CH517092A - Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäureamide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäureamide

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CH517092A
CH517092A CH1937170A CH1937170A CH517092A CH 517092 A CH517092 A CH 517092A CH 1937170 A CH1937170 A CH 1937170A CH 1937170 A CH1937170 A CH 1937170A CH 517092 A CH517092 A CH 517092A
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Robert Carson John
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Mcneilab Inc
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäureamide   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäureamide, die eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen die folgende Formel:
EMI1.1     
 worin Ar den Phenylrest oder einen mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Amino, Methylthio und/oder Cyano substituierten Phenylrest bedeutet, R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist und R1 Wasserstoff, einen Niederalkylrest oder den Benzylrest bedeutet.



   Die hier erwähnten Niederalkyl- und Niederalkoxyreste weisen 1 bis 6 C-Atome auf und können geradkettig oder verzweigt sein, wie z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylreste und ähnliche, beziehungsweise die entsprechenden Alkoxyreste wie Methoxy-,   Sithoxy-,    Propoxy-, Isopropoxyreste usw.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 5-Aroylpyrrol-2-alkansäurenitril der Formel
EMI1.2     
 teilweise hydrolysiert.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Carbonsäurehalogenid der Formel Ar-CO-Halogen, worin Ar die weiter oben angegebene Bedeutung hat und Halogen vorzugsweise Chlor ist, mit einem Pyrrolylderivat der Formel
EMI1.3     
 worin R und R1 weiter oben definiert sind, in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umsetzt. Als Lewis-Säure wird vorzugsweise ein Metallhalogenid, insbesondere Aluminiumhalogenid, verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die üblicherweise bei Friedel-Crafts-Reaktionen angewendet werden, wie beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichlor äthan, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol und ähnliche.



   Die Benzoylchloride sind allgemein bekannt und werden in der Regel durch Überführung der entsprechenden Benzoesäure in das Säurechlorid nach üblichen Verfahren hergestellt. Nitrile der Formel II, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, werden im allgemeinen hergestellt, indem man ein Nitril der Formel
EMI1.4     
 in der R" einen niederen Alkylrest oder Benzylrest und Ar' den Phenyl- oder einen mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Cyano substituierten Phenylrest bedeuten, mit Hilfe üblicher Alkylierungsverfahren alky  liert, beispielsweise mit einem niederen Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel in Gegenwart einer starken Base wie Natriumamid oder Natriumhydrid, wobei die entsprechenden Nitrile erhalten werden:
EMI2.1     

Das Nitril (V) kann, wie weiter oben beschrieben, durch die vorher beschriebene Friedel-Crafts-Reaktion erhalten werden.



   Die Alkansäurenitrile der Formel (VI), in der R" einen niederen Alkylrest bedeutet, können ausserdem durch übliche   N-Alk.ylierung    eines N-unsubstituierten 5-Benzoylpyrrol-2-acetonitrils der Formel:
EMI2.2     
 erhalten werden, an die sich eine übliche C-Alkylierung der so erhaltenen N-Alkyl-5-benzoylpyrrol-2-acetonitrile anschliesst.



   Die Nitrile der Formel II, in der Ar ein aminosubstituierter Phenylrest ist, werden vorzugsweise aus den entsprechenden   5-Nitrobenzoyl-1 -niederalkylpyrrol-    2-alkansäurenitrilen entsprechend folgendem Reaktionsschema hergestellt, in dem die entsprechenden para Derivate als Beispiele aufgeführt sind.
EMI2.3     




   In der vorhergehenden Reaktionsfolge wird insbesondere die Nitrofunktion des 5-Nitrobenzoyl-l-niederalkylpyrrol-2-alkansäurenitrils, das durch die vorher beschriebene Friedel-Crafts-Reaktion erhalten wurde, katalytisch hydriert, beispielsweise mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle als Katalysator, und dabei entsteht dann das entsprechende 5-Aminobenzoyl-l-niederalkylpyrrol-2-alkansäurenitril.



   Erfindungsgemäss erhält man die primären Amide der Formel I durch   teiiweise    Hydrolyse der entsprechenden Nitrile der Formel II. Die Überführung der Nitrile in die Amide erfolgt in der Regel nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung des Nitrils mit wässrigem Natriumhydroxyd am Rückfluss während einer relativ kurzen Dauer, d. h. einer Behandlungsdauer, die zur teilweisen Hydrolyse zur Amidstufe genügt, im Gegensatz zur vollständigen Hydrolyse zur Stufe der Carbonsäure.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zum Einsatz in üblichen pharmazeutischen Arzneimittelformulierungen geeignet machen.



  Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen eine entzündungshemmende Aktivität besitzen, wie in dem Standardtest des Kaolin-induzierten Pfotenödems bei der Ratte und dem Wattekugelgranulomtest mit Dosen zwischen 5 bis 100   mglkg    Körpergewicht gezeigt wird.



   In dem Versuch mit   Kaoiin-induzierten    Rattenpfotenödem misst man die Fähigkeit einer Verbindung, die in einer einzigen oralen Dosis appliziert wird, das Anschwellen der Rattenpfote zu verhindern, in die eine Standardmenge (0,1 ml) einer   10 % eigen    Kaolinsuspension in Salzlösung injiziert wurde. Für Vergleichszwecke misst man die Aktivität der zu prüfenden Verbindung im Vergleich mit der Aktivität des bekannten entzündungshemmenden Mittels Phenylbutazon. Für den Versuch wurde beispielsweise festgestellt, dass die Verbindung   5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acet-    amid eine entzündungshemmende Wirkung von etwa 35 % bei einer Dosis von 50   mglkg,    während Phenylbutazon eine inhibierende Wirkung von etwa 30 bis 40   5S    bei 100 mg/kg aufweist.



   In dem   Waftekugelgranulomtest    prüft man die Fähhigkeit einer Verbindung, die 7 Tage lang täglich   männ-    lichen Holtzmann-Ratten oral appliziert wird, die Bildung von Granulomgewebe in oder rund um eine Wattekugel zu hemmen, die in der Brustregion des Tieres unter der Haut eingepflanzt wurde. Diese Hemmwirkung wird mit Kontrollversuchen verglichen, die unter Verwendung von Wasser durchgeführt wurden.

 

  Diese Methode wird von Charles A. Winter und Mitarbeitern in J. Pharmacol., 141 369 (1963), beschrieben. Die Untersuchung der Veränderungen wird dazu benutzt, um die Bedeutung der erhaltenen Resultate zu bestimmen.



   In der folgenden Tabelle ist die   entzündungshem-    mende Aktivität verschiedener Verbindungen der For   mehl 1    aufgeführt.



   Test durch kaolininduziertes Rattenpfotenödem
Dosis (p.o.) Hemmwirkung mg/kg Durchschnitt von 10 Ratten   5-(p-Chlorbenzoyl)-l -methyI-    pyrrol-2-acetamid 50 35    5-(p-Chlorberlzoyl)-N-äthyl-       l-methylpyrro1-2-acetamid    25 25    5-(p-Chlorbenzoyl)-N,N-    diäthyl- 1 -methylpyrrol-2 acetamid 25 36
Als entzündungshemmende Mittel sind die Verbindungen der Formel I wertvoll zur Entzündungslinde  rung und zum Mildern der Symptome von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Zuständen. Die Verbindungen können in therapeutischen Dosen in üblichen Arzneimittelformulierungen zur oralen und parenteralen Applizierung gegeben werden, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Präparate, injizierbaren Formulierungen und ähnlichen.



   In den nachfolgenden Beispielen sind bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben. Die Präparate beziehen sich auf die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Nitrile.



  Präparat I 5-Benzoyl- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension von 9,7 g (0,07 Mol) Aluminiumchlorid in 45 ml Methylenchlorid werden 9 ml (0,07 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 1-Methylpyrrol-2-acetonitril in 30 ml Methylenchlorid gegeben, während das Reaktionsgemisch von aussen mit einem Ammoniumchlorid-Eisbad (Temperatur unterhalb von 50 C) gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang bei   0     C gerührt und anschliessend in ein mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eisbad gegossen. Die Säurefraktion wird 3mal mit Methylenchlorid extrahiert.



  Die organischen Fraktionen werden zusammengegeben und nacheinander mit   N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin    und 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der an neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Hexan, Benzol und Äthylacetat als nacheinander angewendete Elutionsmittel an der Säule chromatographiert wird.



  Die ersten Fraktionen mit einer Ultraviolett-Absorption im Bereich von 240 bis 260   my    enthalten das gewünschte Produkt. Diese Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand ergibt nach Verreiben mit Methanol das kristalline Produkt,   5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril    mit einem Schmelzpunkt von   106-1080    C.



  Präparat 2   5-(m-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril   
Zu einer gekühlten Suspension von 16,6 g (0,12 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichlor äthan werden tropfenweise 23 g (0,12 Mol) m-Chlorbenzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 15 g (0,12 Mol) l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 60 ml 1,2 Dichloräthan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann erhitzt und 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten.



  Die Reaktion wird dadurch beendet, dass man das Gemisch auf mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis giesst. Die erhaltenen 2 Fraktionen werden voneinander getrennt. Die wässrige Fraktion wird mit Chloroform gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird die organische Fraktion über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der erhaltene Rückstand mit kaltem Methanol verrieben. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines Niederschlages, der abfiltriert und beidseite gestellt wird.

  Das methanolische Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der verbleibende ölige Rückstand an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung von Hexan, Benzol und Äther aus aufeinanderfolgende Elutionsmittel chromatographiert. Etwa 2,5 g des gewünschten Produkts werden durch Verdampfen der ersten ätherischen Fraktion, welche die Verbindung erhalten, gewonnen. Die Feststoffe werden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,6 g 5-(m-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2acetonitril mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 1270 C.



   Analyse für   C14H11ClNO:   
Ber.:   N 10,83 S   
Gef.: N   10,52%      Präparat    3
Das Verfahren nach Präparat 2 wird wiederholt mit Ausnahme, dass anstelle von m-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge p-Brombenzoylchlorid und p-Fluorbenzoylchlorid verwendet werden. Auf diese Weise erhält man als entsprechende Produkte:   5-(p-Brombenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril,   
Fp   139-1410    C und   5-(p-Fluorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril,   
Fp   134-1360    C.



  Präparat 4 5-(o-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension aus 14 g (0,105 Mol) Aluminiumchlorid in 45 ml Dichloräthan werden tropfenweise 18,5 g (0,105 Mol) o-Chlorbenzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer gekühlten   (00 C)    Lösung von l-Methylpyrrol2-acetonitril in 45 ml Dichloräthan gegeben, wobei die Temperatur bei 100 C gehalten wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 20 Minuten lang gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Dann wird es auf mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen und die erhaltenen 2 Schichten voneinander getrennt. Die wässrige Fraktion wird 2mal mit Chloroform extrahiert.

  Die organischen Fraktionen werden vereinigt und 2mal mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 1mal mit 3n Chlorwasserstoffsäure und 1mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene Öl an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung von Benzol und Äther als Elutionsmittel chromatographiert.

 

  Die ersten Substanzen enthaltenden Fraktionen enthalten das gewünschte Produkt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene   Ö1    durch Behandlung mit Methanol kristallisiert. Der Feststoff, 5-(o-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril, wird durch Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan-Lösung gereinigt und besitzt einen Schmelzpunkt von 80 bis 850 C.



  Präparat 5   5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril   
Zu einer wässrigen Lösung von 16,6 g (0,125 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan werden 26,2 g (0,125 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid gegeben.



  Die erhaltene Lösung gibt man langsam zu einer Lösung von 15 g (0,125 Mol) 1-Methylpyrrol-2-aceto  nitril in 60 ml 1,2-Dichloräthan, wobei das Reaktionsgemisch von aussen mit einem Eisbad gekühlt wird.



  Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, dann giesst man es auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit   N,N-Dimethyl- 1,3 -propandiamin,    3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmjttel wird verdampft.



  Der erhaltene rote ölige Rückstand wird an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule chromatographiert und mit Benzol und Äther eluiert. Die ersten, eine Substanz enthaltenden Fraktionen, ergeben nach Verdampfen des Lösungsmittels einen weissen Feststoff,   
5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril.   



  Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von   129-1300    C.



   Analyse für   C14H10C12N20:   
Ber.:   N 9,56 /0   
Gef.:   N 9,51 %    Präparat 6   5-(p-Toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril   
Zu einer gekühlten Suspension aus 26,6 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 80 ml Dichloräthan gibt man tropfenweise 30,8 g (0,2 Mol) p-Toluoylchlorid. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von   l-Methylpyrrol-2-acetonitril    in 80 ml Dichloräthan gegeben, die von aussen mit einem Eisbad gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organische und die wässrige Fraktion werden voneinander getrennt.

  Die wässrige Fraktion wird einmal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden kombiniert und nacheinander mit   N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin,    verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann verdampft. Nach Verreiben des Rückstands mit Methanol kristallisiert ein Feststoff aus, 5-(p-Tolu   oyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril,    der durch Filtration entfernt und durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt wird. Zusätzliches Produkt wird aus den Mutterlaugen isoliert, welche man vereinigt und im Vakuum konzentriert.

  Der erhaltene ölige Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd an der Säule chromatographiert, wobei man Hexan, Benzol und Äther als aufeinanderfolgende Elutionsmittel verwendet. Das Produkt wird durch Konzentrieren der ersten, Substanz enthaltenen Hauptfraktionen   (10 %      Ather    in Benzol) soliert. Die Feststoffe werden vereinigt, aus Methanol und dann aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Fp:   102-105     C.



  Präparat 7
Man wiederholt das Verfahren gemäss Präparat 5 mit der Ausnahme, dass anstelle von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge o-Toluoyl-chlorid, m-Toluoyl-chlorid,   p-Sithylbenzoylchlorid    und 3,4-Dimethylbenzoylchlorid verwendet werden. Hierbei werden als entsprechende Produkte die entsprechenden 5-(o-Toluoyl)-, 5-(m-Toluoyl)-,   5-(p-iithylbenzoyl)-    und 5-(3',4'-Dimethylbenzoyl)-derivate von l-Methylpyrrol2-acetonitril erhalten.



  Präparat 8   5-(3'-Chlor-p-tohloyl) -1 -methylpyrrol-2-acetonitril   
21,4 g (0,114 Mol) 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid werden zu einer Suspension von 15,2 g (0,114 Mol) Aluminiumchlorid in 50 ml 1,2-Dichloräthan gegeben.



  Die erhaltene Lösung gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 13,7 g (0,114 Mol) l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml   1 2-Dichloräthan.    Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, das mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit   N,N-Dimethyl- 1,3 -propandiamin,    3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.



  Dann wird sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Ein weisser Feststoff, 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)- 1   -methylpyrrol-2-acetonitril,    fällt nach Verreiben mit Methanol aus dem verbliebenen öligen Rückstand aus. Dieser Feststoff wird durch IJmkristallisieren aus Methanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von   116-i180    C.



   Analyse für   C13H13C1NDO:   
Ber.:   Nu0,26%   
Gef.:   N 10,38 %    Präparat 9 5-(p-Nitrobenzoyl) - 1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 46,4 g (0,25 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird portionsweise zu einer Suspension von 32,2 g (0,25 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml   I ,2-Dichloräthan    gegeben. Dieses Gemisch gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 30,0 g (0,25 Mol)   l-Methylpyrrol-2-aceto-    nitril in 100 ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Es wird in ein mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eisbad gegossen.

  Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N   Dimethyl-1,3-propandiamin,    3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird   rnit    kaltem Methanol verrieben, aus dem das gewünschte Produkt, 5-(p-Nitrobenzoyl) - 1 -   methylpyrrol - 2 -    acetonitril auskritallisiert.

 

  Es wird durch Filtration entfernt und durch   Umkristal-    lisieren aus Äthanol gereinigt. Fp:   167-169     C.



  Präparat 10   5 -(p-A;ninobenzoyl) - 1 -methylpyrrol-2-acetonitril   
Eine Lösung von 7 g (0,026 Mol) 5-(p-Nitroben   zoyl)-1-methyl-pyrrol-2-acetonitril    in 450 ml   Athyl-    acetat, die 1 g Palladium auf Kohle als Katalysator enthält, wird in einem Paar Schüttelautoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 3,1 at hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen ist.  



  Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Etwa   o,0    g (Ausbeute   97 %)    eines gelben Feststoffes, 5-(p-Aminobenzoyl)-methylpyrrol-2-acetonitril werden erhalten. Fp:   137-1420    C.



  Präparat 11 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1 -methylpyrrol
2-acetonitril
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (12,2 g 50 Gew.% NaH in Mineralöl) in 1,2-Dimethoxyäthan gibt man   5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-aceto-    nitril (62,6 g, 0,24 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan während einer Zugabe dauer von einer halben Stunde bei Raumtemperatur. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch eine Stunde lang gerührt und dann gibt man 35 g (0,25 Mol) Methyljodid zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden lang gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Chloroform entfernt, wobei ein brauner fester Rückstand verbleibt.

  Nach Verreiben des Rückstandes mit kaltem Methanol erhält man gelbe Kristalle von 5-(p-chlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol
2-acetonitril mit dem Schmelzpunkt   145-148     C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt   151,5-152,5     C.



  Präparat 12   5-(p-Chlorbenzoyl) -pyrrol-2-acetonitril   
Zu einer gekühlten Suspension aus 26,80 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 110 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise 35 g (0,2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid. Das Gemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 21,22 g (0,2 Mol) von Pyrrol-2-acetonitril in 125 ml Methylenchlorid gegeben, die man von aussen mit Hilfe eines Ammoniumchlorid-Eisbads kühlt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei   0     C gekühlt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. 5-(p   Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril    fällt in Form eines Feststoffes aus, der abfiltriert, mit heissem Methanol gewaschen und getrocknet wird. Fp:   203-205     C.



  Präparat 13
Man wendet das in Präparat 12 beschriebene Verfahren zur Herstellung von   5-Aroyl- 1 -Ri-pyrrol-2-aceto-    nitrilen an, in welchen R1 Wasserstoff ist. Durch Wiederholen dieses Verfahrens mit der Abwandlung, dass anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids verwendet wird, erhält man als Produkte die folgenden Pyrrolacetonitrile: 5-Benzoyl-pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Fluorbenzoyl)-Pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Methoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 5-(3'-Chlor-4'-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril und   5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril.   



  Präparat 14 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril
Ein Gemisch aus 24,4 g (0,1 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 41,7 g (0,3 Mol) Kaliurncarbonat und 16,1 g (0,105 Mol)   Athyljodid    in 300 ml Methyläthylketon wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Propanol-2 umkristallisiert, wobei 13 g des rohen Feststoffes erhalten werden. Der Feststoff wird über Nacht bei 1400 C und 0,025 mm Hg sublimiert. Das Sublimat wird nacheinander aus Propanol-2, Benzol und Hexan umkristallisiert.

  Man erhält hierbei   5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthyl-    pyrrol-2-acetonitril als weissen Feststoff mit dem Schmelzpunkt   145-147     C.



   Analyse für   C15H13C1N30:   
Ber.:   N 10,27 %   
Gef.:   N 10,54 %    Präparat 15
Das im Präparat 14 beschriebene Verfahren zur N-Alkylierung wird zur Herstellung von   5-Aroyl-1-R1-    pyrrol-2-acetonitrilen angewendet, in welchen   R1    ein niederer Alkylrest ist. Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit einem entsprechenden N-unsubstituierten 5 Aroyl-pyrrol-2-acetonitril und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Alkylhalogenids als N-Alkylierungsmittel erhält man die folgenden Produkte: 5-Benzoyl-äthylpyrrol-2-acetonitril,   5-(p-Methylbenzoyl)- 1 -(n-propyl)-pyrrol-2-acetonitril,    5-(p-Methoxybenzoyl)-1 -äthylpyrrol)-2-acetonitril und    5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-(n-butyl)-pyrrol-2-acetonitril.   



  Präparat 16   1-Eenzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril   
Eine Lösung von 8,43   ml      (0,0663    Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 8,8 g (0,0663 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan werden zu einer Lösung von 13,0 g (0,0663 Mol)   1-Benzyl-pyrrol-2-acetonitril    in 50 ml 1,2-Dichloräthan bei 50 C während 5 Min.



  gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann schnell 3 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann abfiltriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der ölige Rückstand in Benzol-Methylcyclohexan gelöst und mit Kristallen von 1   -B enzyl-4-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril    angeimpft. Nachdem die Kristallisation der letztgenannten Verbindung beendet ist, wird die Mutterlauge filtiert, eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. 

  Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1-Benzyl-5-(pchlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril in Form eines gelben Feststoffes mit dem Schmelzpunkt   104-106     C erhält.



  Präparat 17
Nach dem in Präparat 16 beschriebenen Verfahren werden 5-Aroyl-l-R1-pyrrol-2-acetonitrile hergestellt, in welchen R1 einen Benzylrest bedeutet. So erhält man beispielsweise durch Wiederholung dieses Verfahrens mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid die folgenden entsprechenden Verbindungen:  1 -Benzyl-5-benzoyl-pyrrol-2-acetonitril, 1 Benzyl-5-(p-brombenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril,   1 -Benzyl-5-(p-äthoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 1-Benzyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril    und 1-Benzyl-5-(3',4'-dimethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril.



  Präparat 18 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril
Durch langsame Zugabe von 278 g (1,58 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid zu 210 g (1,58 Mol) Aluminiumchlorid in 750 ml   Äthylenchlorid    wird eine Acylierungslösung hergestellt. Die resultierende Lösung wird zu einer Lösung aus 190 g (1,58 Mol) N-Methylpyrrol-2acetonitril in 750 ml Äthylenchlorid gegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe auf   20-220    C gehalten, und die Lösung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann erhitzt man die Lösung schnell auf   74-760    C. Bei dieser Temperatur findet eine starke Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff statt. Die Temperatur wird etwa 5 Minuten lang aufrechterhalten und die Lösung dann schnell abgekühlt und in Eiswasser gegossen.

  Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird dann mit einem Überschuss einer wässrigen Lösung von N,N Dimethylaminopropylamin und anschliessend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt, um überschüssiges p-Chlorbenzoylchlorid zu entfernen. Nach einer abschliessenden Wäsche mit Kochsalzlösung wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gewünschte Produkt,   5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetoni-    tril mit dem Schmelzpunkt   120-124  C.    Nach zwei weiteren   Umkristallisationen    aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt   127-131     C.



   Beispiel I 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetamid
Ein Gemisch aus 12,4 g (0,05 Mol) 5-(p-Chlor   benzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril    und 8 g einer 50 %igen Natriumhydroxydlösung in 50 ml Wasser und 75 ml Methylalkohol wird 45 Minuten lang unter Rühren am Rückfluss gehalten. Der erhaltene Feststoff wird aus der heissen Lösung abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhält man 8,5 g   (62%)      5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acet-    amid mit dem Schmelzpunkt   250-253     C Zersetzung).

 

   Analyse für   Ct 3ClN202:   
Ber.:   N10,13%   
Gef.:   N9,97%   
Beispiel 2
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hydrolysiert man die Nitrilfunktion von Verbindungen der Formel II zu einer Amidfunktion. So erhält man beispielsweise durch Wiederhohlung dieses Verfahrens mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden   5-Aroyl 1 -R1-2-alkanonitrils    als Ausgangsverbindung die folgenden entsprechenden Verbindungen:   5-Benzoyl-1 -methylpyrrol-2-acetamid,    5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetamid, 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-1-methylpyrrol-2-acetamid, 5-(p-Methoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetamid,   5-(p-Chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-acetamid    und 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetamid.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäureamiden der Formel EMI6.1 worin Ar den Phenylrest oder einen mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Amino, Methyllhio und/oder Cyano substituierten Phenylrest bedeutet, R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist und R1 Wasserstoff, einen Niederalkylrest oder den Benzylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurenitril der Formel EMI6.2 teilweise hydrolysiert.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol2-acetamid herstellt.
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