CH529116A

CH529116A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH529116A
Application number: CH1293866A
Authority: CH
Inventors: Aumueller Walter; Weber Helmut; Weyer Rudi; Muth Karl; Fauland Erich
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-09-10
Filing date: 1966-09-07
Publication date: 1972-10-15
Also published as: BE686784A; FR1501005A; JPS5017470B1; NO122920B; BR6682693D0; CH512450A; AT273991B; US3504026A; DE1244174C2; FI45960B; IL26477A; GB1163171A; SE344587B; AT273992B; NL150781B; ES330971A1; CH520661A; CH512451A; DK123595B; NL6612734A

Description


  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen    Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel  
EMI0001.0001     
    worin  phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylen  rest;  R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen  oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato  men;  R1 Nortricyl oder Adamantyl;

    X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die fol  genden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z  und Z' gleich oder verschieden sein     können;     Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl,     Alk-          oxy,    Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkaxy,  Phenalkoxy oder Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phe  nyl, Phenoxy, wobei die Alkyl- order     Alkenyl-            gruppen    jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthal  ten, Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,     Benz-          ayl,    Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy mit bis zu  4 Kohlenstoffatometn, -CN, -NO2;

    Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy,     Alk-          oxyalkoxy,    Halogenalkoxy, wobei die Alkyl- oder    Alkenylgruppen jeweils 1 his 4 Kohlenstoffatome  enthalten, oder Acyloxy, Hydroxy;  (b) einen Naphthyl- oder Naphthoylrest, der gegebe  nenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, Alkyl,  Alkoxy oder durch eine freie oder veresterte     Hy-          droxygruppe    substituiert sein kann;  (c) einen Tetrahydranaphthyl- oder Indanylrest;

    (d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- oder  zweifach durch Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy,     Alk-          oxyalkaxy,    Alkenoxy, Phenylalkoxy oder     Halo-          genalkaxy,    Aryl oder Halogen substituiert sein  kann, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen je  weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;  (e) einen Tetramethylen- oder Trimethylenthenylrest;  Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoff  atomen,  bedeuten, oder deren Salzen.  



  Die Verbindungen besitzen als     Substanz    oder in Form  ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften und zeich  nen sich durch eine starke und     langanhaltende    Senkung  des Blutzuckerspiegels aus.  



  R kann beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl,     Pro-          pyl,    Butyl, Benzyl, iss-Phenyläthyl, Verbindungen, in denen  R     Wasserstoff    darstellt, sind bevorzugt.  



  Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende  Ringsysteme sind     beispielsweise    folgende:    
EMI0002.0000     
    
EMI0003.0000     
  
EMI0003.0001     
    
EMI0004.0000     
    Beispiele für das     Brückenglied    Y     seien        genannt:     -e       Stellung     
EMI0004.0005     
    Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phe  nylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber  auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl,  oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die rest  lichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zu  einander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

      Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet> dass man  mit der Gruppe -  
EMI0004.0006     
    substituierte Benzolsulfonylisocyanate,     -carbaminsäure-          ester,    -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogeni-    de oder -harnstoffe mit RT-substituierten Aminen oder  deren Salzen umsetzt, oder Benzolsulfonamide der For  mel  
EMI0004.0009     
    oder deren Salze mit RT-substituierten Isocyanaten,  Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern,     Carb-          aminsäurehalogeniden    oder Harnstoffen umsetzt und die  Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur     Salzbildung        mit          alkalischen        Mitteln    behandelt.  



  Je nach der Natur des Gliedes X wird in einzelnen  Fällen das einer oder andere der genannten Verfahren  für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fal  lenden individuellen Verbindungen Vorkehrungen zum  Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige  verhältnismässig selten auftretende Schwierigkeiten kön  ne vom Fachmann unschwer erkannt und behoben wer  den.  



  Anstelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man  auch Umsetzungsprodukte von     Benzolsulfonyl-isocyana-          ten    mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolac-      tam, ferner mit schwach basischen Aminen wie     Carbazo-          len    verwenden.  



  Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester  bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkohol  komponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder  einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die     R1-          substituierten    Carbaminsäureester bzw. die entsprechen  den Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrig  molekularen bzw. niedrigen Alkylrest im Sinne der Er  findung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr  als 4 Kohlenstoffatomen gelten.  



  Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster  Linie Chloride.  



  Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kom  menden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der  Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls  unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkyl  reste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein.  Anstelle von in solcher Weise substituierten     Benzolsul-          fonyl-harnstoffen    sind auch entsprechende     N-Benzol-          sulfonyl-N'-acyl-harnstoffe    (acyl = niederes aliphati  sches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch  auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe  zu verwenden.

   Man kann beispielsweise derartige     Bis-          (benzolsulfonyl)-harnstoffe    oder     N-Benzolsulfonyl-N'-          -acyl-harnstoffe    mit Aminen R1NH2 behandeln und die    salzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kanin  chen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der be  kannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem  Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.  



  So wurde beispielsweise bestimmt, dass 10 mg/kg       N-[4-(e-Benzamidoäthyl)-benzosulfonyl]-N'-nortricyclyl-          -harnstoff    bzw.     N-[4-(ss-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzol-          sulfonyl]-N'-nortricyclylharnstoff    bzw.

   N-[4-(ss-3-Chlor       benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclylharn-          stoff    in Form ihrer Natriumsalze verabreicht nach 3  Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% bzw. 54%  bzw. 43% bewirkten und dadurch bekannten blutzucker  senkenden Verbindungen, wie z.B. dem     N-[4-Methylben-          zolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff,    der bei einer Dosierung  von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung  des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft, überlegen sind.

         Hinsichtlich    der Toxizität der Verbindungen ergeben  sich Werte, die in der Grössenordnung von     Benzolsulfo-          nyl-harnstoffen    wie des     N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-          -n-butyl-harnstoffs    und des     N-[-Methylbenzolsulfonyl]-          -N'-cyclohexyl-harnstoffs    liegen, deren LD50 p.o. bei 2,5  bzw. 4,8 g/kg beträgt.  



  Die blutzuckersenkende Wirksamkeit zwei weiterer  Verbindungen, die zum Gegenstand der Erfindung ge  hören, zeigt folgende     Tabelle:     
EMI0005.0028     
  
    Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> am <SEP> Kaninchen
<tb>  mg/kg <SEP> <I>nach <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> Stunden</I>
<tb>  1 <SEP> 10 <SEP> 36 <SEP> 48 <SEP> 42 <SEP> 36 <SEP> 18 <SEP> 0
<tb>  II <SEP> 10 <SEP> 33 <SEP> 31 <SEP> 29 <SEP> 25 <SEP> 19 <SEP> 0
<tb>  1 <SEP> 33 <SEP> 32 <SEP> 37 <SEP> 25 <SEP> 0       1: (s. Anspruch 7) N -:[4 - (ss - 2 - Methoxy-benzamido  äthyl)-benzolsulfonyl]-N-nortricyelyl-Harnstoff  II: (s.

   Anspruch 8)     N-[4-(.-2-Methoxy-5-chlor-benz-          amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-Harnstoff     erhaltenen     Salze    auf erhöhte Temperaturen,     insbesondere     solche oberhalb     100 C,    erhitzen.  



  Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der For  mel R1-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der  Formel R1-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugs  weise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromati  schen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von  Phenylharnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-CH6H5  oder von Diphenylharnstoffen der Formel     R1-NH-CO-          -N(C6H5)2,    wobei die Phenylreste substituiert sowie di  rekt oder auch über ein Brückenglied wie -CH,-, -NH-,  -O- oder -S- miteinander verbunden sein können oder  von N,N'-disubstituierten Harnstoffen der Formel     R1-          -NH-CO-NH-R1auszugehen    und diese mit     X-CONH-Y-          -substituierten    Benzolsulfonamiden umzusetzen.

    



  Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der       Erfindung    können im allgemeinen hinsichtlich der Re  aktionsbedingungen weitgehend     variiert    und den jeweili  gen Verhältnissen     angepasst    werden.  



  Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen  Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festge  stellt werden, dass man sie z.B. in Form des Natrium-    Die untere Grenzdosis, bei der noch einer Senkung  des Blutzuckerspiegels beim Kaninchen festgestellt wer  den konnte, beträgt für 10,2 mg/kg und für     110,1    mg/kg.  



  Um den Einfluss von Adsorptionsvorgängen oder von  anderen Nebenwirkungen des Magen-Darm-Traktes aus  zuschalten, wurden die Verbindungen der     Adamantan-          reihe    als Kaliumsalze gelöst intravenös verabreicht. Un  ter den gleichen Bedingungen wurde der als Handels  produkt bekannte N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff (BZ  55) untersucht.  



  Es ergab sich hierbei für das Präparat     N-[4-(ss-Benz-          amido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(1-adamantyl)    - harnstoff  eine relative BZ 55-Wirkung von 200 für das Präparat  N-[4-(ss - o -     Methoxy-benzamidoäthyl)-benzosulfonyl]-N'-          -(1-adamantyl)-harnstoff    eine relative BZ 55-Wirkung  von     400-800.     



  Unter relativer BZ 55-Wirkung ist die blutzuckersen  kende Wirkung einer Substanz bezogen auf     N-Sulfanilyl-          -N'-n-butyl-harnstoff    (BZ 55) zu verstehen, wobei als  Einheit die nach intravenöser Verabreichung von 200 mg       N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff    pro kg eben noch auf  tretender     Blutzuckersenkung    benutzt wird.      Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr  starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer     ausser-          ordentlich    guten Verträglichkeit.  



  Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen  vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren  Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur  Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als  solche oder in Form ihrer Salze     bzw.    in Gegenwart von  Stoffen, die zu einer Salzbildung führen,     appliziert    wer  den. Zur     Salzbildung    können beispielsweise herangezo  gen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder     Erdal-          kalihydroxyde,    -carbonate oder -bicarbonate.  



  Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise  Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug  nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum,  Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat  enthalten.  



  Ein Präparat, das die beschriebenen     Benzolsulfonyl-          harnstoffe    als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder  ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist  zweckmässig     in    eine geeignet     dosierte    Form gebracht.  Als Dosis ist dabei     eine    solche zu wählen, die der Wirk  samkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs -und  dem gewünschten Effekt     angepasst    ist.

   Zweckmässig be  trägt die     Dosierung    je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vor  zugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich  darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten ver  wendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu  teilen bzw. zu     vervielfachen    sind.    <I>Beispiel 1</I>       N-[4-(B-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nor-          tricyclyl-harnstoff       18,1 g     N[4-(ss-Benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-me-          thylurethan    werden in 500 ml Dioxan gelöst. Man gibt  6 g Nortricyclylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter  Rückfluss zum Sieden.

   Nach Einengen im Vakuum wird  der erhaltene Rückstand in     ca.    1%igem     Ammoniak    auf  genommen. Man filtriert und     säuert        das    Filtrat mit ver  dünnter     Salzsäure    an. Der erhaltene     kristalline    Nieder  schlag von     N-[4-(B-Benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-          -notricyclyl-harnstoff    wird abgesaugt, getrocknet und aus  Methanol umkristallisiert. (Smp. 195-107 C).  



  In analoger Weise erhält man aus     N-[4-(ss-3-Chlor-          benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan    und  Nortricyclylamin den     N-[4-(B-3-Chlorbenzamido-äthyl)-          -benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff    vom Schmelz  punkt 195-197 C (aus Methanol), aus     N-[4-(B-4-Chlor-          benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan    den N       -[4-(B-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nor-          tricyclyl-harnstoff    vom Smp.

   197-199 C aus Methanol,  aus N - [4 - e - 2     -Methoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfo-          nyl]-methylurethan    den     N=[4-(ss-2-Methoxy-benzamido-          -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff    vom  Smp. 185-187 C (aus Äthanol), aus     N-[4-(ss-2-Methoxy-          -5-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan     den     N-[4-(ss-2-Methoxy-5-chlor-benzamido-äthyl)-benzol-          sulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff    vom Smp.

   177-179 C,  aus     N-[4-(ss-Benzamido-propyl)-benzosulfonyl-äthylure-          than]    den     N-[4-(B-Benzamido-propyl)-benzosulfonyl]-N'-          -nortricyclyl-harnstoff    (Smp. 197 C aus     Äthanol/Was-          ser),    aus     N-[4-(ss-Tetrahydronaphthalin-(2)-amido-äthyl)-          -benzolsulfonyl-äthyl-urethan]    den N-[4-(ss-Tetrahydro       naphthalin-(2)-amido-äthyl)-benzosulfonyl]-N'-nortricy-          clyl-harnstoff    (Smp.

   174 C aus Äthanol (Wasser)    <I>Beispiel 2</I>       N-[4-Benzamidomethyl-benzolsulfonyl]-N'-(nor-          tricyclyl)-harnstoff     3,5 g 4-(Benzamidomethyl)-benzolsulfonyl-urethan  werden mit 1,1g Nortricyclylamin im Ölbad 1 Stunde  auf 130 C erhitzt. Unter Methanolentwicklung entsteht       eine    klare Schmelze. Man lässt erkalten, behandelt das       Reaktionsprodukt    mit 1%igem Ammoniak,     filtriert    und  säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der     N-]4-Benzami-          domethyl-benzolsulfonyl[-N'-(nortricyclyl)-harnstoff    wird  aus Wasser-Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei  187-189 C.

      <I>Beispiel 3</I>         N-[4-(B-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-          -(notricyclyl)-harnstoff       15,2 g 4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid wer  den in 100 ml     Aceton    und 25     ml    2 n Natronlauge gelöst.  Unter Rühren und Kühlung tropft man 8,5 g     Nortricy-          clyl-isocyanat    zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertem  peratur nach. Das     Aceton    wird     im    Vakuum abgedampft,  der Rückstand mit 1 1%igem Ammoniak behandelt, die  Lösung filtriert und angesäuert.

   Der erhaltene     N[4-(Benz-          amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff     schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 195  bis 197 C.  



  In analoger Weise erhält man aus den entsprechen  den Sulfonamiden den     N-[4-(B- < 3-fluorbenzamido>äthyl)-          -benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff    vom Smp.  202-203 C (aus Methanol), den N-[4-(ss- < 3-Trifluorme       thyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-          -harnstoff    vom Smp. 194-196 C (aus Methanol) und  den     N-[4-(ss- < 3-Methoxythiophen-2-carbonamido>äthyl)-          -benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff    vom Schmelz  punkt 196-197 C (aus Methanol/Dimethylformamid).

      <I>Beispiel 4</I>         N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nor-          tricyclyl)-harrastoff       8,65 g N-[4-(ss-Benzamido)-benzolsulfonyl]-harnstoff  (Smp. 220-222 C) werden in einem Gemisch aus 300 ml  Toluol und 30 ml Monomethylglykol mit 1,65 g Eis  essig und 3,1g Nortricyclylamin 5 Stunden am     Rück-          flusskühler    zum Sieden erhitzt. Man engt das Gemisch  im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alko  hol. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus  1%igem Ammoniak umgefällt. Nach Umkristallisieren  aus Methanol schmilzt der     N-[4-(B-Benzamidoäthyl)-          -benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff    bei 195 bis  197 C.

      <I>Beispiel 5</I>         N-[4-(B-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-          -(nortricyclyl)-harnstoff     23,6 g     4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid-Na-          trium    werden in 200 ml Dimethylformamid mit 13 g  Nortricyclyl-carbamidsäureäthylester 4 Stdn. auf 140 C  erhitzt. Anschliessend engt man die Lösung ein, behan  delt den Rückstand mit Wasser und Salzsäure, saugt  das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert aus Methanol  um. Der     N=[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-          -(nortricyclyl)-harnstoff    schmilzt bei 195-197 C.

        <I>Beispiel 6</I>       N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(1-          -adamantyl)-harnstoff     9,7 g     4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl-methyl-          urethan    werden in 50 cm3 absolutem Toluol mit 4 g  1-Aminoadamantan langsam 3 Stunden auf 120 C er  hitzt, wobei der entstehende Alkohol gleichzeitig abde  stilliert wird. Nach dem Abkühlen kristallisiert der     N-[4-          -e-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]    - N'-     (1-adamantyl)-          -harnstoff    aus, er wird abgesaugt und mit Äther gewa  schen.

   Zur Reinigung wird die Substanz in Sodalösung       aufgenommen,    mit     Tierkohle    behandelt und nach dem  Filtrieren     wieder    mit Salzsäure ausgefällt; Schmelzpunkt  244 C.  



  In analoger Weise erhält man aus     4-(B-o-Methoxy-          -benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl-methyl-urethan    (Smp.  168 C) den     N-[4-(B-o-Methoxy-benzamidoäthyl)-benzol-          sulfonyl]-N'-(1-adamantyl)-harnstoff    vom Smp. 144 C  (gereinigt über das Ammoniumsalz). und aus     4-(ss-m-To-          luylamidoäthyl)-benzolsulfonyl-methylurethan    (Schmelz  punkt 188-1911C) den     N-[4-(ss-m-Toluylamidoäthyl)-          -benzolsulfonyl]-N'-(1-adamantyl)-harnstoff    vom Smp.  185-187 C (gereinigt über das Natriumsalz).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn- stoffen der Formel EMI0007.0021 worin phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylen rest; R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato men; R1 Nortricyl oder Adamantyl;

X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die fol genden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können; Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alk- oxy, Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phe nyl, Phenoxy, wobei die Alkyl- oder Alkenyl- gruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthal- ten, Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benz- oyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy mit bis zu a Kohlenstoffatomen, -CN, -NO2;

Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alk- oxy, Halogenalkoxy, wobei die Alkyl- oder Alke- nylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome ent halten, oder Acyloxy, Hydroxy; (b) einen Naphthyl- oder Naphthoylrest, der gegebe nenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder durch eine freie oder veresterte Hy- droxygruppe substituiert sein kann; (c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest;

(d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alk- oxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy oder Halo- genalkoxy, Aryl oder Halogen substituiert sein kann, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen je weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; (e) einen Tetramethylen- oder Trimethylenthenylrest;

atomen, bedeuten, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man mit der Gruppe EMI0007.0040 substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäure- ester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit RT-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt oder Benzolsulfonamide der Formel EMI0007.0043 oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carb- aminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbamin- säurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt.

1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen Benzolsulfonylharnstoff der Formel. EMI0007.0050 herstellt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfo- nyl]-N'-nortricyclylharnstoff herstellt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N-[41(ss-3-Chlorbenzamido-äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-nortricyclylharnstoff herstellt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(1-adamantyl)-harnstoff herstellt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N-[4-(ss-2-Methoxy-benzamido-äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-(1-adamantyl)-harnstoff herstellt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N-[4-(ss-2-Methoxy-benzamidoäthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff herstellt.

B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N-[4-(B-2-Methoxy-5-chlor-benzami- doäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff her stellt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:

</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein- klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.