CH518929A

CH518929A - Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivate

Info

Publication number: CH518929A
Application number: CH1116368A
Authority: CH
Inventors: Robert Carson John
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1967-07-26
Filing date: 1968-07-25
Publication date: 1972-02-15
Also published as: NL6810664A; FR1574570A; DE1770984A1; NL162638B; BE718594A; DK136059B; IL30426A; DK136059C; AT289096B; DE1770984B2; SE338993B; NL162638C; GB1195628A; ES356485A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivate. Die neuen Verbindungen weisen eine entzündungshemmende Wirkung auf.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen die folgende Formel
EMI1.1
worin Ar den Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino-, Methylthio- und/oder Cyanoresten substituierten Phenylrest bedeutet, R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist, R1 Wasserstoff, einen Niederalkylrest oder den Benzylrest bedeutet und R2 der Cyanorest oder ein Niederalkoxycarbonylrest ist, mit der Massgabe, dass R1 einen Niederalkylrest und R2 den -CN-, oder einen COO-Niederalkylrest bedeuten, wenn Ar der Nitrophenyl- oder Aminophenylrest ist, dass R1 ein Niederalkylrest und R2 ein COO-Niederalkyl- rest sind, wenn Ar den Cyanophenyl- oder den Methylthiophenylrest bedeutet, und dass, wenn R1 Wasserstoff ist, R auch Wasserstoff bedeutet.

Die hier erwähnten Niederalkyl- und Niederalkoxyreste weisen 1 bis 6 C-Atome auf und können geradkettig oder verzweigt sein, wie z.B. Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylreste und ähnliche, bzw. die entsprechenden Alkoxyreste wie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxyreste usw.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäurehalogenid der Formel
EMI1.2
worin Ar die weiter oben angegebene Bedeutung hat und Halogen vorzugsweise Chlor ist, mit einem Pyrrolylderivat der Formel
EMI1.3
worin R, R1 und R2 weiter oben definiert sind, in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umsetzt. Als Lewis-Säure wird vorzugsweise ein Metallhalogenid, insbesondere Aluminiumhalogenid, verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die üblicherweise bei Friedel-Crafts-Reaktionen angewendet werden, wie beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol und ähnliche.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel Ia können durch Hydrolyse, beispielsweise durch Erhitzen einer Lösung der Verbindung Ia in wässrigem Methanol mit einem Alkalihydroxyd und anschliessendem Ansäuern, in die entsprechende freie Säure überführt werden.

Die Benzoylchloride II sind allgemein bekannt und können durch Überführung der entsprechenden Benzoesäure in das Säurechlorid nach üblichen Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise nach dem in Beispiel 53 gezeigten Verfahren.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel Ia, in welchen R und R1 Wasserstoff und R2 -CN bedeuten, können dazu verwendet werden, um durch N-Alkylierung des nicht substituierten Stickstoffatoms N-alkylierte Verbindungen herzustellen.

Die Methylester von Verbindungen der Formel Ia werden vorzugsweise durch die erfindungsgemässe Umsetzung eines geeigneten Benzoylhalogenids II mit einem Pyrrolyl-2-alkansäuremethylester III hergestellt.

Die entsprechenden Salze von Säuren der Formel können leicht durch Behandlung der Säuren mit einer äquivalenten Menge einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd u. ä., oder mit einem organischen Amin, z.B. einem niederen Alkylamin, wie Äthylamin, Propylamin u. ä., oder anderen Aminen, wie Benzylamin, Piperidin, Pyrrolidin u. ä., hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel und ihre therapeutisch aktiven Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zum Einsatz in üblichen pharmazeutischen Arzneimittelformulierungen geeignet machen. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen eine entzündungshemmende Aktivität besitzen, wie in dem Standardtest des Kaolininduzierten Pfotenödems bei der Ratte und dem Wattekugelgranulomtest mit Dosen zwischen 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht gezeigt wird.

In dem Versuch mit Kaolin-induzierten Rattenpfotenödem misst man die Fähigkeit einer Verbindung, die in einer einzigen oralen Dosis appliziert wird, das Anschwellen der Rattenpfote zu verhindern, in die eine Standardmenge (0,1 ml) einer 10% eigen Kaolinsuspension in Salzlösung injiziert wurde. Für Vergleichszwecke misst man die Aktivität der zu prüfenden Verbindung im Vergleich mit der Aktivität des bekannten entzündungshemmenden Mittels Phenylbutazon. Für den Versuch wurden männliche Holtzmann-Ratten verwendet.

In diesem Versuch wurde beispielsweise festgestellt, dass die Verbindung 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure eine entzündungshemmende Wir- kung von etwa 35% bei einer Dosis von 12,5 mg/kg, etwa 47% bei 25 mg/kg und 45 bis 53% Hemmwirkung bei Dosen von 50 bis 100 mg/kg zeigt, während Phenylbutazon eine inhibierende Wirkung von etwa 30 bis 40 % bei 100 mg/kg aufweist.

In dem Wattekugelgranulomtest prüft man die Fähigkeit einer Verbindung, die 7 Tage lang täglich männlichen Holtzmann-Ratten oral appliziert wird, die Bildung von Granulomgewebe in oder rund um eine Wattekugel zu hemmen, die in der Brustregion des Tieres unter der Haut eingepflanzt wurde. Diese Hemmwirkung wird mit Kontrollversuchen verglichen, die unter Verwendung von Wasser durchgeführt wurden.

Diese Methode wird von Charles A. Winter und Mitarbeitern in J. Pharmacol., 141, 369 (1963), beschrieben. Die Untersuchung der Veränderungen wird dazu benutzt, um die Bedeutung der erhaltenen Resultate zu bestimmen. So wurde beispielsweise in diesem Test bei Anwendung der Verbindung 5-(p-Anisoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure ein Granulomgewicht von etwa 71 mg bei einer Dosis von 25 mg/kg erhalten, im Vergleich mit einem Granulomgewicht von 110 mg bei den Kontrollversuchen mit Wasser, und die Verbindung 5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril ergab ein Granulomgewicht von etwa 98 mg in einer Dosis von 100 mg/kg, verglichen mit 115 mg bei den Kontrollversuchen mit Wasser.

In der folgenden Tabelle ist die entzündungshemmende Aktivität verschiedener Verbindungen der Formel aufgeführt.

Tabelle I
Test durch kaolininduziertes Rattenpfotenödem
Hemmwirkung Dosis (p.o.) Heminwirkung mg/kg Durchschnitt 10
10 Ratten 5 -(p-Chlorbenzoyl)-l -methylpyrrol-2-essigs äure 25 47 5-(m-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure 25 41 5-(o-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure 25 44 5-(2',4t-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure 25 51 5-(p-Brombenzoyl)-l -methylpyrrol-2-essigs äure 25 42 5-(p-Fluorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure 25 42 5-(p-Methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure 25 42 5-(p-Methylbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure 25 44 5-(p-Nitrobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure 100 35 <RTI

ID=2.18> 5-(p-Aminobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure 25 23 5-(p-Cyanbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure 100 20 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure 25 38 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure 50 56 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-äthyl- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure 25 22 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure 25 32 5-(p-Chlorbenzoyl)- 1-äthylpyrrol-2-essigsäure 100 43 l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure 50 23 Äthyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat 25 37 Methyl-[5 -(p-chlorbenzoyl)- 1 -methyipyrrol-2J-acetat 25 38
Als entzündungshemmende Mittel sind die Verbindungen der Formel Ia und deren Salze wertvoll zur Entzündungslinderung und zum Mildern der

Symptome von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Zuständen. Die Verbindungen können in therapeutischen Dosen in üblichen Arzneimittelformulierun- gen zur oralen und parenteralen Applizierung gegeben werden, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Präparate, injizierbaren Formulierungen u. a.

Aus dem vorher beschriebenen erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist ersichtlich, dass zahlreiche der Verbindungen der Formel Ia auch als Zwischenprodukte für die Synthese anderer dieser Verbindungen nützlich sind. Beispielsweise stellen Nitrile und Ester wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der entsprechenden Säuren dar. Darüber hinaus sind die durch die Formel Ia dargestellten Säuren vor allem wichtige Zwischenprodukte für die Umwandlung in die entsprechenden Ester, Amide und Basensalze.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1 Athyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2]-acetat
Zu einer Lösung von 22,0 g (0,131 Mol) Äthyl [N-methylpyrrol-2]-acetat und 24,5 g (0,14 Mol) p Chlorbenzoylchlorid in 120 ml Schwefelkohlenstoff werden 35,0 g (0,262 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid während 20 Minuten zugesetzt. Dabei wird in Abständen gekühlt, um die Temperatur bei 250 C zu halten. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten lang gerührt. Dann wird der als Lösungsmittel dienende Schwefelkohlenstoff abdekantiert und verworfen. Der rote gummiartige Rückstand wird mit Hexan und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, und Eis wird dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert.

Die ätherische Lösung wird mit einer wässrigen Lösung von Dimethylaminopropylamin ausgeschüttelt und zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit Salzlauge gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Tierkohle behandelt.

Nach der Entfernung der Tierkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei ein teilweise kristallines, rotes Öl als Rückstand verbleibt. Dieses Produkt wird 3mal mit je 100 ml siedendem Pentan extrahiert. Die miteinander vereinigten Pentanextrakte werden im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 60 ml kaltem Methanol kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird isoliert und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält Äthyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- I-nrethylpyrrol-2] 1 -methylpyrrol-2]-acetat in Form eines weissen kristallinen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 74 bis 760 C. Durch Umkristallisieren aus Methylcyclohexan wird der Schmelzpunkt auf 78 bis 800 C erhöht.

Beispiel 2 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure und deren Natriumsalz
Eine Suspension aus 3,06 g (0,01 Mol) Äthyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1-methylpyrrol-2]-acetat in 25 ml 0,5n Natriumhydroxyd wird 30 Minuten lang gerückflusst. Etwa 2/3 dieser Lösung werden abgekühlt, mit Äther gewaschen und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene feste Niederschlag wird durch Filtration isoliert, getrocknet und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei wird das gewünschte Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure, mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1910 C erhalten.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser beträgt der Schmelzpunkt 188 bis 1900 C. Das verbleibende Drittel der Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, wobei das gelbe Natriumsalz der Säure ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.

Analyse für C13H12C1N03:
Ber.: C60,54 H4,36 N5,O5%
Gef.: C60,54 H4,37 N5,14%
Beispiel 3
Nach den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren, mit der Abänderung, dass anstelle des im Beispiel 1 verwendeten p-Chlorbenzoylchlorids eine äquivalente Menge Benzoylchlorid verwendet wird, erhält man als entsprechende Produkte Äthyl-[5-benzoyl-1-methylpyrrol-2] -acetat und 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 4 5-B enzoyl- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension von 9,7 g (0,07 Mol) Aluminiumchlorid in 45 ml Methylenchlorid werden 9 ml (0,07 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 30 ml Methylenchlorid gegeben, während das Reaktionsgemisch von aussen mit einem Ammoniumchlorid-Eisbad (Temperatur unterhalb von 50 C) gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang bei 0 C gerührt und anschliessend in ein mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eisbad gegossen. Die Säurefraktion wird 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen werden zusammengegeben und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin und 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen.

Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der an neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Hexan, Benzol und Athylacetat als nacheinander angewendete Elutionsmittel an der Säule chromatographiert wird. Die ersten Fraktionen mit einer Ultraviolett Absorption im Bereich von 240 bis 260 mju enthalten das gewünschte Produkt. Diese Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand ergibt nach Verreiben mit Methanol das kristalline Produkt, 5-13 enzoyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 1080 C.

Beispiel 5 5-13 enzoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension aus 2,42 g (0,11 Mol) 5-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril, 0,9 g (0,22 Mol) Natriumhydroxyd, 6 ml Wasser und 0,5 ml Äthanol wird 1 Stunde lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit Wasser und Chloroform extrahiert. Die wässrige Fraktion wird mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Hierbei fällt ein weisser Feststoff, 5-Benzoyl-1 m;ethylpyrrol-2-essigsäure, aus, der abfiltriert und mit einer Hexan-Ätherlösung gewaschen wird. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 144 bis 1450 C.

Analyse für C14H13N03:
Ber.: C69,12 H5,39 N5,76%
Gef.: C 69,23 H 5,47 N 5,78 %
Beispiel 6 5-(m-Chlorbenzoyl)- 1-methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension von 16,6 g (0,12 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan werden tropfenweise 23 g (0,12 Mol) m-Chlorbenzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 15 g (0,12 Mol) l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 60 ml 1,2-Dichlor äthan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann erhitzt und 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktion wird dadurch beendet, dass man das Gemisch auf mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis giesst. Die erhaltenen 2 Fraktionen werden voneinander getrennt.

Die wässrige Fraktion wird mit Chloroform gewaschen.

Die organischen Fraktionen werden vereinigt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird die organische Fraktion über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der erhaltene Rückstand mit kaltem Methanol verrieben. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines Niederschlags, der abfiltriert und beiseite gestellt wird. Das methanolische Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der verbleibende ölige Rückstand an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung von Hexan, Benzol und Äther als aufeinanderfolgende Elutionsmittel chromatographiert. Etwa 2,5 g des gewünschten Produkts werden durch Verdampfen der ersten ätherischen Fraktionen, welche die Verbindung erhalten, gewonnen.

Die Feststoffe werden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,6g 5-(m-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 1270 C.

Analyse für C14H11ClN2O:
Ber.: N10,83%
Gef.: N 10,52%
Beispiel 7 5-(m-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,8 g (0,01 Mol) 5-(m-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril, 22 ml 1n Natriumhydroxydlösung und 5 ml Äthanol wird 15 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Ein gewisser Anteil des Äthanols wird verdampft. Die verbleibende Lösung wird auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Dabei fällt ein weisser Feststoff, 5-(m-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure, aus, der 2mal aus Methanol/Wasser umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 1650 C besitzt.

Analyse für C14H12CN05: Ber.: C 60,54 H 4,36 N 5,05 %
Gef.: C 60,61 H 4,40 N 4,87 %
Beispiel 8
A. Das Verfahren nach Beispiel 6 wird wiederholt mit Ausnahme, dass anstelle von m-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge p-Brombenzoylchlorid und p-Fluorbenzoylchlorid verwendet wird. Auf diese Weise erhält man als entsprechende Produkte: 5-(p-Brombenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril,
Fp 139-1410 Cund 5-(p-Fluorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril,
Fp 1341360 C.

B. Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 7 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge der eben genannten Acetonitrile anstelle von 5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril die folgenden entsprechenden Säuren: 5-(p-Brombenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure,
Fp 1880rund 5-(p-Fluorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure,
Fp 164-1650 C.

Beispiel 9 5-(o-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension aus 14 g (0,105 Mol) Aluminiumchlorid in 45 ml Dichloräthan werden tropfenweise 18,5 g (0,105 Mol) o-Chlorbenzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer gekühlten (00 C) Lösung von 1-Methylpyrrol-2-acetonitril in 45 ml Dichloräthan gegeben, wobei die Temperatur bei 100 C gehalten wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 20 Minuten lang gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Dann wird es auf mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen und die erhaltenen 2 Schichten voneinander getrennt. Die wässrige Fraktion wird 2mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und 2mal mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 1mal mit 3n Chlorwasserstoffsäure und 1mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.

Die organische Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene Öl an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung von Benzol und Äther als Elutionsmittel chromatographiert. Die ersten Substanzen enthaltenden Fraktionen enthalten das gewünschte Produkt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene Öl durch Behandlung mit Methanol kristallisiert. Der Feststoff, 5-(o-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril, wird durch Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan Lösung gereinigt und besitzt einen Schmelzpunkt von 80 bis 850 C.

Beispiel 10 5-(o-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 2,4 g (0,009 Mol) 5-(o-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril, 18 ml 1n Natriurnhydroxyd und 18 ml 95 % igem Atha- nol wird 7 Stunden lang unter Rühren gerückflusst.

Das Äthanol wird verdampft und der erhaltene feste Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei fällt ein Öl aus, das nach Reiben kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Der Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Methanol Wasser und dann aus Äther-Hexan gereinigt. Fp 140 bis 1410 C.

Analyse für C14H2C1N03:
Ber.: C 60,54 H 4,36 N 5,05 %
Gef.: C 60,55 H 4,43 N 4,91 %
Beispiel 11 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer wässrigen Lösung von 16,6 g (0,125 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan werden 26,2 g (0,125 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid gegeben.

Die erhaltene Lösung gibt man langsam zu einer Lösung von 15 g (0,125 Mol) l-Methylpyrrol-2-acetoni- tril in 60 ml 1,2-Dichloräthan, wobei das Reaktionsgemisch von aussen mit einem Eisbad gekühlt wird.

Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, dann giesst man es auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l ,3-propandiamin, 3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft.

Der erhaltene rote ölige Rückstand wird an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule chromatographiert und mit Benzol und Äther eluiert. Die ersten, eine Substanz enthaltenden Fraktionen ergeben nach Verdampfen des Lösungsmittels einen weissen Feststoff, 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril.

Das Produkt wird durch q Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 129 bis 1300 C.

Analyse für C14H10C12N20:
Ber.: N9,56%
Gef.: N9,51%
Beispiel 12 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 4,3 g (0,015 Mol) 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril in 30 ml 1n Natriumhydroxyd und 30 ml 95%igem Athanol wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird konzentriert und in verdünnte Chiorwas- serstoffsäure gegossen. Dabei fällt ein weisser Feststoff, 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure, aus, der aus Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Fp 165-1660 C.

Analyse für C14H11Cl2NO8:
Ber.: C 53,86 H 3,55 N 4,68 %
Gef.: C 53,97 H 3,66 N 4,69 %
Beispiel 13 5-(p-Toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension aus 26,6 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 80 ml Dichloräthan gibt man tropfenweise 30,8 g (0,2 Mol) p-Toluoylchlorid. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 80 ml Dichloräthan gegeben, die von aussen mit einem Eisbad gekühlt wird.

Nach beendigter Zugabe wird die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ange säuertes Eis gegossen. Die organische und die wässrige Fraktion werden voneinander getrennt. Die wässrige Fraktion wird einmal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden kombiniert und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l ,3-propandiamin, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann verdampft.

Nach Verreiben des Rückstands mit Methanol kristallisiert ein Feststoff aus, 5-(p-Toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril, der durch Filtration entfernt und durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt wird. Zusätzliches Produkt wird ans den Mutterlaugen isoliert, welche man vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd an der Säule chromatographiert, wobei man Hexan, Benzol und Äther als aufeinanderfolgende Elutionsmittel verwendet. Das Produkt wird durch Konzentrieren der ersten, Substanz enthaltenen Hauptfraktionen (10 % Äther in Benzol) isoliert. Die Feststoffe werden vereinigt, aus Methanol und dann aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Fp 1021050 C.

Beispiel 14 5-(p-Toluoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 3,67 g (0,015 Mol) 5-(p-Toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril, 24 ml 1n Natriumhydroxyd und 50 ml 95 % igem Äthanol wird 24 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Ein weisser Feststoff fällt aus, der mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen wei ssen Feststoff, 5-(p-Toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure, der 2mal aus Isopropanol umkristallisiert wird. Fp 155 bis 1570 C.

Beispiel 15
A. Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 11 mit der Ausnahme, dass anstelle von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge o-Toluoyl-chlorid, m-Toluoyl-chlorid, p-Äthylbenzoylchlorid und 3,4 Dimethylbenzoylchlorid verwendet wird. Hierbei werden als entsprechende Produkte die entsprechenden 5 (o-Toluoyl)-, 5-(m-Toluoyl)-, 5-(p-Äthylbenzoyl)- und 5-(3',4'-Dimethylbenzoyl)-derivate von 1-Methylpyrrol- 2-acetonitril erhalten.

B. Das Verfahren gemäss Beispiel 12 wird wiederholt, wobei man anstelle von 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril eine äquivalente Menge jedes der eben beschriebenen Acetonitrile einsetzt. Als Produkte erhält man die entsprechenden 5-(o-Toluoyl)-, 5-(m-Toluoyl) -, 5-(p-Athyl- benzoyl)- und 5-(3',4'-Dimethylbenzoyl)-derivate von 1 Methylpyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 16 Methyl-5-(p-anisoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung aus 17,0 g (0,1 Mol) p-Anisoylchlorid und 13,3 g (0,1 Mol) Aluminiumchlorid in 200 ml Methylenchlorid wird während einer Zugabedauer von 5 Minuten zu einer bei Eisbadtemperatur gehal tenen Lösung von Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat in
100 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird
25 Minuten lang gerührt und auf mit verdünnter Chlor wasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organi sche Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organi schen Lösungen werden nacheinander mit einer Lö sung von Dimethylaminopropylamin, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Es bleibt ein dunkler öliger Rückstand zurück, der aus 40 ml kaltem Methanol kristallisiert wird. Der Fest stoff wird durch Filtration isoliert, mit kaltem Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei weisses kristallines Methyl-5-(p-anisoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat mit einem Schmelzpunkt von 104-105 C resultiert.

Beispiel 17 5-(p-Anisoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 3,0 g (0,0105 Mol) Methyl-[5-(anisoyl)- 1 -methylpyrrol-2J -acetat in 12 ml (0,012 Mol) 1n Natriumhydroxydlösung und 5 ml 95 % igem Äthanol wird 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das Äthanol dann im Vakuum verdampft. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration isoliert, getrocknet und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei etwa 2,4 g (Ausbeute 87 S) 5-(p-Anisoyl) < 1 -methylpyrrol-2-essigsäure in Form eines weissen Feststoffes erhalten werden. Fp 170-1710 C.

Analyse für C15H15N04:
Ber.: C65,92 H5,53 N 5,13 %
Gef.: C66,01 H5,62 N5,12%
Beispiel 18
Durch Wiederholung der in Beispielen 16 und 17 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass zu Beginn anstelle von p-Anisoylchlorid eine äquivalente Menge m-Anisoylchlorid bzw. p-Äthoxybenzoylchlorid verwendet wird, werden als Ester die entsprechenden 5-(m-Anisoyl)- und 5-(p-Äthoxybenzoyl)-derivate von Methyl-[1-methylpyrrol-2]-acetat und als Säuren die entsprechenden 5-(m-Anisoyl)- und 5-(p-Sithoxybenzoyl)-derivate von 1-Methylpyrrol-2-essigsäure erhalten.

Beispiel 19 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril
21,4 g (0,114 Mol) 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid werden zu einer Suspension von 15,2 g (0,114 Mol) Aluminiumchlorid in 50 ml 1,2-Dichloräthan gegeben.

Die erhaltene Lösung gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 13,7 g (0,114 Mol) 1-Methylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, das mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist. Die or ganische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl- 1,3 -propandiamin,
3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Ein weisser Feststoff, 5-(3 '-Chlor-p-toluoyl)-l -methylpyrrol-2-acetonitril, fällt nach Verreiben mit Methanol aus dem verbliebenen öligen Rückstand aus.

Dieser Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 116-1180 C.

Analyse für C15E3C1N2O:
Ber.: N 1%26 %
Gef.: N 10,38 %
Beispiel 20 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 3,5 g (0,0013 Mol) 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure, in 18 ml 95%igem Äthanol und 26 ml 1n Natriumhydroxyd wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der erhaltene weisse Niederschlag, 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure wird abfiltriert und durch einmaliges Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Fp 176-178 C.

Beispiel 21
Durch Wiederholung der in Beispiel 16 beschriebenen Friedel-Crafts-Reaktionen mit einer äquivalenten Menge des entsprechend substituier,ten Benzoylchlorids werden die folgenden 5-Aroyl-derivate von Methyl-1methylpyrrol-2-acetat erhalten: Methyl-5-(3',4'-dimethoxybenzoyl)-1 -methylpyrrol-
2-acetat, Methyl-5-(3',5'-dinitrobenzoyl)- 1-methylpyrrol-2 acetat; Methyl-5-(3'-bromo-4'-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol
2-acetat, Methyl-5-(2',3 ',5'-tribrombenzoyl)- l-methylpyrrol-
2-acetat und Methyl-5-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-1-methylpyrrol
2-acetat.

Beispiel 22
Die Überführung einer Essigsäureestergruppe in eine Essigsäuregruppe gemäss dem in Beispiel 17 beschriebenen Hydrolysenverfahren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen jedes der in Beispiel 21 erhaltenen Pyrrolacetate wiederholt. Als jeweilige Produkte werden die entsprechenden 5-Aroyl-1-methylpyrrol-2-essigsäuren erhalten.

Beispiel 23 5-(p-Nitrobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 46,4 g (0,25 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird portionsweise zu einer Suspension von 32,2 g (0,25 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Dieses Gemisch gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 30,3 g (0,25 Mol) 1-Methylpyrrol-2-acetonitril in 100 ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Es wird in ein mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eisbad gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.

Dann wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird mit kaltem Methanol verrieben, aus dem das gewünschte Produkt, 5-(p-Nitrobenzoyl) 1 methylpyrrol-2-acetonitril, auskristallisiert. Es wird durch Filtration entfernt und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Fp 167 bis 1690 C.

Beispiel 24 5-(p-Aminobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension aus 6,0 g (0,025 Mol) 5-(p-Aminobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril, 25 ml 95%igem Äthanol und 25 ml 1n Natriumhydroxyd wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird dann im Vakuum verdampft und die verbleibende Suspension auf Eis gegossen, das mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 gebracht wurde. Der erhaltene Feststoff wird zwischen Natriumbicarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die unlöslichen Stoffe werden aus dem 2-Phasengemisch abfiltriert. Die Natriumbicarbonatschicht wird abgetrennt und langsam mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die bei verschiedenen pH Werten ausfallenden Feststoffe werden durch Filtration entfernt.

Das gewünschte Produkt, 5-(p-Aminobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure, fällt bei einem pH-Wert von 3 aus. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 173-175 C.

Beispiel 25 Äthyl-L5-(p-nitrobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2]-acetat
Eine Lösung von 5,5 g (0,03 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Suspension aus 3,9 g (0,03 Mol) Aluminiumchlorid in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung (- 150 C) von Äthyl-[1 -methylpyrrol-2] -acetat in 50 ml Methylenchlorid. Die Lösung wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von -10 C und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen.

Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3 -propandiamin, 3n Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Aus dem verbleibenden öligen Rückstand kristallisiert ein Feststoff, Äthyl-[5-(p-nitrobenzoyl)-1-methylpyrrol-2]-acetat, der durch Umkristallisieren aus Methanol isoliert wird.

Fp 103-106 C.

Beispiel 26 5-(p-Nitrobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 3,2 g (0,01 Mol) Äthyl-[5-(p-nitrobenzoyl)-1-methylpyrrol-2]-acetat und 25 ml Äthanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dieser Lösung gibt man tropfenweise 10 ml in Natriumhydroxydlösung zu. Nach beendigter Zugabe wird das Äthanol verdampft und der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff, 5-(p-Nitrobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure, wird durch Filtration abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Fp 192-195 C.

Beispiel 27 Äthyl-5-(p-cyanobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 5,0 g (0,03 Mol) p-Cyanobenzoylchlorid in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Suspension aus 40 g Aluminiumchlorid in 30 ml Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 5,0 g (0,03 Mol) Äthyl-[1 -methylpyrrol-2]-acetat in 15 ml Methylenchlorid. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylamin, 3n Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft.

Der erhaltene Feststoff, der sich beim Stehenlassen aus dem öligen Rückstand abscheidet, wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man reines Äthyl-[5-(p-cyanobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 117-120 C.

Beispiel 28 5-(p-Cyanobenzoyl)- 1-methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 0,5 g (0,0017 Mol) Äthyl-[5-(p-cyanobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2J-acetat in 3 ml Äthanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, und 1,7 ml in Natriumhydroxydlösung werden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten und dann das Äthanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei fällt 5-(p-Cyanobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure in Form eines weissen Feststoffes aus, der durch Filtration isoliert und getrocknet wird. Fp 196-198 C.

Beispiel 29 Methyl-5-(p-methylthiobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2- acetat
Die Verbindung wird durch Wiederholen des in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens erhalten, wenn anstelle von p-Anisoylchlorid eine äquivalente Menge p-Methvlthiobenzoylchlorid verwendet wird.

Beispiel 30 5-(p-Methylthiobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure wird durch Wiederholung des in Beispiel 26 beschriebenen Hydrolyseverfahrens hergestellt, mit der Abänderung, dass die Hydrolyse einer äquivalenten Menge des in Beispiel 29 erhaltenen Esters durchgeführt wird.

Beispiel 31 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 4,05 g (0,0126 Mol) Athyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-a-methyl- 1 -methyl pyrrol-2]-acetat, 15 ml in Natriumhydroxydlösung und 2 ml Äthanol wird 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und ab filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird isoliert und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man einen weissen kristallinen Feststoff, 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl- 1-methylpyrrol-2- essigsäure mit dem Schmelzpunkt 135-1360 C.

Analyse für C15H14ClNO8:
Ber.: C 61,76 H 4,83 N 4,82 %
Gef.: C 61,68 H 4,86 N 4,89 %
Beispiel 32 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol-2essigsäure
Eine Probe von 27,1 g (0,1 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl- 1 -methylpyrrol-2 acetonitnl wird durch 16stündiges Rückflussen mit 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 350 ml wässrigem Äthanol hydrolysiert. Nach dem Konzentrieren im Vakuum scheidet sich das Natriumsalz ab, das abfiltriert und in Wasser gelöst wird. Nach Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure fällt die entsprechende Säure aus, 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2 essigsäure.

Die ursprünglich basischen Filtrate werden ebenfalls angesäuert, mit Chloroform extrahiert und konzentriert.

Der verbleibende Feststoff wird mit dem vorher erhaltenen Feststoff vereinigt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man das reine Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1 -methylpyrrol-2 essigsäure mit dem Schmelzpunkt 139-141 C.

Beispiel 33
Eine Probe von 6,9 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-äthyl-1-methylpyrrol-2 essigsäureäthylester wird in 30 ml Äthanol gelöst, und 11,4 ml in Natriumhydroxyd werden zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das abgeschiedene Öl, welches abgetrennt wird, kristallisiert nach Reiben unter Bildung eines Feststoffes, 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-äthyl-- 1 -methylpyrrol-2- essigsäure, der isoliert und getrocknet wird.

Der Schmelzpunkt beträgt 108-112 C. Nach aufeinanderfolgenden Um kristallis ationsstufen aus Ather-Methylcyclobexan, Benzol-Hexan, Methylcyclohexan und Ather-Hexan, beträgt der Schmelzpunkt 110-114 C.

Analyse für C10H10ClNO0:
Ber.: C 62,84 H 5,27 N 4,58 %
Gef.: C 63,01 H 5,36 N 4,61 %
Beispiel 34 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension aus 26,80 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 110 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise 35 g (0,2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid. Das Gemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 21,22 g (0,2 Mol) von Pyrrol-2-acetonitril in 125 ml Methylenchlorid gegeben, die man von aussen mit Hilfe eines Ammoniumchlorid-Eisbads kühlt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei 0 C gekühlt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen.

5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril fällt in Form eines Feststoffes aus, der abfiltriert, mit heissem Methanol gewaschen und getrocknet wird. Fp 203-205 C.

Beispiel 35 5-(p-Chlorbenzoyl) -pyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 3,6 g (0,015 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 30 ml In Natriumhydroxydlösung und 30 ml 95%ges Äthanol werden 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wird in Wasser gelöst und die Lösung von unlöslichen Bestandteilen ab abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.

5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure scheidet sich in Form eines weissen Feststoffes ab, der durch Umkristallisieren aus Aceton-Wasser (1:1) gereinigt wird. Fp 2100 C.

Beispiel 36
Man wendet das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren zur Herstellung von 5-Aroyl-1 -Ri-pyrrol-2-acetonitrilen an, in welchen R, Wasserstoff ist. Durch Wiederholen dieses Verfahrens mit der Abwandlung, dass anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids verwendet wird, erhält man als Produkte die folgenden Pyrrolacetonitrile: 5-Benzoyl-pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Methylbenzoyl) -pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Methoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 5-(3'-Chlor-4'-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril und 5-(2',4'..Dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril.

Beispiel 37
Das Verfahren gemäss Beispiel 35 wird wiederholt, wobei anstelle von 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril eine äquivalente Menge jedes der gemäss Beispiel 36 erhaltenen Pyrrol-acetonitrile eingesetzt wird. Dabei erhält man als entsprechende Produkte: 5-Benzoyl-pyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Fluorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Methylbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Methoxybenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure, 5-(3'-Chlor-4'-methylbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure und 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 38 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril
Ein Gemisch aus 24,4 g (0,1 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 41,7 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat und 16,1 g (0,105 Mol) Äthyljodid in 300 ml Methyläthylketon wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Propanol-2 umkristallisiert, wobei 13 g des rohen Feststoffes erhalten werden. Der Feststoff wird über Nacht bei 1400 C und 0,025 mm Hg sublimiert.

Das Sublimat wird nacheinander aus Propanol-2, Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhält hierbei 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril als weissen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 145 bis 1470 C.

Analyse für Cr5E3C1N20:
Ber.: N 10,27 %
Gef.: N10,54%
Beispiel 39 5-(p-Chlorbenzoyl)- 1-äthylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension von 3,52 g (0,013 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -äthylpyrrol-2-acetonitril in 26 ml 1n Natriumhydroxyd und 50 ml Äthanol wird 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und abgekühlt. Hierbei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert und beiseite gestellt wird. Das Äthanol wird aus dem Filtrat im Vakuum entfernt. Der isolierte Niederschlag wird zu dem konzentrierten Filtrat gegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag (A) durch Filtration isoliert und getrocknet.

Die Chloroformphase wird verdampft und der Rückstand mit 12 ml 1n Natriumhydroxyd und 24 ml Äthanol 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum verdampft und die verbliebene Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der ausgefällte Feststoff (B) isoliert und getrocknet.

Die beiden Anteile des sauren Stoffes (A und B) werden miteinander vereinigt und aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-essigsäure in Form eines weissen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 149-153 C.

Analyse für C15Ht4ClNO3:
Ber.: C61,75 H4,83 N4,80%
Gef.: C61,78 H4,94 N4,96%
Beispiel 40
Das im Beispiel 38 beschriebene Verfahren zur N-Alkylierung wird zur Herstellung von 5-Aroyl- 1 -Rz-pyrrol-2-acetonitrilen angewendet, in welchen R1 ein niederer Alkylrest ist.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit einem entsprechenden N-unsubstituierten 5-Aroyl-pyrrol-2-acetonitril und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Alkylhalogenids als N-Alkylierungsmittel erhält man die folgenden Produkte: 5-13 enzoyl-äthylpyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Methylbenzoyl)- 1 -(n-propyl)-pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Methoxybenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril und 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-(n-butyl)-pyrrol-2-acetonitril.

Beispiel 41
Man wiederholt das in Beispiel 39 beschriebene Verfahren zur Umwandlung von Nitrilen in Carbonsäuren mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge jedes der in Beispiel 40 erhaltenen Acetonitrile als Ausgangsprodukt verwendet wird. Es werden die folgenden entsprechenden Verbindungen erhalten: 5-Benzoyl-1-äthylpyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Methylbenzoyl)-l -(n-propyl)-pyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Methoxybenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-essigsäure und 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-(n-butyl)-pyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 42 1 -Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 8,43 ml (0,0663 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 8,8 g (0,0663) Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan werden zu einer Lösung von 13,0 g (0,0663 Mol) 1-Benzylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml 1,2-Dichloräthan bei 5 C während 5 Min.

gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann schnell 3 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann abfiltriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der ölige Rückstand in Benzol-Methylcyclohexan gelöst und mit Kristallen von 1 -Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril angeimpft. Nachdem die Kristallisation der letztgenannten Verbindung beendet ist, wird die Mutterlauge filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert.

Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1 -Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril in Form eines gelben Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 104-106 C erhält.

Beispiel 43 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension aus 3,0 g (0,009 Mol) 1-13 enzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril in 20 ml Äthanol und 18 ml (0,018 Mol) ln Natriumhydroxyd wird 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und das äthanol im Vakuum verdampft. Die Lösung wird mit Chloroform und Äther gewaschen und mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird isoliert und im Vakuum getrocknet. Man erhält etwa 2,8 g (91 % Ausbeute) 1 -Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure als weisse Kristalle mit dem Schmelzpunkt 162 bis 1630 C.

Analyse für C20Hz5ClNO3:
Ber.: C 67,70 H 4,56 N 3,96 %
Gef.: C 67,79 H 4,65 N 3,97 %
Beispiel 44
Nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren werden 5-Aroyl- 1-Ri-pyrrol-2-acetonitrile hergestellt, in welchen R1 einen Benzylrest bedeutet.

So erhält man beispielsweise durch Wiederholung dieses Verfahrens mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids anstelle von p-Chlorbenz oylchlorid die folgenden entsprechenden Verbindungen: 1-13 enzyl-5-benzoyl-pyrrol-2-acetonitril, l-Benzyi-5-(p-brombenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 1-Benzyl-5-(p-äthoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 1 -B enzyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril und 1 -Benzyl-5-(3',4'-dimethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril.

Beispiel 45
Das im Beispiel 43 beschriebene Verfahren zur Umwandlung der Nitrile in freie Carbonsäuren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen jedes der in Beispiel 44 erhaltenen Acetonitrile als Ausgangsprodukte wiederholt. Als jeweilige Endprodukte erhält man die entsprechenden 1-Benzyl-5-aroylpyrrol-2-essigsäu- ren.

Beispiel 46 5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Durch langsame Zugabe von 278 g (1,58 Mol) p Chlorbenzoylchlorid zu 210 g (1,58 Mol) Aluminiumchlorid in 750 ml Äthylenchlorid wird eine Acylierungslösung hergestellt.

Die resultierende Lösung wird zu einer Lösung aus 190 g (1,58 Mol) N-Methylpyrrol-2-acetonitril in 750 ml Äthylenchlorid gegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe auf 20-220 C gehalten, und die Lösung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann erhitzt man die Lösung schnell auf 74 bis 760 C. Bei dieser Temperatur findet eine starke Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff statt.

Die Temperatur wird etwa 5 Minuten lang aufrechterhalten und die Lösung dann schnell abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen.

Die organische Lösung wird dann mit einem Über- schuss einer wässrigen Lösung von N,N-Dimethylaminopropylamin und anschliessend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt, um überschüssiges p-Chlorbenzoylchlorid zu entfernen. Nach einer abschliessenden Wäsche mit Kochsalzlösung wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gewünschte Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril mit dem Schmelzpunkt 120-1240 C. Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 127-1310 C.

Beispiel 47 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Ein Gemisch aus 129 g (0,52 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril und 88 g (1,1 Mol) 50%iger Natriumhydroxydlösung in 800 ml Äthanol und 500 ml Wasser wird etwa 18 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt, wobei langsame Ammoniakentwicklung stattfindet.

Dann wird die Lösung auf etwa 500 C abgekühlt und durch Zugabe von 110 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgefällte Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt i93-1950 C (unter Zersetzung).

Ein zweiter Anteil des Produktes wird durch Konzentrieren der Mutterlauge erhalten, so dass eine Gesamtausbeute von 67S, bezogen auf die theoretische Ausbeute, resultiert.

Analyse für C14H11ClNO0:
Ber.: N5,05%
Gef.: N 5,06 %
Beispiel 48 Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat
Eine Suspension von 55,4 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, 44 ml absolutem Äthanol, 1 g p-Toluolsulfonsäure und 650 ml Benzol wird während 7 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird 2mal aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei Athyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat als gelber Feststoff mit dem Schmelzpunkt 74 bis 760 C erhalten wird.

Beispiel 49
Das in Beispiel 48 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge lsopropanol und n-Butanol anstelle des Äthanols verwendet wird. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden Isopropyl- und n-Butylester von 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 50 A. Methyl-[1-methylpyrrol-2]-acetat
450 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan, die aus 43 g (0,2 Mol) N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid nach dem in Organic Synthesis, Band 4, John Wiley und Sons, Seiten 250-252 (1963) be schriebenen Verfahren erhalten wurde, wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 18,1 g (0,13 Mol) 1 -Methylpyrrol-2-essigsäure in 100 ml wässrigem Methanol gegeben, wobei man die Temperatur auf etwa 0 C hält.

Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Gemisch 3mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 1mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man etwa 14,5 g eines öligen Rückstandes von Methyl-[1-methylpyrrol-2]-acetat, das ohne weitere Reinigung in das in Beispiel 47 beschriebene Verfahren eingesetzt wird.

B. Methyl-[pyrrol-2j-acetat erhält man nach dem in Beispiel 50A beschriebenen Verfahren mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge von Pyrrol-2-essigsäure anstelle der 1-Methylpyrrol-2-essigsäure verwendet wird.

Beispiel 51 A. Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2]-acetat
10,5 g p-Chlorbenzoylchlorid gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Suspension von 8 g (0,06 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird schnell, aber tropfenweise zu einer Lösung von 7,6 g (0,05 Mol) Methyl-[1-methylpyrrol- 2J-acetat in 30 ml Methylenchlorid zugefügt, wobei man die Temperatur unterhalb 100 C hält. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang gerührt und dann in 3n-Chlorwasserstoffsäure gegossen und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Fraktion wird nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, mit 3n-Chlorwasserstoffsäure und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der erhaltene Feststoff, Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Fp 122 bis 125 C.

B. Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2]-acetat erhält man durch Wiederholung des in Beispiel 51A beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme, dass anstelle von Methyl-[ 1-methylpyrrol-2]-acetat eine äquivalente Menge von Methyl-[pyrrol-2j-acetat verwendet wird.

Beispiel 52
Durch Wiederholung der in Beispiel 51A und B beschriebenen Verfahren, mit der Abwandlung, dass man anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids verwendet, erhält man die folgenden entsprechenden Verbindungen: Methyl-5-benzoyi-pyrrol-2]-acetat, Methyl-[5-benzoyl- 1 -methylpyrrol-2]-acetat, Methyl-[5-(p-brombenzoyl)- 1-methylpyrrol-2]-acetat, Methyl-[5-(p-methoxybenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat und Methyl-[5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-pyrrol-2] acetat.

Beispiel 53
A. 3 -Chlor-4-methylbenzoylchlorid erhält man durch Rückflusserhitzen eines Gemisches aus 30 g (0,175 Mol) 3-Chlor-4-methylbenzoesäure und 85 ml Thionylchlorid während etwa 2,5 Stunden, wonach das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert wird. Das erhaltene Aroylchlorid, 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid, destilliert bei 70-740C unter 10,25 mm Hg über.

B. Das in Beispiel 53 A beschriebene Verfahren stellt eine Methode zur Überführung von Benzoesäurederivaten in die entsprechenden Säurechloride dar.

Nach diesem Verfahren, mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge einer entsprechend substituierten Benzoesäure als Ausgangsstoff verwendet wurde, wurden folgende Aroylchloride erhalten: 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 3 -Brom-4-chlorbenzoylchlorid, 2,3,5-Tribrombenzoylchlorid, 3 ,4-Dimethylbenzoylchlorid, p-Äthylbenzoylchlorid, p-Äthoxybenzoylchlorid und p-Methylthiobenzoylchlorid.

Beispiel 54 A. 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 8,43 ml (0,067 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 88,8 g (0,067 Mol) Aluminium- chlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan gibt man bei einer Temperatur von 50 C während einer Dauer von 5 Minuten zu einer Lösung von 13,0 g (0,067 Mol) 1-Benzylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml I,l-Dichloräthan.

Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann schnell während 3 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in ein Eis-Chlorwasserstoffsäure-Gemisch gegossen und dann filtriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, aus dem die gewünschte Verbindung durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxyd mit einem Benzol-Äther-Gemisch im Verhältnis 50 : 50 als Elutionsmittel isoliert wird.

Durch Eindampfen der Eluate erhält man 1-13 enzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als gelben Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 106 < 108 C aufweist.

B. 1-Benzyl-4- (p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Durch fortgesetztes Eluieren der Chromatographiesäure aus Beispiel 54 A mit Äthylacetat und Eindampfen des erhaltenen Eluats resultiert ein gelbes Öl. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Methylcyclohexan erhält man daraus 1-Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als weissen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 102 bis 1040C.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivaten der Formel
EMI11.1
worin Ar den Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino-, Methylthio- und/oder Cyanoresten substituierten Phenylrest bedeutet, R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist, R1 Wasserstoff, einen Niederalkylrest oder den Benzylrest bedeutet und R2 der Cyanorest oder ein Niederalkoxycarbonylrest ist, mit der Massgabe, dass R1 einen Niederalkylrest bedeutet, wenn Ar der Nitrophenyl- oder Aminophenylrest ist, dass R1 ein Niederalkylrest und R2 ein COO-Niederalkylrest sind, wenn Ar den Cyanophenyl- oder den Methylthiophenylrest bedeutet, und dass, wenn R1 Wasserstoff ist, R auch Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Carbonsäurehalogenid der Formel
EMI11.2
mit einem Pyrrolylderivat der Formel
EMI11.3
in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Gemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Fraktion wird nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, mit 3n-Chlorwasserstoffsäure und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der erhaltene Feststoff, Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Fp 122 bis 125 C.

B. Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2]-acetat erhält man durch Wiederholung des in Beispiel 51A beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme, dass anstelle von Methyl-[ 1-methylpyrrol-2]-acetat eine äquivalente Menge von Methyl-[pyrrol-2j-acetat verwendet wird.

Beispiel 52 Durch Wiederholung der in Beispiel 51A und B beschriebenen Verfahren, mit der Abwandlung, dass man anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids verwendet, erhält man die folgenden entsprechenden Verbindungen: Methyl-5-benzoyi-pyrrol-2]-acetat, Methyl-[5-benzoyl- 1 -methylpyrrol-2]-acetat, Methyl-[5-(p-brombenzoyl)- 1-methylpyrrol-2]-acetat, Methyl-[5-(p-methoxybenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat und Methyl-[5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-pyrrol-2] acetat.

Beispiel 53 A. 3 -Chlor-4-methylbenzoylchlorid erhält man durch Rückflusserhitzen eines Gemisches aus 30 g (0,175 Mol) 3-Chlor-4-methylbenzoesäure und 85 ml Thionylchlorid während etwa 2,5 Stunden, wonach das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert wird. Das erhaltene Aroylchlorid, 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid, destilliert bei 70-740C unter 10,25 mm Hg über.

B. Das in Beispiel 53 A beschriebene Verfahren stellt eine Methode zur Überführung von Benzoesäurederivaten in die entsprechenden Säurechloride dar.

Nach diesem Verfahren, mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge einer entsprechend substituierten Benzoesäure als Ausgangsstoff verwendet wurde, wurden folgende Aroylchloride erhalten: 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 3 -Brom-4-chlorbenzoylchlorid, 2,3,5-Tribrombenzoylchlorid, 3 ,4-Dimethylbenzoylchlorid, p-Äthylbenzoylchlorid, p-Äthoxybenzoylchlorid und p-Methylthiobenzoylchlorid.

Beispiel 54 A. 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril Eine Lösung von 8,43 ml (0,067 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 88,8 g (0,067 Mol) Aluminium- chlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan gibt man bei einer Temperatur von 50 C während einer Dauer von 5 Minuten zu einer Lösung von 13,0 g (0,067 Mol) 1-Benzylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml I,l-Dichloräthan.

Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann schnell während 3 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in ein Eis-Chlorwasserstoffsäure-Gemisch gegossen und dann filtriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, aus dem die gewünschte Verbindung durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxyd mit einem Benzol-Äther-Gemisch im Verhältnis 50 : 50 als Elutionsmittel isoliert wird.

Durch Eindampfen der Eluate erhält man 1-13 enzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als gelben Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 106 < 108 C aufweist.

B. 1-Benzyl-4- (p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril Durch fortgesetztes Eluieren der Chromatographiesäure aus Beispiel 54 A mit Äthylacetat und Eindampfen des erhaltenen Eluats resultiert ein gelbes Öl. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Methylcyclohexan erhält man daraus 1-Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als weissen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 102 bis 1040C.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivaten der Formel EMI11.1 worin Ar den Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino-, Methylthio- und/oder Cyanoresten substituierten Phenylrest bedeutet, R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist, R1 Wasserstoff, einen Niederalkylrest oder den Benzylrest bedeutet und R2 der Cyanorest oder ein Niederalkoxycarbonylrest ist, mit der Massgabe, dass R1 einen Niederalkylrest bedeutet, wenn Ar der Nitrophenyl- oder Aminophenylrest ist, dass R1 ein Niederalkylrest und R2 ein COO-Niederalkylrest sind, wenn Ar den Cyanophenyl- oder den Methylthiophenylrest bedeutet, und dass, wenn R1 Wasserstoff ist, R auch Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Carbonsäurehalogenid der Formel EMI11.2 mit einem Pyrrolylderivat der Formel EMI11.3 in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der

Formel Ia den Cyano- oder Niederalkoxycarbonylrest zum Carboxylrest verseift.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Säuren durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Athyl-N-methylpyrrol-2-acetat mit p Chlorbenzoylchlorid und anschliessender Hydrolyse 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure herstellt.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit m-Chlor- benzoylchlorid und anschliessender Hydrolyse 5-(m-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure herstellt.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit o- Chlorbenzoylchlorid und anschliessender Hydrolyse 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigs äure herstellt.

6. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-l -methylpyrrol-2-acetonitril zu 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert.

7. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Nitril zu 5-(p-Brombenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert.

8. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Nitril zu 5-(p-Fluorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert.

9. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-[5-(p-methoxybenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]- acetat zu 5-(p-Methoxybenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure verseift.

10. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(p-Methylbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril zu 5-(p-Methylbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert.

11. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Athyl-[5-(p-nitrobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2j-acetat zu 5-(p-Nitrobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure verseift.

12. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden ithyl- ester zu 5-(p-Aminobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure verseift.

13. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Äthylester zu 5-(p-Cyanobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure verseift.

14. Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit Benzoylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt zu 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert.

15. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Äthylester zu 5p-Chlorb enzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrol-2- essigsäure verseift.

16. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Äthyl- ester zu 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-äthyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure verseift.

17. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Nitril zu 5-(p-Chlorbenzoyl) ;1 -äthylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert.

18. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Nitril zu 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure verseift.

19. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Sithyl-N-methylpyrrol-2-acetat mit p-Chlorbenzoylchlorid zu Äthyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2j-acetal umsetzt.

20. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl- 1 -methylpyrrol-2-ace- tat mit p-Chlorbenzoylchlorid zu Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat umsetzt.

21. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril zu 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure hydrolysiert.

22. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit p-Chlorbenzoylchlorid zu 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril umsetzt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, in welcher R und Rr Wasserstoff sind und R2 die Cyanogruppe bedeutet, zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel Ia, in welcher R1 ein Niederalkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen N-alkyliert.