CH517698A - Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten a-Methyl-phenylalaninen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten a-Methyl-phenylalaninen

Info

Publication number
CH517698A
CH517698A CH747270A CH747270A CH517698A CH 517698 A CH517698 A CH 517698A CH 747270 A CH747270 A CH 747270A CH 747270 A CH747270 A CH 747270A CH 517698 A CH517698 A CH 517698A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methyl
benzyl
formula
compound
compounds
Prior art date
Application number
CH747270A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Grenda Victor
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Priority claimed from CH262368A external-priority patent/CH521314A/de
Publication of CH517698A publication Critical patent/CH517698A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten α-Methyl-phenylalaninen    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     α-Methyl-3,4-disubstituier-          ten-phenylalaninen    der Formel:  
EMI0001.0002     
    worin R und R1 gleich oder ungleich und je Alkyl,  Aryl oder Aralkyl sind oder zusammen eine     Methylen-          gruppe    bilden und R2 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder  Aralkyl ist.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren er  zeugten Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte  bei der Herstellung gewisser, optisch aktiver     Phenyl-          alanin-Derivate.    Eine der nach dem erfindungsgemässen  Verfahren erzeugten Verbindungen ist     α-Methyl-ss-3,4-          dihydroxyphenylalanin,    das sich als wirksam bei der  Herabsetzung des Blutdruckes von Warmblütern erwie  sen hat. Das L-Isomer von     α-Methyl-ss-3,4-dihydroxy-          phenylalanin,    das auch als α-MethylDOPA bekannt ist,  wurde zur     Behandlung    zahlreicher von an Hypertonie  leidenden Patienten verwendet.

   Das nach dem erfin  dungsgemässen Verfahren erzeugte racemische     α-Me-          thyl-ss-3,4-dihydroxyphenylalanin    ist eine Zwischenver  bindung bei der Herstellung des L-Isomers dieser Ver  bindung. Die Umwandlung der racemischen Verbindung  in das optisch aktive L-Isomer kann nach bekannten  Verfahren zur Aufspaltung racemischer Gemische in  deren optisch aktive Bestandteile durchgeführt werden;  ein solches Verfahren ist die im     amerikanischen    Pa  tent Nr. 3 158 648 beschriebene direkte Aufspaltung.

    Die L-Form der gewünschten     α-Methyl-ss-3,4-disubsti-          tuierten-phenylalanin-Derivate    und insbesondere das     L-          a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin    kann jedoch nach  dem erfindungsgemässen Verfahren unter Verwendung  der verwandten L-Aziridin-Verbindung, wie weiter an  geführt wird, unmittelbar hergestellt werden. Die     L-          Form    der verschiedenen Aziridin-Zwischenverbindun-    gen kann nach bekannten Aufspaltungsverfahren er  zielt werden. Geht man z. B. von der L-Form des je  weiligen Aziridin-Derivates, z.

   B. von     L-3-(3,4'-disub-          stituierten-Phenyl)-2-methyl-2-aziridin-Derivat,    aus, so  können das     L-α-Methyl-3,4-disubstituierte-phenylala-          nin    oder dessen Derivate unmittelbar erzeugt werden.  



  Von besonderer Bedeutung ist die Herstellung von  α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin der obigen For  mel, worin R und     R1    Wasserstoff sind. Das erfin  dungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben defi  nierten Verbindung I ist dadurch     gekennzeichnet,    dass  man  a) eine Verbindung der Formel:  
EMI0001.0028     
    worin R,     R1    und     R2    die obige Bedeutung besitzen, mit  einer Verbindung der Formel     Xz,    in der X Chlor oder  Brom ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel:  
EMI0001.0032     
    umsetzt,  b) das Produkt von Stufe a zur Bildung einer     Aziri-          dinverbindung    der Formel:

    
EMI0001.0035     
    mit Ammoniak reagieren lässt und  c) das Produkt von Stufe b zur Verbindung der  Formel I reduktiv spaltet.      Es hat sich gezeigt, dass, obwohl die Ausgangs  materialien (Formel II) diejenigen sein können, bei  denen R und R1 je Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind, es  sich empfiehlt, diejenigen Ausgangsmaterialien     zu    ver  wenden, bei denen R und R1 je Niederalkyl sind, wo  bei die Niederalkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome auf  weist, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,     Bu-          tyl,    Isobutyl und Pentyl. Wenn R und R1 je Aryl oder  Aralkyl sind, sind die bevorzugten Materialien dieje  nigen, bei denen R und R1 Phenyl, Benzyl oder sub  stituiertes Phenyl, wie z. B. Halogenphenyl, z. B.

   Chlor  phenyl, Dichlorphenyl, Bromphenyl, oder ein Nieder  alkylphenyl, wie z. B. Tolyl, sind.  



  Obwohl beim Ausgangsmaterial (Formel II) R2 Al  kyl, Aryl oder Aralkyl sein kann, werden vorzugsweise  Ausgangsmaterialien verwendet, bei denen     R2    ein Nie  deralkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl  oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent Halo  gen, im allgemeinen Chlor oder Brom, oder Niederalkyl,  im allgemeinen Methyl, ist. Das zweckmässigste und be  vorzugte Ausgangsmaterial ist     Benzyl-3,4-dibenzyloxy-          2-methylcinnamat.     



  In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfah  rens wird die 3,4-disubstituierte-α-Methylzimtsäure oder  deren Esterderivat mit gasförmigem Chlor oder Brom  zur Bildung der     2-Methyl-2,3-dihalogen-3-(3',4'-disub-          stituierten-phenyl)-propionsäure    oder deren Esterderi  vats umgesetzt. Diese Umsetzung kann bei Raumtem  peratur bis etwa 90  C durchgeführt werden, doch wird  sie     vorzugsweise    bei Raumtemperatur     bewerkstelligt.     Die Umsetzung wird mit Vorteil geführt, bis das Halo  gen aufgebraucht ist. Eine zweckmässige Weise zur Be  stimmung, ob die Umsetzung vollständig ist, besteht in  einem positiven Stärkejodidversuch, der zuerst anzeigt,  wenn überschüssiges Halogen vorhanden ist.

   Die Um  setzung ist im allgemeinen in etwa 5 Minuten zu Ende,  doch hängt die Dauer der vollständigen Umsetzung von  der Geschwindigkeit der Beigabe des Halogens und von  der Temperatur ab. Im allgemeinen wird eine     stöchio-          metrische    Menge Halogen, nämlich 1 Mol pro Mol, ver  wendet, doch wird vorzugsweise überschüssiges Halo  gen eingeführt, damit man sicher ist, dass die Umsetzung  vollständig ist. Vorzugsweise wird auch     gerührt,    obwohl  dies nicht notwendig ist, damit die Umsetzung vor sich  geht.  



  Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in  einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.  einem     chlorierten    Kohlenwasserstoff, wie z. B. Chloro  form, oder in einem inerten organischen Lösungsmittel,  wie z. B. Toluol, Hexan, Dimethylformamid, Benzol,  Dioxan, Diäthyläther und dergleichen, gelöst.  



  Nach erfolgter Umsetzung kann die erzeugte       2-Methyl-2,3-dihalogen-3-(3',4'-disubstituierte-phenyl)-          propionsäure     oder deren Esterderivat nach einem bekannten Verfah  ren, wie z. B. Konzentration des Reaktionsgemisches,  Extraktion des gewünschten Produktes in ein inertes  Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Fällung des Produktes  und schliesslich Filtrieren, isoliert werden. Die Reak  tionslösung kann auch auf ein geringes Volumen     kon-          zentriert    und unmittelbar in der nächsten Stufe verwen  det werden.  



  Die Umwandlung der     2-Methyl-2,3-dihalogen-3-          (3',4'-disubstituierten-phenyl)-propionsäure    oder deren  Esterderivats in die entsprechende     3-(3',4'-disubstitu-          ierte-Phenyl)-2-methylaziridin-2-carbonsäure    (IV) oder    in deren Esterderivat kann so erfolgen, dass man die  Dihalogensäure oder deren Ester mit Ammoniakflüssig  keit umsetzt. Im allgemeinen wird ein Überschuss an  Ammoniakflüssigkeit verwendet und die     Dihalogen-          Verbindung    in die Ammoniakflüssigkeit gegeben. Um  diese Umsetzung zu fördern, kann eine Spur Kalium  jodid oder eine Spur eines     Kupfersalzes,    wie z. B.

    Kupfer-I-chlorid, in das Reaktionsgemisch gegeben wer  den. Die Umsetzung kann in einem offenen Gefäss bei  der Temperatur der Ammoniakflüssigkeit oder in einem  verschlossenen Gefäss bei höherer Temperatur und bei  einem anderen Druck als Atmosphärendruck durchge  führt werden. Die Verwendung eines geschlossenen Ge  fässes, einer höheren Temperatur und eines höheren  Druckes verkürzt im allgemeinen die Reaktionsdauer.  



  Nach erfolgter Umsetzung kann die überschüssige  Ammoniakflüssigkeit verdampft und die rohe       3-(3',4'-disubstituierte-Phenyl)-2-methylaziridin-2-          carbonsäure     oder deren Ester unmittelbar in der letzten Stufe ver  wendet werden.  



  Das gewünschte     α-Methyl-3,4-disubstituierte-phe-          nylalanin    und dessen N-substituierten und Ester-Deri  vate (Formel I) und insbesondere das     α-Methyl-3,4-di-          hydroxyphenylalanin    wird durch reduktive Spaltung des  entsprechenden Aziridinderivates IV erhalten. Die     re-          duktive    Spaltung wird gewöhnlich ausgeführt, indem  dieses Aziridinderivat (IV) mit Wasserstoff in Gegen  wart eines Edelmetall-Reduktionskatalysators, wie z. B.  Palladium oder Raney-Nickel, oder in Gegenwart eines  anderen Hydrierungskatalysators, z. B. Kupferchromit,  behandelt wird.

   Die reduktive Spaltung wird während  genügender Zeit     durchgeführt,    damit man sicher ist,  dass die Aufnahme von Wasserstoffgas vollständig ist.  Die reduktive Spaltung wird im allgemeinen in einem  Lösungsmittel ausgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel  sind die Niederalkanole, wobei sich Äthanol gut eignet,  die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol  oder Toluol, und die inerten cyclischen Äther, wie z. B.  Dioxan oder Tetrahydrofuran.  



  Die reduktive Spaltung wird in der Regel bei einem  niedrigen Druck und im allgemeinen bei atmosphäri  schem Druck durchgeführt, doch kann die Umsetzung  auch in einer Hydrierungsbombe, in der der Druck des  Wasserstoffgases bis auf etwa 2,8 kg/cm2 erhöht wer  den kann, ausgeführt werden. Wird jedoch     Kupferchro-          miat    als Katalysator verwendet, so sollte der Druck des  Wasserstoffgases 140-420 kg/cm2 betragen. Die Auf  nahme von gasförmigem Wasserstoff hört im allgemei  nen nach etwa 15 Minuten auf, doch kann die Um  setzung auch bis zu mehreren Stunden brauchen. Vor  zugsweise wird die reduktive Spaltung bei Raumtem  peratur durchgeführt, doch kann sie auch bei einer  Temperatur in der Nähe des Siedepunktes der verwen  deten Lösungsmittel und im allgemeinen zwischen 80  und 100  C erfolgen.

   Wenn die Aufnahme von Wasser  stoffgas aufhört, kann der Katalysator durch Filtrieren       entfernt    werden. Das Produkt (I) kann dann aus dem  Filtrat isoliert werden, indem dieses mit Base auf pH  2-7 gebracht und das erzielte kristallisierte Produkt       filtriert    wird.  



  Eine andere vorteilhafte Methode zur Umwandlung  des Aziridinderivats (IV) in das gewünschte     α-Methyl-          3,4-disubstituierte-phenylalanin    oder dessen     N-substi-          tuierte    oder     Ester-Derivate    (I) besteht in der reduktiven  Spaltung des     Aziridinderivats    durch Umsetzung mit      Natrium in Ammoniakflüssigkeit. Bei Verwendung die  ser Umsetzung wird eine äquimolare und vorzugsweise  eine überschüssige Menge Natrium langsam beigefügt  und in einem überschuss an Ammoniakflüssigkeit ge  löst. Die Verbindung IV wird dann beigefügt, und die  Reagenzien werden gerührt, bis die Umsetzung zu Ende  ist.

   Das Produkt wird nach bekannten Verfahren iso  liert, gewöhnlich indem das überschüssige Natrium zer  stört und die überschüssige Ammoniakflüssigkeit ver  dampft wird und die erzielten rohen     α-Methyl-3,4-          disubstituierten-phenylalanine    daraus umkristallisiert  werden.  



  Es wurde festgestellt, dass, wenn das verwendete  Aziridinderivat irgendwelche Benzylgruppen am Mole  kül aufweist, das heisst, wenn R, R1 und R2 (Formel IV)  Benzyl sind, die allfällige Benzylgruppe bei Umsetzung  mit Wasserstoff in Gegenwart eines     Hydrierungskata-          lysators    zusammen mit der gleichzeitigen Öffnung des  Aziridinringes gespalten wird. Wenn R, R1 oder R2  irgendeine andere erwähnte Gruppe mit Ausnahme  von Benzyl sind, erfolgt keine solche gleichzeitige Spal  tung bei der Umsetzung mit Wasserstoff in     Gegenwart     eines Reduktionskatalysators.

   Es wurde ebenfalls fest  gestellt, dass, wenn das Aziridinderivat mit Natrium  in Ammoniakflüssigkeit reduziert wird, nicht nur der  Aziridinring geöffnet wird, sondern jede der Gruppen R,  R1 oder R2 gespalten und durch Wasserstoff ersetzt  wird.  



  Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vor  liegenden Erfindung wird       Benzyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-methyl-1-          benzylaziridin-2-carboxylat     durch die Reduktionsumsetzung unter Verwendung von  Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators  unmittelbar in α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin um  gewandelt.  



  Bei einer weiteren bevorzugten Verkörperungsform  der vorliegenden Erfindung wird     Benzyl-3-(3',4'-dimeth-          oxyphenyl)-2-methyl-aziridin-2-carboxylat    durch Um  setzung mit Natrium in Ammoniakflüssigkeit unmittel  bar in α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin umgewan  delt.  



  Wie bereits erwähnt, kann die linksdrehende Form  der gewünschten Produkte der vorliegenden Erfindung,  nämlich L-α-Methyl-3,4 - disubstituiertes - phenylalanin  oder dessen N-substituierten oder Ester-Derivate, insbe  sondere jedoch L-α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin,  unmittelbar erzeugt werden, wenn man eines der Zwi  schenprodukte III und IV aufspaltet, bevor man mit  Wasserstoff behandelt. Die Aufspaltung kann nach  einem bekannten Verfahren erfolgen.  



  Die a - Methyl - 3,4 - disubstituierten-phenylalanine  oder deren N-substituierten und Ester-Derivate, insbe  sondere jedoch das     α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylala-          nin    können als nichttoxische Säureadditionssalze und  insbesondere als salzsaure Salze isoliert werden. Dies  kann erfolgen, indem die freie Base mit einer Mineral  säure, vorzugsweise Salzsäure, zur Bildung des salzsau  ren Salzes umgesetzt wird.  



  Folgende Beispiele dienen zur Veranschaulichung  des erfindungsgemässen Verfahrens.  



  Herstellung des als Ausgangssubstanz verwendeten     Ben-          zyl-3,4-dibenzyloxy-&alpha;-methylcinnamats     Das (aus 8,5 g Säure und 1,1 g 54 % igem     Natrium-          hydrid    in situ hergestellte) Natriumsalz von     3,4-Diben-          zyloxy-&alpha;-methylzimtsäure    in 85 ml Dimethylform-    amid wird mit 3,52 ml Benzylbromid behandelt. Das  Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 60  C stehen  gelassen und dann unter Rühren in 0,5 Liter Wasser  gegossen. Das     Benzyl-3,4-dibenzyloxy-&alpha;-methylcinna-          mat    wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der  Luft getrocknet. Man erhält<B>10,6</B> g Produkt, F = 76 bis  80  C.  



  Befolgt man das obige Verfahren, jedoch unter Ver  wendung äquimolarer Mengen folgender Verbindungen:  des Natriumsalzes von     3,4-Dimethoxy-&alpha;-methylzimt-          säure,     des Natriumsalzes von     3,4-Diphenyloxy-&alpha;-methyl-          zimtsäure,     des Natriumsalzes von     3,4-Diäthoxy-&alpha;-methyl-          zimtsäure,     des Kaliumsalzes von     3,4-Dioxymethylen-&alpha;-methyl-          zimtsäure     anstelle des Natriumsalzes von     3,4-Dibenzyloxy-&alpha;-me-          thylzimtsäure,    so erhält man  Benzyl-3,4-dimethoxy-&alpha;-methylcinnamat,  Benzyl-3,4-diphenyloxy-&alpha;

  -methylcinnamat,  Benzyl-3,4-diäthoxy-&alpha;-methylcinnamat und  Benzyl-3,4-dioxymethylen-&alpha;-methylcinnamat.  



  Auch kann     Methyl-3,4-dibenzyloxy-&alpha;-methylcinna-          mat    erzeugt werden, indem das obige Verfahren unter  Verwendung einer äquimolaren Menge von     Dimethyl-          sulfat    anstelle von Benzylbromid befolgt wird.  



  <I>Beispiel</I>       Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dibenzyloxyphe-          nyl)-propionat     Eine Lösung von 10,6 g     Benzyl-3,4-dibenzyloxy-          &alpha;-methylcinnamat    in 50 ml Chloroform wird 5 Mi  nuten lang mit 3,76 g Brom behandelt. Nach 1 Stunde  wird das Lösungsmittel durch Konzentration entfernt  und das ölige Produkt aus Petroläther kristallisiert.  Das kristallisierte     Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-          dibenzyloxyphenyl)-propionat    wird mit Petroläther ge  waschen und dann getrocknet. Man erhält  11,8 g     Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dibenzyl-          oxyphenyl)-propionat,    F = 68,5-72  C.  



  Befolgt man das obige Verfahren, jedoch unter Ver  wendung einer äquimolaren Menge folgender Verbin  dungen:  Benzyl-3,4-dimethoxy-&alpha;-methylcinnamat,  Benzyl-3,4-diphenyloxy-&alpha;-methylcinnamat,  Benzyl-3,4-diäthoxy-&alpha;-methylcinnamat,  Benzyl-3,4-dioxymethylen-&alpha;-methylcinnamat,  Methyl-3,4-dibenzyloxy-&alpha;-methylcinnamat und  Phenyl-3,4-dibenzyloxy-&alpha;-methylcinnamat  anstelle von Benzyl-3,4-dibenzyloxy-&alpha;

  -methylcinnamat,  so erhält man       Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dimethoxy-          phenyl)-propionat,          Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-diphenyloxy-          phenyl)-propionat,          Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-diäthoxy-          phenyl)-propionat,          Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dioxymethylen-          phenyl)-propionat,          Methyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dibenzyloxy-          phenyl)-propionat    und       Phenyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dibenzyloxy-          phenyl)-propionat.     



  Zur Bildung der obigen     Dibromverbindungen    wurde  Brom verwendet, doch kann anstelle des Broms Chlor  gas treten, wobei dann     Dichlorverbindungen    erzeugt  werden.           Benzyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat     Eine Suspension von 0,5 g     Benzyl-2-methyl-2,3-di-          brom-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-propionat    in 12 ml  Ammoniakflüssigkeit wird 4 Stunden gerührt. Eine  Spur von Kaliumjodid wird beigefügt, worauf 4 Stun  den gerührt wird.

   Nach 4stündigem Rühren wird das  Ammoniak verdampft und das erzeugte rohe     Benzyl-3-          (3',4'-dibenzyloxyphenyl)    -2-methylaziridin-2-carboxylat  unmittelbar in der folgenden Stufe verwendet.  



  Befolgt man das obige Verfahren, jedoch unter Ver  wendung äquimolarer Mengen folgender Verbindungen:       Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dimethoxy-          phenyl)-propionat,          Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-diphenyloxy-          phenyl)-propionat,          Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-diäthoxy-          phenyl)-propionat,          Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dioxymethylen-          phenyl)-propionat,          Methyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dibenzyloxy-          phenyl)-propionat    und       Phenyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',

  4'-dibenzyloxy-          phenyl)-propionat     anstelle von     Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-di-          benzyloxyphenyl)-propionat,    so erhält man       Benzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,          Benzyl-3-(3',4'-diphenyloxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,          Benzyl-3-(3',4'-diäthoxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,          Benzyl-3-(3',4'-dioxymethylenphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,          Methyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)

  -2-methylaziridin-          2-carboxylat    und       Phenyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat.     



  &alpha;-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin  Etwa 3 g     Benzyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-me-          thylaziridin-2-carboxylat    werden in 50 ml Äthanol ge  löst. Der erzielten Lösung wird 0,3 g eines aus Palla  dium auf Holzkohle bestehenden     Katalysators    beige  fügt. Das Gemisch wird in eine Hydrierungsbombe ge  geben und gasförmiger Wasserstoff unter atmosphäri  schem Druck eingeleitet. Wenn die Aufnahme von  Wasserstoff zu Ende ist, wird der Katalysator durch  Filtrieren entfernt und das verbleibende     &alpha;-Methyl-3,4-          dihydroxyphenylalanin    mit verdünnter Salzsäure vom  Katalysator frei gewaschen. Die sauren Extrakte wer  den kombiniert und mit verdünntem Natriumhydroxyd  auf pH 4 gebracht.

   Das kristallisierte     &alpha;-Methyl-3,4-          dihydroxyphenylalanin    wird durch Filtrieren gesammelt  und das feste Material getrocknet.  



  Befolgt man das obige Verfahren, jedoch unter Ver  wendung äquimolarer Mengen von       Benzyl-3-(3',4-dimethoxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,          Benzyl-3-(3',4'-diäthoxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,          Methyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,          Benzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l-          benzylaziridin-2-carboxylat,          Methyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,     Benzyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-methyl-1-    methylaziridin-2-carboxylat,

         Benzyl-3-(3',4'-diphenoxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat    und       Benzyl-3-(3',4'-dioxymethylenphenyl)-2-methyl-          aziridin-2-carboxylat     anstelle von     Benzyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-          2-methylaziridin-2-carboxylat,    so erhält man  &alpha;-Methyl-3,4-dimethoxyphenylalanin,  &alpha;-Methyl-3,4-diäthoxyphenylalanin,  den Methylester von     &alpha;-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl-          alanin,     &alpha;-Methyl-3,4-dimethoxyphenylalanin,  den Methylester von     &alpha;-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl-          alanin,     &alpha;

  -Methyl-N-methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin,  &alpha;-Methyl-3,4-diphenoxyphenylalanin und  &alpha;-Methyl-3,4-dioxymethylenphenylalanin.  



  In ähnlicher Weise können die obigen Produkte er  zeugt werden, indem anstelle des aus Palladium auf  Holzkohle bestehenden Katalysators eine äquivalente  Menge Raney-Nickel-Katalysator und Kupferchromit  verwendet und das oben     beschriebene    Verfahren befolgt  wird.  



  &alpha;-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin  Etwa 3 g     Benzyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-me-          thylaziridin-2-carboxylat    werden langsam in eine Lö  sung von 4,5 g Natrium in 100 ml Ammoniakflüssigkeit  gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 9 Stunden ge  rührt, worauf allfällig überschüssiges Natrium durch die  Beigabe von Eis zum Reaktionsgemisch zerstört wird.  Die Ammoniakflüssigkeit wird verdampft, wobei rohes  &alpha;-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin erzielt wird. Das  Produkt wird aus einem Gemisch von Methanol und  Wasser umkristallisiert, wobei der pH auf 4 eingestellt  wird; man erhält im wesentlichen reines     &alpha;-Methyl-3,4-          dihydroxyphenylalanin.     



  Befolgt man das obige     Verfahren,    jedoch     unter     Verwendung einer äquimolaren Menge folgender Ver  bindungen:       Benzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,          Benzyl-3-(3',4'-diäthoxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat,          Methyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-methylaziridin-          2-carboxylat    und       Benzyl-3-(3',4'-dioxymethylenphenyl)-2-methyl-          aziridin-2-carboxylat     anstelle von     Benzyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-me-          thyl-aziridin-2-carboxylat,

      so erhält man in allen  Fällen  &alpha;-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI0004.0076 worin R und R1 gleich oder ungleich und je Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind oder zusammen eine Methylen- gruppe bilden und R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel:
    EMI0005.0000 worin R, R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel X2, in der X Chlor oder Brom ist, zur Bildung einer Verbindung der For mel: A EMI0005.0003 umsetzt, b) das Produkt von Stufe a zur Bildung einer Azi- ridinverbindung der Formel: EMI0005.0006 mit Ammoniak reagieren lässt und c) das Produkt von Stufe b zur Verbindung der Formel I reduktiv spaltet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Aziridinverbindung in Gegen wart eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff be handelt. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Aziridinverbindung mit Natrium in Ammoniakflüssigkeit behandelt. 3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von &alpha;-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin, dadurch ge kennzeichnet, dass man a) Benzyl-3,4-dibenzyloxy-&alpha;-methylcinnamat mit Brom zur Bildung von Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3- (3',4'-dibenzyloxyphenyl)-propionat umsetzt, b) diese letztere Verbindung zur Bildung von Benzyl-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-methylaziridin- 2-carboxylat mit Ammoniak reagieren lässt und c) die Verbindung von Stufe b in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduktiv spaltet. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von &alpha;-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin, dadurch ge- kennzeichnet, dass man a) Benzyl-3,4-dimethoxy-&alpha;-methylcinnamat zur Bil dung von Benzyl-2-methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dime- thoxyphenyl)-propionat mit Brom umsetzt. b) die erhaltene Verbindung zur Bildung von Benzyl-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-methylaziridin- 2-carboxylat mit Ammoniak umsetzt und c) diese Verbindung zur Bildung des gewünschten Produktes mit Natrium in Ammoniakflüssigkeit be handelt. 5.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass Verbindungen der Formel IV mit dem selben Reduktionsmittel in Verbindungen der Formel I, worin R und R1 Wasserstoff sind, überführt werden. 6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 5 zur Herstellung nichttoxischer Säureadditions- salze der Verbindung der Formel I, dadurch gekenn zeichnet, dass man diese Verbindungen mit einer nicht toxischen Säure behandelt. 7.
    Verfahren gemäss Patentanspruch und Unter ansprüchen 1-6 zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der Formel I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel IV in die optisch isomeren Verbindungen spaltet und nach reduktiver Spaltung das Produkt in Form des optisch aktiven Isomeren erhält.
    <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.
CH747270A 1967-02-28 1968-02-23 Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten a-Methyl-phenylalaninen CH517698A (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61916167A 1967-02-28 1967-02-28
CH262368A CH521314A (de) 1967-02-28 1968-02-23 Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH517698A true CH517698A (de) 1972-01-15

Family

ID=25690968

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH747370A CH518903A (de) 1967-02-28 1968-02-23 Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten a-Methyl-phenylalaninen
CH747270A CH517698A (de) 1967-02-28 1968-02-23 Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten a-Methyl-phenylalaninen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH747370A CH518903A (de) 1967-02-28 1968-02-23 Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten a-Methyl-phenylalaninen

Country Status (1)

Country Link
CH (2) CH518903A (de)

Also Published As

Publication number Publication date
CH518903A (de) 1972-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2904823A1 (de) Aminosaeurederivate und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2346034C3 (de) Alpha-methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsaeure
DD156369A5 (de) Herstellung von rechtsdrehenden 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3b]-indolen
DE2903891C2 (de)
CH658056A5 (de) Verfahren zur herstellung von tetronsaeure.
DE2824116A1 (de) Alpha -fluormethyl- alpha -amino- alkansaeuren
CH517698A (de) Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten a-Methyl-phenylalaninen
DE3871591T2 (de) Verfahren zur herstellung von 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidin.
DE1493797C3 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden
DE69623117T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-pyrrolidon
DE949888C (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinen
CH619955A5 (de)
AT202152B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenthiaxanthenen.
DE2852975C2 (de) 5-Cyano-1-alkylpyrrol-2-essigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1935671A1 (de) 2-Aminomethylindole und ihre Salze
CH409903A (de) Verfahren zur Herstellung von organischen Fluor-Verbindungen
DE1695549A1 (de) Aziridinderivate und Verfahren zu ihrer Umwandlung in Phenylalanine
DE2813287A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-benzoyl- 3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl) -4-thia-2,6-diazabicyclo-eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu heptan-6-essigsaeurebenzylester
DE69730615T2 (de) Verfahren zur herstellung eines tetrahydropyridinderivates
DE1914925B2 (de) i-Cycloalkylmethyl-S-alkyl-S-phenylpyrrolidinverbindungen
DE1902582A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten
DE1545661A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolizidin-Derivaten
CH672786A5 (de)
DE1493975A1 (de) C-Chlor-Derivate von Aminosaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2903917A1 (de) Neue anilide, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased