    Ensuite, on sèche la solution ben  zénique    sur   MgSO4    et on l'évapore, ce qui laisse un résidu solide que l'on recristallise dans un mélange   d'éthanol    et d'éther de pétrole (p.   éb.      60-800    C).

   On obtient ainsi le bromure de p.   méthanesulfonamido-      phényl-2    éthyle sous forme de lamelles microcristallines rose pâle (5,8 g,   51  /o),    p. f.   104-105     C.
 b) On ajoute peu à peu   140 g    de chlorure de chloro-4 butyryle, en un laps de temps de 30 mn et à la température ordinaire, à un mélange agité de 50 g   d'acétanilide,    de 250 g de chlorure d'aluminium et de 105 cc de sulfure de carbone. Après avoir terminé l'addition, on chauffe le mélange réactionnel à reflux sur un bain d'eau chaude   (50-700    C) pendant   90    mn, puis on l'évapore sous pression réduite.

   On coule peu à peu 1'huile résiduelle, sous agitation énergique, dans 4 kg de   mélange glace/eau,    on recueille le produit solide par filtration et on le dissout dans 1 litre   d'isobutylméthylcétone.    On lave la solution cétonique à l'eau, on la sèche sur   MgSO4    et on l'évapore sous   s    pression réduite, obtenant ainsi un résidu solide qui, après recristallisation dans un mélange de 500 cc d'acétate   d'éthyle st    de 200 cc de   méthyléthylcétone,    fournit 48 g   (54  /o)    de chloro-4 p.   acétamidobutyro-    phénone, p. f.   162-164     C.



   REVENDICATIONS
   I.    Procédé de préparation des composés de formule générale :
EMI5.1     
 dans laquelle
 X représente une chaîne hydrocarbonée saturée droite de 1 à 3 atomes de carbone,
 Z représente le   graupe-CH- ; CO-au    -CHOH-,
 Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué en position m. ou p.

   par un atome de fluor, de chlore ou de brome, par un radical alcoyle ou un groupe   trifluorométhyle,   
 la liaison 3,4 est simple ou double,
   R3    représente un groupe   nitro, amino, mono-    alcoylamino, dialcoylamino, monohydroxyalcoylamino, dihydroxyalcoylamino, acylaminoaliphatique, alcanesulfamido, N-alcoyl-acylamino aliphatique, carba  moylamino ou alcoxycarbonylamino,   
 R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro ou amino,   l'un    des restes R3 et R4 étant en position m. et l'autre en position p., les radicaux alcoyles, alcoyloxyles et hydroxyalcoyles contenant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que   l'on    condense un composé de formule :

  
EMI5.2     
 dans laquelle la liaison 3,4 est simple ou double, avec un composé de formule
EMI5.3     
 dans laquelle Y représente un atome d'halogène ou un reste sulfurique ou sulfonique et   Xa    représente le radical X ou un radical transformable en X par réduction, et en ce que, dans ce dernier cas, on effectue ladite réduction.

Claims (1)

  1. II. Utitlisation des composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon la revendication I, dans lesquels R3 et/ou R4 représente un groupe nitro, pour la préparation, par réduction, des composés cor respondants dans lesquels R3 et/ou R4 représente un groupe amino.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que R3 et/ou R représente un groupe amino et en ce que lon transforme subséquemment le ou les groupes amino en groupes acylamino par réaction avec un agent d'acylation.
    2. Utilisation selon la revendication II, caracté- risée en ce que l'on transforme subséquemment le ou les groupes amino représentés par R3 et R4 en groupes acylamino par réaction avec un agent d'acylation.
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