CH518931A

CH518931A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Guanidin-Derivates

Info

Publication number: CH518931A
Application number: CH1904469A
Authority: CH
Inventors: Wilkens Heinrich
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1972-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Guanidin-Derivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 1-Guanidino-1,2,6,- 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indols der Formel I und seiner Salze mit anorganischen und organischen Säuren.

Erfindungsgemäss gelangt man zu dem bisher unbekannten 1 - Guanidino- 1,2,6,7,8 ,8a-hexahydrobenz[cd]- indol und seinen Säureadditionssalzen, indem man 1 -Amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[edindol der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, worin entweder A einen Rest der Formel IV, worin R1 und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, bedeutet und B für Wasserstoff steht, oder A eine (nieder)Alkylthiogruppe und B Wasserstoff bedeutet, oder A und B zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, umsetzt und ge wünschtenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt oder aus dem erhaltenen Salz die Base mittels Alkali freisetzt.

Steht die Verbindung der Formel III für ein gege benenfalls im Pyrazolkern alkylierte l-Pyrazolcalrboxami- din oder für einen S-Alkylisothioharnstoff, so arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart von Mineralsäure, wobei jedoch stets mindestens eine der beiden Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll.

Praktisch geht man z.B. so vor, dass man die Aminkomponente der Formel II mit einem mineral sauren Salz einer Pyrazolcarboxamidinverbindung, z.B. mit 1-Pyr azolcarboxamidin-hydrochlorid, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Koh- lenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid usw., vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und dauert ca.

1-5 Stunden.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einem S-Alkylisothioharnstoff kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, polaren Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Wasser und einem N,N-Di(nieder)alkylsubstituierten Amid aliphatischer Carbonsäuren, beispielsweise in einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid oder in einem niederen Alkanol erfolgen. Vorzugsweise setzt man den S- Alkylisothioharnstoff als Salz einer anorganischen Säure, vorzugsweise als Chlorid, Bromid, Jodid oder Sulfat, z.B.

als S-Methyl-isothioharnstoffhydrochlorid, ein. Das Gemisch wird während ca. 1-3 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen und/oder während einiger Zeit, z.B. 1-24 Stunden, zum Sieden erhitzt. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform dieser Variante besteht darin, dass man das 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol mit einem 5 -Alkyl-isothiohamstoff-hydrochlorid bei 150 bis 2000 in Schmelze umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Cyanamid kann z.B. so durchgeführt werden, dass man ein Säureadditionssalz, z.B. das Hydrochlorid der Aminkomponente der Formel II mit Cyanamid vermengt und das Gemisch während ca. 1/2 - 11/2 Stunden auf 140-150 erhitzt. Nach einer anderen Ausführungsart dieser Verfahrensvariante erfolgt die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol. Hierbei setzt man die Aminokomponente in Form eines Säureadditionssalzes ein, beispielsweise als Hydrochlorid, oder man fügt dem Reaktionsgemisch eine Mineralsäure zu, z.B. Schwefelsäure; das Gemisch wird während ca. 1-24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten hergestellte Guanidinverbindung kann als freie Base oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden. Durch Behandlung mit Alkali oder mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher lässt sich aus den Salzen die Base freisetzen, zur Herstellung von Säureadditionssalzen kann die Base mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.

Die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei gering ger Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie bewirken am isolierten, spontanschlagenden Meerschweinchenvorhof, in Badkonzentrationen von ca. 0,5 bis 320 i±g/ml, eine dosisabhängige Vergrösserung der Kontraktionsamplitude und zeigen somit eine starke kontraktionsfördernde Wirkung auf den Herzmuskel. Sie können daher zur Unterstützung der Herztätigkeit verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate im Tierversuch mit einer Dosis von 0,01 - 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.

Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüs sig-n Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

In der psychopharmakologischen Untersuchung zeigen sie das Wirkungsmuster eines Antidepressivums so z.B. im Reserpinantagonismus an der Maus, der DOPA Potenzierung an der Maus und der Tetrabenazinptosis an der Ratte. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu b handelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate im Tierversuch mit einer Dosis von 0,01 - 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Sie besitzen auch eine antihypertensive Wirkung, die sich z.B. an Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck (Grollmann-Ratte) zeigt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate im Tierversuch mit einer Dosis von 0,01-10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.

Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Ver dünnungsmftteln.

Zudem zeigen sie eine anorexigene Wirkung wie aus der Verminderung der Futteraufnahme bei der Ratte und beim Kaninchen hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Admi mstrntion und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate im Tierversuch mit einer Dosis von 0,01-10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 00 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I ne bza festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdün nung,smitteln.

Als Heilmittel kann die neue Verbindung bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein od.

in geeigneter Arzneiform wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw. enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkohole, Glyzerin, natürliche oder gehärtete öle und Wachse usw. können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indols kann man 1-Nitroso-1,2,6,7,8,8a-hexahy- drobenz[cdlindol reduzieren, beispielsweise mittels Zink in Ameisensäure; das hierbei entstehende Rohprodukt kann z.B. dadurch gereinigt werden, dass man es durch Umsetzung mit Benzaldehyd in das bisher unbekannte 1 - Benzylidenamino - 1,2,6,7,8,8a - hexahydrobenz[cd]indol überführt und dieses unter sauren Bedingungen hydrolysiert.

l-Nitroso- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann z.B. auch mittels eines komplexen Hydrids der Alkali metalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro -bis(2-methoxyäthoxy)aluminat usw., in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350 reduziert werden. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch z.B. mit Wasser, einem niederen Alkanol, Essigester usw., versetzt, die organische Phase abgetrennt und der abfiltrierte Niederschlag ausgewaschen. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleibt die Verbindung der Formel II als Rückstand und kann wie oben durch Umsetzung mit Benzaldehyd gereinigt werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
EMI2.1

Beispiel I I-GLlcwzicCino-I,2,6,7,8,8a-hexahydrobe indol
20 g rohes 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]- indol werden in 190ml Chloroform gelöst. In die entstandene klare Lösung werden unter Rühren rasch 16,8 g 1-Pyrazolcarboxamidin-hydrochlorid eingetragen. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann im Eisbad abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 150ml Petroläther versetzt, wobei ein Nieder- schlag ausfällt, welcher abfiltriert wird. Nach Kristallisation aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle und Trocknung am Hochvakuum zuerst bei 400 und dann bei 800 schmilzt das erhaltene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung bei 235 - 2370 unter Zersetzung.

Zur weiteren Reinigung kann das Produkt auch aus Wasser umkristallisiert werden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Amino- 1,2, - 6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 1,87 g Quecksilber-II-chlorid, 604 ml Wasser, 147 g Zink-Staub und 128 g pulverisiertem 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1-nitrosobenz[cd]indol wird während 105 Minuten bei 50 - 550 gerührt. Hierauf lässt man bei 45 - 500 unter Kühlung und Rühren innerhalb von 30 Minuten 302 g 86'70ige Ameisensäure zutropfen, rührt noch bis zum vollständigen Verschwinden der Nitrosoverbindung weiter, filtriert hierauf, bevor ein Niederschlag auszufallen beginnt, bei ca. 300 vom überschüssigen Zink ab und wäscht den Filterrückstand zuerst mit Wasser und hierauf mit wenig 2N Salzsäure nach.

Das klare Filtrat wird unter Kühlung und unter Stickstoffatmosphäre bis zur stark alkalischen Reaktion mit Natriumhydroxid versetzt und viermal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei rohes 1 -Amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol als langsam kristallisierendes, dunkel gefärbtes Produkt zurückbleibt. Das erhaltene Rohprodukt kann direkt (wie oben beschrieben) mit 1 -Pyrazolcarboxamidin umgesetzt oder auch - wie folgt gereinigt werden:
Eine siedende Lösung von 65 g des obigen Rohproduktes in 375 ml Äthanol wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 35 Minuten mit einer Lösung von 39,5 g Benzaldehyd in 188 ml Äthanol versetzt.

Die Mischung wird 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf 0 abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Alkanol gewaschen und am Hochvakuum während 15 Stunden bei 60 getrocknet; man erhält 1 -Benzylidenamino- 1,2,- 6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol vom Smp. 100- 1020.

Man suspendiert 36,7 g 1 -Benzylidenamino- 1,2,6,7,8,- 8a-hexahydrobenz[cd]indol in 1000 ml ausgekochter 15 %iger Schwefelsäure und unterwirft die Suspension einer 3 stündigen Wasserdampfdestillation. Hierauf wird die schwefelsaure Lösung unter Kühlen und unter Stickstoff durch Zugabe von 165 g Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert.

Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei kristallines l-Amino-1,2,6,- 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol als Rückstand verbleibt.

Die Verbindung zeigt einen Sdp. von 150 - 155 /12 mm Hg und einen Smp. von 60- 620 (nach Kristallisation aus Petroläther); ihr Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol unter Zusatz von ätherischer Chlorwasserstofflösung und schmilzt dann bei 1900 unter Zersetzung.

Beispiel 2 I-Guaniaino-l ,2,6,7,8,8a-hexahycErobenz[cc indol
Eine Lösung von 18,5 g gereinigtem 1-Amino-l,2,6,- 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol in 175 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur, unter Rühren und unter Stick stoffatmosphäre mit 15,5 g 1 -Pyrazoicarboxamidin-hydro- chlorid versetzt. Man erhitzt das Gemisch während 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden und lässt dann auf 0 abkühlen; die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Chloroform gewaschen und am Hochvakuum zuerst bei 400 und dann bei 800 während 15 Stunden getrocknet. Das erhaltene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 235 - 2370 unter Zersetzung.

Beispiel 3
1-Guarnidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrnbenz[cd]indol
Eine Mischung von 1,05 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexa hydrobenz[cd] indol-hydrochlorid und 0,231 g Cyanamid wird unter Rühren 30 Minuten in einem Ölbad von 1400 und dann weitere 30 Minuten in einem Ölbad von 1500 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird aus Isopropanol unter Zusatz von ätherischer Chlorwasserstofflösung und Aktivkohle kristallisiert; die Kristalle werden am Hochvakuum zuerst bei 400 und dann bei 1000 während 20 Stunden getrocknet. Das erhaltene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 235 .2370 unter Zersetzung.

Beispiel 4 1-Guanidino-1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol
Eine im Mörser homogenisierte Mischung aus 1,74 g 1-Amino-1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol und 1,26 g S-Methylisothioharnstoff-hydrochlorid wird in einem Kolben mit Hilfe eines ölbades von 1500 erwärmt, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Innnerhalb von 45 Minuten wird die Temperatur auf 2000 gesteigert. Durch gelegentliches Anlegen eines Vakuums kann die Mercaptanentwicklung beschleunigt werden. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in ca. 40 ml Isopropanol gelöst.

Die durch Zugabe von ätherischer Salzsäure schwach sauer gestellte Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und nach Entfernen der Kohle im Kühlschrank zur Kristallisation stehen gelassen. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert; man erhält 1 -Guanidino- 1,2,6,7,8,8a- hexahydrobenz[ed]indol - hydro- chlorid vom Smp. 235 - 2370 Zers.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 1 -Guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indols der Formal I und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino-1 ,2,6,7,8,8a.hexahydrobenz[cdjindol der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, worin entweder A einen Rest der Formel IV, worin R1 und R für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, bedeutet und B für Wasserstoff steht, oder A eine (nieder)Alkylthiogruppe und B Wasserstoff bedeutet, oder A und B zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt oder aus dem erhaltenen Salz die Base mittels Alkali freisetzt.