DD201891A5 - Verfahren zur herstellung von aza-biozyklo-oktan-karboxylsaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aza-bicyclo-octan-carbonsaeuren fuer die Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: A Vinylen- oder Dimethylenradikal; q 0 oder 1, niederes Alkylradikal; X-S- oder -NH-; R tief 1Wasserstoffatom oder ein Radikal der Formel -CH-R tief 3; R tief 2 Hydroxyl oder niedere Alkoxygruppe; R tief 3 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylradikal mit hoechstens 8 Kohlenstoffatomen oder andere Radikale. Die Verbindungen koennen in razemischer Form oder in Form von optischen Isomeren oder in Form von Additionssalzen mit therapeutisch vertraeglichen vertraeglichen anorganischen oder organischen Basen oder Saeuren vorliegen.
Description
Verfahren zur Herstellung von Aza-bicyclo-octan-carbonsäuren
Die trfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aza-bicyclo-octan-carbonsäuren,»
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit wertvollen pharraakologischen Eigenschaften werden als Arzneimittel angewandt t insbesondere zur Behandlung von arteriellem Bluthochdruck und von Herzinsuffizienz*
Es sind keine Angaben darüber bekannt/ welche Verbindungen bisher für die Behandlung von arteriellem Bluthochdruck und von Herzinsuffizienz angewandt wurden..
Es sind.auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Aza~bicyclo-octan»carbonsäuren bekannt»
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bareitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pnarmakologischen Eigenschaften, die insbesondere für die Behandlung von arteriellem Bluthochdruck und von Herzinsuffizienz geeignet sind»
1QMA!1982*OG87O9 '
4.5.1982
AP C 07 D/234 232/8 - 2 - 59 911/11
des IVesens der J^rfjindupq
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
4 ., .COOH
1' 2'
M-CO- CH - (CH ) - X- -2 i ^ a<
in der A ein Vinylen- oder Dimetnylenradikal darstellt,
q 0 oder 1 ist, >
R ein niederes Alkylradikal mit möglicherweise einer Amino-
gruppe darstellt, X -S- oder -NH- darstellt, R- ein Wasserstoffatom oder ein Radikal der Formel
-CH - R,
CO-R2
darstellt,
R2 ein Hydroxyl oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt und R3 ein Wasserstoffatom, ein-lineares oder verzweigtes Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Phenylalkylradikal mit höchstens und insgesamt S Kohlenstoffatomen oder ein Radikal der Formel
- (CH ) -s- CH - Rc
R4
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-AP C 07 D/234 232/3
- 3 - 59 911/11
darstellt, in der wiederum R. Hj ein niederes Alkyl- oder Cycloalkylradikal (C bis
C6) ist, R,- H, ein Cycloalkyl- (C-.-C ) oder Alkoxy~(niederes)~carbon-
ylradikal ist und ρ 1 oder 2 ist«
Unter niederen Alkyl-» bzw, Alkoxyradikalen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base hergestellten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft auch die mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen odsr organischen Säure hergestellten Additionssalze der Verbindungen der Formel (I), in der X NH ist.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome» In Abhängigkeit von den Substituenten und vom Hydrierungsgrad kommen 2 bis 8 Asym metriezentrsn vor.
Die razemischen Verbindungen können auf bekannte Art in ihre Diastereoisomer- oder Epimergemische bzw, in ihre Enantiomere zerlegt werden. Diese verschiedenen Isomere ebenso wie die razemischen Verbindungen sind Bestandteil der Erfindung*
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Die Erfindung beinhaltet im speziellen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X NH darstellt und R_ eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen darstellt« Außerdem werden die Verbindungen der Formel (I), in der A eine Dimethylengruppe darstellt, bevorzugt, und R stellt vorzugsweise eine Methylgruppe dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen' sowie ihre Salze be~ sitzen interessante pharmäkologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie die Umwandlung.des Decapeptids Angiotensin I ins Octapeptid Angiotensin II durch Inhibition des Umwandlungsenzyms*
Die erfindungsgemäßen" Verbindungen haben auf die Enzyme wie zum Beispiel die Carboxypolypeptidasen oder die Enkephalinasen eine hemmende Wirkung. Durch ihre Verwendung in der therapeutischen Behandlung kann also die Wirkung dieser Enzyme verringert oder sogar aufgehoben Werden, da sie direkt einen der Mechanismen beeinflussen, der für Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz verantwortlich ist»
Die Erfindung betrifft demzufolge die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze bei der therapeutischen Behandlung, insbesondere bei der Behandlung von arteriellem Bluthochdruck und von Herzinsuffizienz.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einem pharmazeutisch akzeptablen, ungiftigen inerten Arzneiträger enthalten.
esa is? *«a
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Im Hinblick auf die Verwendung bei der therapeutischen Behandlung liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre Salze in pharmazeutischen Formen vor, die sich zur intravenösen oder oralen Verabreichung eignen» Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten außer des Wirkstoff einen oder mehrere zur pharmazeutischen Nutzung geeignete ungiftige, inerte Arzneiträger und/oder ein Bindemittel* einen aromatischen Stoff, einen Zerfall- stoff t einen Süßstoff, ein Gleitmittel oder auch einen flüssigen Träger, der sich zur intravenösen Verabreichung eignet«
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können außerdem einen Wirkstoff mit synergistischer oder komplementärer Wirkung enthalten» Zu diesen letztgenannten Wirkstoffen können gehören ein Diuretikum und insbesondere ein Saludiuretikum, wie zum Beispiel ein Thiazid, ein Dihydrothiazid, ein Chlorosulfamid, eins Dihydro-benzofuran«2-carbonsäure oder ein Derivat der Phenoxyessigsäure«, Beispiele für derartige Verbindungen sind das N-( 3i'-' Chloro ~ 4'-sulf amyl~benzaraidö)~2-methyl--indolin , die Etacrynsäure und Furosernid*
Es können auch eine #c -adrenolytische Substanz, ein ß« Hemmittel, ein Kalziumantagonist oder ein. Agonist der vaskulären Dopaminrezeptoren zugesetzt werden.
Die zu verabreichende Dosis kann in Abhängigkeit vom Alter, vorn Gewicht des Patienten, vom Charakter des Krankenbildes sowie von der Art der Verabreichung sehr unterschiedlich sein» Die bevorzugte Verabreichung ist die orale Verabreichung, wobei sich die intravenöse Verabreichung aber ebenso zur Behandlung von Bluthochdruck eignet»
«if
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Allgemein liegt die einheitliche Dosis zwischen 10 und 200 mg.
Die Erfindung beinhaltet ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 bei dem eine Aza~bicycio~octan~-carbonsäure oder einer ihrer Ester der allgemeinen Formel (II)
(II)·
in der der Substituent A wie in Formel ("I) definiert ist und R' ein Hydroxy- oder niederes Alkoxyradikal darstellt, der Wirkung einer substituierten Carbonsäure der allgemeinen Formel (III)
X· ~ (CH„) - CH - COOH (HI)/
R"
in der q die in Formel (I) gegebene Definition hat und R" ein niederes Alkyl- oder ein geschütztes Aminoalkyl radikal ist, X* SH oder eine NH2~Gruppe darstellt, die durch die üblichen Azylradikale, wie zum Beispiel Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert. Butoxycarbonylradikal^ geschützt werden,
oder einem ihrer funktioneilen Derivate ausgesetzt wird, um ein Säurederivat der allgemeinen Formel (IV)
ä Sm W Gm If
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COR1
M - CO - CH -
R"
(IV)
zu erhalten, in der die Substituenten wie oben definiert sind t
das den üblichen Verfahren zur Aufhebung der Schutzfunktion wie Verseifung oder Hydrolyse ausgesetzt wird und somit eine Verbindung der Formel (I) liefert, in der R^ H ist, wonach die Verbindung äer Formel- (I), in der R. H ist und X NH ist, durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (..V)
ρ _, CO -. PO ~ P (\/ \
in der R^ und R die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, einer Reduktionsalkylierungsreaktion ausgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der X NH ist und R, -CH-R., ist»
V2
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (i) sind neu und gehören zu dieser Erfindung, Sie werden durch ein Verfahren hergestellt^ bei dem ein Imidazopyridin der allgemeinen Formel (VI)
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N -
in der A obige Bedeutung hat und R_ ein Radikal ist wie das substituierte oder nichtsubstituierte Phenylradikal, einer Hydrolysereaktion durch eines der üblichen Verfahren, wie Auskochen mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, ausgesetzt wird. Die Verbindungen aar Formel (VI) werden von BEN-ISHAI und GOLDSTEIN (Tetrahedron, 27, S. 3119-3127 (1971)) beschrieber..
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
N~ £Me reap to~3~ (RS)-me thy l~2-propiony lj[-aza-2~ (RS)-ca rboxy-3-bicyclo~Z"2,2,2]--octan
Stufe A
Aza-2-(RS)-ca rboxy-S-bicyclo-/"2,2,2 3~oct an
3,8 g (0,0148 Mol) Dihydro-8,8-a-dioxo~l,3-ethano-5,8-phenyl-2~(2H,5H)-imidazo-fl,5-aJ-pyridin (hergestellt nach D# BEN-ISHAI und GOLDSTEIN, Tetrahedron, Band 27, S. 3119-3127) werden in einer Lösung aus 30 ml 4n Natrium-
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hydroxid und 10 ml Methanol in Suspension gebracht* Das Gemisch wird 24 Stunden lang im Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert, und das mit 30 ml 4n~Salzsäure angesäuerte Filtrat wird über 200 ml lonenaustauscherharz Dowex 50 H+ gegeben»
Nach Waschen des Harzes in destilliertem Wasser, bis im Eluat keine Chloridionen mehr sind, wird die gesuchte Verbindung mit 500 ml Ammoniak N/l eluiert, Die in die Trockene verdampften Aarnoniakeluate führen zu einem Rückstand, aar das gesuchte Produkt ist
Gewicht: 1,8 g (78 %) Schmelzpunkt (Bloc Kofier): 253 bis 255 °C„
N-p\cetylthio-3-(RS)-methyl~2~propionyl)7~aza-2~(RS)~ ca rboxy-bicyclo-£2,2,23-octan
0,850 g (0,055 Mol) des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Aza-2-*('RS)~carboxy~3-:bicyclc—r2,2,23~octans werden in einer Lösung aus 1,33 g.(0,011 Mol) In-Dimethylanilin in 40 ml Methylenchlorid in Suspension gegeben» Innerhalb von 5 Minuten werden tropfenweise 1 g (0,0055 Mol) Chlorid der Acetylthio~3«(RS)~methyl~2~propionsäure zu der oben hergestellten Lösung gegeben, die bei Umgebungstemperatur gerührt wird* Es wird 15 Stunden lang weiter gerührt*. Die entstandene Lösung wird über ein Gemisch aus 150 g zermahlenera Eis und 30 ml wäßriger In-Salzsäure ge» gössen*- Die organische Phase wird abgegossen, in In-HCl und anschließend bis zur Neutralität in destilliertem Wasser gewaschen, über 30 Ca getrocknet, filtriert und in die Trockene verdampft, und dsr Verdampfungsrückstand wird
fisa
- IO -
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über Kieselgel Merck D 254 chromatographiert, wobei mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gernisch (95/5) eluiert wird,
0,550 g (34 %) des gesuchten Produkts werden in Form eines Öls erhalten, dessen IR- und NMR-Spektren der erwarteten Struktur entsprechen.
Stufe C
N-^Me reap to-3~ (RS)-met hy l-2-propionyy-aza~2-(RS)-ca rboxy-3-bicyclo-f2,2,2j-octan
Unter Stickstoff werden 0,500 g-des oben hergestellten N-fÄcetylthio~3~(RS)~methyl-2~propionyl]~aza-2~(RS)~carboxy~ 3~bicyclo-»£2,2i2j--cctans (0,0017 Mol) in einem Gemisch aus 1,7 ml wäßrigem In-Natriumhydroxid und 25 ml Ethanol gelöst. Nach ISstündigem Kontakt wird das Ethanol unter Vakuum verdampft und die wäßrige Lösung in Ether extrahiert, genau neutralisiert mit 1,7 ml wäßriger In-Salzsä'ure und in die Trockene verdampft* Der Rückstand bildet das gesuchte Produkt (0,3 g, vermischt mit 0,0995 g Natriumchlorid)* Das PVodukt wird in Lösung in D-O durch die NMR kontrolliert
COOH
2' 4."
CH - CH, \ c
CH3 3'
- SH
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AP C 07 D/234 232/8 - 11 - 59 911/11
2Η .in 1. und 3 - cf = 4,10 und 4,40 ppm
3H in 2' und 4* cf= 2,3 bis 3 ppm
IH in 4 6-2. bis 3 ppm (Vielfachlinie)
SH (4 CH2) in 5,6,7,S) cf- 1,7 ppm (massiv)
3H in 3* ei= 1,5 ppm (Doppsilinie).
Die Integration ist kohärent.
N-fN-(RS)-Ethoxycarbonyl-1-pentyl-(3)-alanyl3-aza-2-(RS) carboxy-3-bicyclo-(2,2,2)-4(RS), 7(RS)-octen-5
A2a-2-(RS)-carboxy-3-bicyclo-(2,2,2)-4-(RS), 7-(RS)-OCten-5
34,5 g (0,119 Mol) des nach BEN-ISHAI und Mitarb, (siehe Beispiel 1, A) hergestellten Dioxo-l,3-ethano-5,8~(chloro-4-phenyl)-2~(2H,5H)-iniidazo-il,5-a3-pyridins werden 5 Stunden lang unter Stickstoff mit 355 ml (1,42 Mol) wäßriger 4n~Natriumhydroxidlösung im Rückstrom gekocht.
Nach Abkühlen auf 5 C werden 14 g Chloro~4-anilin herausgeschleudert, und das FiIt rat''wird mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 1 gebracht« Die filtrierte Lösung wird übar 800 ml Harz (Dowex (H') 50 WX-S) gegeben* Mach Waschen mit destilliertem Wasser, bis keine Chloridionen mehr vorhanden sind, wird das gesuchte Produkt mit 2 250 ml In-Ammoniak eluiert* Die Ammoniakeluate werden unter Vakuum der Wasserstrahlpumpe in die Trockene verdampft, und zwar bei 40 °C„ Gewicht: 17,5 g (Rt = 96,2 %)φ
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Analyse: CgH1MO0
Errechnet %·. C 62,72 H 7,24 M 9,14 Gefunden %: 62,30 6,87 9,10
IR: OH und NH2 + . 3600-3200 cm"1 COO*" 1630 cm*"1
NMR: (DpO - kohärente Integration) 4H 1,3-2,1 ppm 2H 6,5 ppm IH 4,3 ppm IH 3,7 ppm IH 3,25 ppm
Stufe 3
Aza-2-(RS}-methoxycarbonyl-3-bicyclo-(2,2,2)-4-(RS), 7-(RS)~octen-5~chlo rh.y d ra t
1 g (0,00555 Mol) der zuvor hergestellten Aminosäure werden in 15 ml wasserfreiem Methanol gelöst und tröpfenweise, ohne +5 C zu überschreiten, mit 1,5 Mol Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang im Rückfluß gekocht und danach bei Vakuum der Wasserstrahlpumpe in die Trockene verdampft, und zwar bei 40 °C» Man erhält 1,2 g (Rt. 90 %) gesuchtes Produkt,
-1
Schmelzpunkt = 207 0C IR: CO (Ester) 1740 cm
NH2 + 2800-2200 cm*"1
Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Phase verwendet,
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Stufe _C
N-/"N(t«Butoxycarbonyl)-alanyl}~aza~2-(RS)~methoxycarbonyl~ 3~bicyclo-(2,2,2)~4-(RS), 7-(RS)-octen-5
8»9 g (0,044 Mol) Ester, der nach dem in der vorangegangenen Stufe beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, werden in 70 ml Dimethylformamid (DMF) in Anwesenheit von 6,15 tnl -(0,044 Mol) Triethylamin gelöst» Zu der entstandenen Lösung, die auf Umgebungstemperatur gehalten wird, werden nacheinander zugesetzt:
- 8,3 g (S)-tert.~Boc„-alanin, gelöst in 45 ml DMF
- 6,45 (0,044 Hol) Hydroxy-benztriazol (HOST), gelost in 55 ml DMF und
- 9,05'(0,044 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCCl), gelöst in 80 ml Chloroform«
Nach 24 Stunden Rühren wird dsü entstandene Dicyclohexylharnstoff (DCU) filtriert und das Filtrat bei Vakuum der Wasserstrahlpumpe und 50 C in die Trockene verdampft. Der Rückstand wird in 250 ml Ethylacetat gegeben, die Losung wird filtriert und nacheinander gewaschen mit:
2 χ 50 ml gesättigter wäßriger NaCl-Lösung
3 χ 50 ml wäßriger !Obiger Zitronensäurelösung
2 χ 50 ml gesättigter wäßriger MaCl-Lösung
3 χ 50 ml gesättigter wäßriger NaHCO_,*-Lösung 2 χ 50 ml gesättigter wäßriger MaCl-Lösung,
anschließend wird sie über CaSO, getrocknet, filtriert und in die Trockene verdampft,
Man erhält 12,8 g (85,5 %) gesuchtes Produkt.in Form eines stark viskosen Öls.
&a «fts? Ü fa ^ S-Ti ü
4.5.1982
AP C 07 D/234 232/8 - 14 - 59 911/11
| Analyse: | C17H2 | 6 c | 60 | C | 7, | H | 8 | N |
| 60 | ,34 | 7, | 74 | 8 | ,28 | |||
| Errechne | t %: | ,10 | 79 | ,21 | ||||
| Gefunden | JU · | |||||||
| >°5 | ||||||||
IR: NH 3400-3300 cm"~
—1 »1
CO-Amid 1700 cm und 1510 cm
CO-Ester 1750 cm"*~ NMR: 2H (6,1-6,8 ppm) IH (5,2-5/8 ppm) austauschbar 3H (4,2-4,9 ppm) 3H (3,73-ppm) IH (3,2 ppm) 9H (1,5 ppm) 7H (1,2-2,2 ppm).
Stufe D
N-ClM-(t-Butoxycarbonyl)~(S)-alanyl] -aza-2~(RS)~carboxy-3-bicyclo-(2,2,2)-4-(RS), 7(RS)-octen~5
12.,8 g (0,038 Mol) der in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Verbindung werden in 140 ml Methanol in Anwesenheit von 40 ml In-Natriumhydroxid gelöst. Nach Sstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Lösung bei Vakuum der Wasserstrahlpumpe und 30 C in die Trockene verdampft und der erneut in 150 ml Wasser gelöste Rückstand mit etwas Ethylacetat extrahiert, um die unverseifbaren " Stoffe abzutrennen, danach wird mit 40 ml In-HCl angesäuerte Die ausgefällte Säure wird mit 2 χ 100 ml Schwefelether extrahiert, die etherische Lösung wird über CaSO^ getrocknet, filtriert und in die Trockene verdampft. Man erhält 11,1 g (Rt. 90 %) gesuchtes Produkt.
4.5,1982
AP C 07 D/234 232/8 - 15 ~ 59 911/11
IR: NH und OH 3420 cnT1 und 3300-2300 era"*1 CO (Säure und Amid) 1700 cm**1 CO (tert. Amid) 1535 cnT1 und 1500 cm*"1
NMR: IH (8,4 ppm) austauschbar
2H (5,3-5,5 ppm)
IH (5,5 ppm) austauschbar
3H (3,9-4,8 ppm)
IH (2,9-3,5 ppm)
16H (1-2 ppm)
Stufe E ' .
N-£(S)-Alanyl3-eea-2-(RS)-carboxy-3-bicyclo-(2,2,2)-4-(RS)i
7-(RS)~octen~5; (Verbindung Nr, 2 der untenstehender, Tabelle):
11,1 g (0^034 Mol) der in dar vorangegangenen Stufe entstandenen Verbindung werden in 95 ml Methylenchlorid gelöst; zu dieser auf O, +5 C abgekühlten Lösung werden unter Rühren tropfenweise 75 ml Trifluoressigsäure in .Lösung in SO ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1 h Rühren bei 0, -ί-5 C und einer weiteren Stunde bei +25 C wird die Lösung bei Vakuum der Wasserstrahlpumpe und dann der Flügelpumpe in die Trockene verdampft (0,1 mm Quecksilbersäule).
Der entstandene Rohrückstand (13,6 g) wird über Harz (DOWEX 50 H*1") in eine wäßrige Lösung gebracht, das Harz wird gewaschen, in destilliertem Wasser, danach wird das gesuchte Produkt durch 1 1 In-Amraoniak eluiert. Das Verdampfen -in die Trockene der Ammoniakeluate liefert das erwartete Produkt*
4,5.1982
AP C 07 D/234 232/8 - 16 - 59 911/11
Gewicht: 6,3 g (Rt = S3 %) Analyse: C11 1^16 N 2°3
Errechnet %: C 58,91 H . 7,19 N 12,50 Gefunden %i 57,80 7,09 12,83
IR und NMR: siehe Tabelle,
Stufe F
——·
N-£N~(RS)~Ethoxycarbonyl~l-pentyl--(S)~alanyl3~aza-2-(RS)-carboxy~3~bicyclo-(2,2,2)~4-(RS), 7-(RS)~octen~5; (Verbindung Hr. 8 untenstehender Tabelle)
1 g (0,045 Mol) aer in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Verbindung werden unter Rühren in Anwesenheit von 13 g Molekularsieb 4 S und 2,85 g (0,018 Mol) Ethyl-oxo-2-hexanoat (E15 = 89-81 0C, hergestellt nach P«. A. HANIS und M. W, RATHKE, Zeitschrift: Org. Chem. 45, 4952-54 (1980)) in 55 ml wasserfreiem Ethanol gelöst«, Nach Istündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird innerhalb von 6 Stunden eine Lösung aus 0,28 g (0,0045 Mol) Natrium-cyano-borohydrid in 2,25 ml wasserfreiem Ethanol zugesetzt, 15 Stunden lang wird weiter gerührt, danach wird die Losung filtriert und in die Trockene Verdampft und erneut in 50 ml wäßriger NaCl-. Lösung gegeben. Nach Extraktion in Ether zum Abtrennen des Keto-etherüberschusses wird die wäßrige Phase auf den pH-Wert 3 gebracht, indem etwas In-HCl zugegeben wird, und anschließend wird in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über CaSO^, getrocknet, dann filtriert und in die Trockene verdampft«, Der Verdampfungsrückstand ist das gesuchte Produkt, das als Natriumsalz vorliegt*·
4.5.1982
AP C 07 D/234 232/8 - 17 - 59 911/11
| Analyse: C19^g'' | ''2ΛΰΟ5 | C | - | 7 | H | 7 | N |
| ,75 | 7 | ,53 | 7 | ,21 | |||
| Errechnet %: | 58 | ,74 | ,71 | ,48 | |||
| Gefunden %i | 58 | ||||||
In der nachfolgenden ιabelle sind die Verbindungen oben« stehender Beispiele sowie andere Verbindungen der Formel (I), die auf die gleiche Art und Weise hergestellt wurden, zusammengestellt«
4,5,1982
AP C 07 D/234 232/8
59 911/11
Nr. der A (Chiralität von
Verbindung
C3>
R (Chiralität von C0)
CH2-CH
(RS)
MH
CH„ (S)
(RS) «CH( COOC-H,. J
CH2- S-
Fo rm
| 1 (Beisp, | 1) | CH2-CH2 | (RS) | 1 | S | -Cl-L, | (RS) | H ~ |
| 2 (Beisp· | 2-E) | CH=CH | (RS) | O | NH | CM3 | ' (S) | H |
| 3 | CH2-CH2' | (RS) | O | NH | (S). | 1-1 |
CH2-CH2
(RS)
NM
Cl-U
(S)
(RS)
.CH(COOC2H5) CH2-CH(CH3J2
Natrium« salz
Nr, der Verbindung
A (Chiralität von C)
R (Chiralität von Cg)
4.5,1982
AP C 07 D/234 232/8
59 911/3.1
Form
CH2-CH2 (R)
O NH CH„ (S)
(RS) -CH(COOC2Hp)
Natrium« salz
7 CHO~CHQ (S) O NH CH., (S)
(RS)
•CH(C00C2Hr) CH2CH(CH3J2
Natriumsalz
8 (ßeisp, 2)
CH=CH
(RS) O NH CII (S)
(RS) .CH(COOC2H5)1 ~C4H9
Natriunv salz
(RS) O NH -Cl-L, (S)
(RS) ' -CH(COOC2H )
-C4H9
Natriumsalz
4,5,1982
AP C 07 D/234 232/8
59 911/11
Nr,' der Verbindung
A (Chiralität von C_,)
R (Chiralität· von C?)
Form
10
(S) O NH
-CH
(S) (RS)
.CH(COOC2H )
-C4H9
Natriumsalz
CH2-CH2 (R)
O NH -CH (S)
(RS) .CH(COOC2H5)
Natrium™ salz:
CH2-CH2
(S) O NH
(S) (RS)
-CH (.COOC2 H)
-°3H7
Natriumsalz
CH2-CH2
(S) O NH
.CH3 (S)
(RS) -CH(COOC2Hn)
-C5H11
- JaAr-
Nr* der A (Chiralität von q X
Verbindung C)
R (Chiralität
von
4*5,1982
AP C 07 D/234 232/8
911/11
Form
(S) O
NH
-CH.
(S) (RS)
Natriumsalz
CH2-CH
(S) O NH -CH3 (S) (R)
.CH-COOC0H1, 5
Trif luoro· acetat
CH2CHp
(S) O
NH
-Cl-L, (S)
Trif luoro« acetat '
CH?-CH2
(S) O
NH
CH
(RS)
-CH0-S-CH-CH-cd. j 3
COOC0H1.
Natrium« salz
in cm
-1
- 3Sr ~
NMR in CDCl.,: chemische Vorschiebungan in ppm/TMS
4,5,1982
AP C 07 D/234 232/8
59 911/11 Nr.. der Verbindung
siehe Beispiel 1 Stufe C
NH, NH-*1, OH: 3600-0 2200
C=O: 1650-1550
2H (6,5-6,2) 2H (4,5-3,5) 7H (2-1,1) IH (5,1) IH (3)
MMR in D?0
NH, OH: 3600-2400
C=O: 1650-1550
3H (4,5-3,7) GH (1,65 IH (2,15)
NMR in 3H (1,4-1,1) '
NH2 : 3500-2500 C=O Ester: 1725
C=O Amid: 1625
21-1 (5,8) austauschbar 261! (2,3-0,1) 8H (4,5-2,8)
NH: 3300 7H (4,5-3)
C=O Ester: 1720 24 H(2,5-0,7) C = O Amid: 1650-1580
IR: V0 in cm
NMR in CDCl : chemisch© Verschiebungen in ρρm/TMS
4.5*1982
AP C 07 D/234 232/8 59 911/11 Nr, der Verbindung
NH, OH; 3320 C = 0 Ester: 1725 C = O Amici: 1610
IH (4,8) austauschbar 24H (1) 6H.(2,5-0,5)
NH1 OH: 3320 C=O Ester: 1725 C=O Amid: 1610
IH (4,5-3) austauschbar 24H (0,95) 6H (2,5-0,7)
1-I2 , OH: 3600-2300 C=O Ester: 1735 C=O Amid: 1640
IH (8) austauschbar 2H (6,5)
6H (4,7-3,1) 2OH (2,4-0/8)
NH2 : 2700-2300
OH: .3600-3200
C=O Ester: 1730 C=O Amid: 1630 und 1540
21-1 (7,5) austauschbar 6H (4,7-3,5)
2411 (2,5-0,6)
IR: ί/q in cm"1
NMR in CDCl : chemioche Verschiebungen in ppm/TMS
4,5,1982
AP C 07 D/234 232/8
59 911/11
Nr* der Verbindung
NH1 OH: 3400 C=O Amid: 1610 C=O Ester: 1725
7H (4,6-2,9) 241-1 (2,5-0,7) 10
3600-3100
NH, OH:
C=O Ester: 1725 C=O Amid: 1520
7H (4,5-3) 22H (2,6-0,8)
NH1 OH: 3600-3100 C=O Ester: 1725 C=O Amid: 1620
7H (4,7-3) 22H (2,5-0,3)
NH, OH: 3600-2300 C=O Ester: 1725
C=O Amid: 1630
2H (6,2) austauschbar 6H (4,5-2,5) 26H (2,5-0,6)
13
IR: "[/ ' in cm
~1
- -as- -
NMR in CDCl : chemische Verschiebungen in ppm/TMS
24,5,1982
AP C 07 D/234 232/8
59 911/11
Nr* der Verbindung
.NH, OHj 3300 C~0 Ester: 1725 C=O Amid: 1615
5H (7,3) 6H (4,5-3) 19H (3-1)
14
NH, OH: 2800-2300 C=O Ester: 1730 C=O Amid: 1670 und 1630
NH0 , OH: 3200-2200 C=O Ester: 1730 C=O Amid: 1620
3H (8,35) austauschbar 6H (4,8-3,7)
12H (2,2-1,6
5H (7,35) ' 4H (3-2,2) ,
3H (1,4)
NH, OH: 3400 C=O Ester: 1725 C~0 Amid: 1615
HH (4,6-2,8) 22H (2-1)
4,5.1982 · -
AP.C 07 D/234 232/8 - 25 ~ 59 911/11
Pharmazeutische Untersuchung der Verbindungen der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden intravenös bzw, oral dem Hund verabreicht, nachdem er aufgewacht war.
arterielle Druck der Hunde wurde mit einem Druckmesser ("Statham P 23 Db") nach Katheterung der Aorte über Schenkelarterie festgestellt* Er wurde durch eine Aufzeichnungsvorrichtung ("Brush 400") aufgezeichnet.
Das Angiotensin I und II wurde den Tieren intravenös zu einer Dosis von 0,3 //kg injiziert» Für jedes dieser Hormone wurde eine Kurve: Dosis/Wirkung angefertigt. Anschließend wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral bzw, intravenös zu einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg verabreicht«, Es wurde eine zweite !Curve: Dosis/'-Virkung für das Angiotensin I und das Angiotensin II nach Verabreichung des getesteten Produkts angefertigt.
Mach 30 bis 90 Minuten konnte eine Inhibition der blutdrucksteigernden Wirkung festgestellt werden, die zwischen 50 und 100 % lag und die sich nach 6 Stunden nach der Ver-1 abreichting·auf 40 bis SO.% einpegelte. Einige Verbindungen wirkten noch nach 24 Stunden, was bis jetzt bei keiner bekannten Verbindung dieser Art der Fall war. Außerdem sind die erfindungsgemäSen Verbindungen ohne akute Toxizität (DL0 > 500 m/kg i. p. Maus)«
R ez ep t u^r beijspJU^
N~CMercapto-3~(.RS)-methyl-2"propionyl3 -»aza~2--(RS)-carboxy-3-bicyclc—C2,2j23~octan 20 g
Getreidestärke- « 105 g
24.5,1982
AP C 07 D/234 232/8
911/11
Maissta" rke Fqrmolkasein Magnesiumstearat Talkum
für 100 Tabletten 90 g 20 g 15 g 20 g
(Abkürzung Rt. = Ausbeute)
Claims (1)
- der A ein Vinylen— oder Dimethylenradikal darstellt, 0 oder 1 ist,ein niederes Alkylradikal darstellt, das eine Amino~ gruppe tragen- kann,
-S- oder -NH- darstellt,
ein Wasserstoffatom oder ein Radikal der Formel-CH-R
CO-R2darstellt,ein Hydroxyl oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, ein Wasserstoffatom, ein gerades oder verzweigtes Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Phenylalkylradikal mit höchstens und insgesamt S Kohlenstoffatomen oder ein Radikal der Formel-(CH2)p - S - CH - R5darstellt, in derRA. H, ein niederes Alkyl- oder Cycloalkyl radikal bis C6) ist,4,5,1982AP C 07 D/234 232/3 ~ 29 ~ .. 59 911/11R_ H1 ein Cycloalkyl»- (C^ - C) oder Alkoxy-(niederes)carbonyl radikal ist und
ρ 1 oder 2 ist,in razemiscber Form oder in Form von optischen Isomeren soi^is ihrer mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base hergestellten Salze und die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I), in der X NH ist, Additionssalze, die mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure erhalten.wurden, gekennzeichnet dadurch, daih eine Aza*-bicyclo~ octan-carbonsäure oder einer ihrer Ester der allgemeinen Formel (II)(II),in der der Substituent A wie oben definiert ist (Formel (I)) und R' ein niederes Alkoxy- oder Hydroxyradikal darstellt t der Wirkung einer substituierten Carbonseiure der allgemeinen Forrael (III)- X1 - (CH 2) -CH- COGH (HI),in der R und q für die Formel (I) genannte Definitionen haben undX' S oder eine NH-Gruppe, geschützt durch die üblichen Azylradikale» -wie zum Beispiel Acetyl-benzyloxy-carbonylä fes3-.5.1982AP C 07 D/234 232/859 911/11oder tert, Suioxycarbonyl, darstellt, oder einem ihrer funktionellen Derivate ausgesetzt wird* um eine'Säure der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten<CH2>qin der die Substituenten oben stehende Definitionen haben, die den üblichen Verfahren zum Aufheben der Schutzfunktion wie Verseifung und/oder Hydrogenolyse ausgesetzt wird und somit die Verbindung der allgemeinen Formel (I) liefert, in der R, H ist,wonach man gegebenenfalls die Verbindung der Formel (I), -in der R1 H ist und X MH ist, durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)~ CO ~ CO- Rin der Rp und R„ die in Formel (!) gegebenen Bedeutungen haben, einer Reduktionsalkylierungsreaktion aussetzt, jum eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der X NH istund R4 -CH-R- ist,
1,3COR2
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