Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylengruppe verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet und R2 Wasserstoff, den Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Allylrest, die Hydroxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet und entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen,
und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R3 für einen niederen Alkylrest steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als Base vorliegen soll.
Beispielsweise geht man so vor, dass man die Verbindungen der Formel II, vorzugsweise als Säureadditionssalze, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt, kann jedoch auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, wie z.B.
einem niederen Alkanol wie Äthanol, Isopropanol usw., einem Gemisch von Wasser mit Dimethylformamid usw., bei Normaldruck und Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen. Falls die Kondensation ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann zur rascheren Entfernung des Alkylmercaptans ein Vakuum angelegt werden (ca. 12 Torr). Statt Anlegen eines Vakuums kann z.B. auch ein inertes Gas durch oder über das Reaktionsgemisch geleitet werden.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hydrazin arbeitet man vorzugsweise nur mit einem geringen Überschuss an Hydrazin, z.B. 1 bis 3 Mdl Hydrazin bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel II.
Bei Verwendung eines grösseren Überschusses an Hydrazin entstehen nebst Verbindungen der Formel I zusätzlich unerwünschte Nebenprodukte.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von.Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali, z.B. mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen bewirken beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine Blutdruck steigerung bei gleichzeitiger Verlangsamung der Herzfrequenz. Sie können daher zur Kreislaufstabilisierung verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 Il,g/min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck zeigen sie eine antihypertensive Wirkung (Grollmannratte) und können aufgrund dieser Wirkung zur Therapie von Hypertonie verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturge mäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch (Diurese-Versuch) und können daher als Salidiuretica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen und organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.
enthalten.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II a, worin RQ, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R,' für eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylrest verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin R1, obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel VI, worin R1,, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese z.B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw.
Alkylsulfaten in die Verbindungen der Formel II a überführt. Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II b, worin RG, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit N-Benzoyl-isothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zu Verbindungen der Formel VII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindungen der Formel VII zu den Verbindungen der Formel VIII, worin X, Y und Z obige Bedeutung haben, hydrolysiert und die Verbindungen der Formel VIII mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten zu den Verbindungen der Formel II b umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VIII kann man auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel IV mit Thioharnstoff umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel IV kann man Verbindungen der Formel IX, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel IV als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel IV können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel IX sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel X, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B. so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel X in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Auch die Verbindungen der Formel X sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel X a, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1,2, 6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z.B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B.
mittels Acetanhydrid, zum l-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a- -hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Amino Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis So, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel X a desacetyliert.
Die Verbindungen der Formel X a können auch durch Umsetzung des l-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen 1 -Acetyl-5-halo- gen- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indols erhalten werden.
Die Reduktion des l-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird diese Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney Nickel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/Wasser durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw., durchgeführt.
2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel X b, worin X für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel XI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B.
nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1,2,6,7-Tetrahydrobenz [cdjindol-2-on-Verbindungen der Formel XII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel XIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel X b, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel XII kann entweder direkt, z.B. durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel X b können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrieruna unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel XIIL wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel XIII können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der Formel X b getrennt werden.
3. 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z.B. herstellen, indem man l-Acetyl-5-amino-1,2,6,7, 8,8a-hexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-5-cyan- 1 ,2,6,7,8,8a-hexhydrobenzd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1 -Acetyl- -5-formyl- 1 .2,6,7,8,8a-hexahydrobenzrcd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren), reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1 -Acetyl - 5 - f ormyl- 1,2, ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz- [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/ Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht bzschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen.welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI4.1
EMI4.2
EMI5.1
EMI5.2
Beispiel 1 I-uanidino-l ,2,6,7,8,8a- hexahydro-5-mettroxy- benz[cd]indol
Eine Mischung aus 4,05 g 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -5-methoxybenz[cd]indol-l -yl)-2- methylisothioharnstoff -hydrojodid und 200 ml ca. 0,75 N ammoniakalischem Isopropanol wird in einem Autoklaven (unter Kühlung mit Trockeneis) mit 25 ml flüssigem Ammoniak versetzt.
Man erhitzt ca. 15 Stunden mit Hilfe eines ölbades von 1500 Nach dem Abkühlen lässt man den Ammoniak ab, dampft ein und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und wässeriger Natronlauge, um die Jodwasserstoffsäure zu entfernen. Die Chlorformphase wird 1mal mit wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol unter Zugabe von 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure mit Aktivkohle behandelt. Die Kohle wird durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 800 während 14 Stunden erhält man 1-Guanidino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz- [cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 260 bis 2660.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro - 5 - methoxybenz[cd]indol -1- yl)-2-methyliso- thioharnstoff-hydrojodid wird z.B. wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-1-tetralon und 870 g N-Brom-succinimid ca. 98% wird mit 2,2 1 Ace tonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110-1400) im Soxhlet extrahiert. Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon; Smp. 45 bis 500.
Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetra- lon- und 404 g Kupfercyanid wird in 4,4 1 Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 1 Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1/2 Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert. Dann wird mit je 2 1 konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser 1 :1 (zweimal), 10%iger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt).
Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-meth oxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135 bis 1370.
201,2 g 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxid-Lösung 10 Minuten im vorgeheizten ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro -5-methoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 bis 2080.
Eine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on in 1,2 1 Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8, 8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp. 197 bis 1980.
Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -methoxy-benz[cd]indol-2-on in 350 ml Tetrahydrofuran abs. werden innerhalb 1 Stunde bei 3 bis 60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0 bis 100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxid-Lösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 lt Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.
Man erhält 1 2,6,7,8,8a- Hexahydro -5- methoxybenzkd]indol-hydro chlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243 - 2530.
23,2 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]in- dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei 2- 50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilber(II) -chlorid, 22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt. Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45 - 500 46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, 11/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert.
Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert. Die getrockneten Essigester-Extrakte werden eingeengt. Man erhält l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
17,9 g Ammoniumrhodanid werden mit 200 ml Tetrahydrofuran abs. und 30 g Benzoylchlorid vorgelegt. Zur 300 warmen Suspension wird bei 30 - 350 innerhalb 1/2 Stunde eine Lösung von 45,6 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a -hexahydro-5-methoxybenzkd]indol in 320 ml Tetrahydrofuran abs. getropft. Das Reaktionsgemisch wird 11; Stunden am Rückfluss gekocht und auf 1,6 1 Eis gegossen, die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, nachher mit 49,2 g Natriumhydroxid in 440 ml Wasser 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Ungelöstes wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch ca. sechsmaliges Aufkochen mit Acetonitril gereinigt. Aus den diversen Acetonitril-Extrakten und Mutterlaugen wird 1 -(1,2,6,7, 8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol- 1 - yl)-thioharnstoff erhalten; Smp. 224 - 2330.
20,1 g des so erhaltenen 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol-1 -yl)-thioharnstoffs und 7,3 ml Methyljodid werden in 120 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nachher wird zur Trockne eingeengt, getrocknet und das so erhaltene 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahy- dro-5 - methoxybenzrcd]indol -1- yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid vom Smp. 195 - 2150 direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 2
1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrn-34,5- -trimethoxybenzkollindol
Eine Mischung aus 4,56 g 1-(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro- -3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol- 1-yl)-2-methylisothioharn- stoff-hydrojodid und 200 ml ca. 0,75 N ammoniakalischem Isopropanol wird in einem Autoklaven unter Kühlung mit Trockeneis mit 25 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Man erhitzt ca. 15 Stunden mit Hilfe eines ölbades von 1500. Nach dem Abkühlen lässt man den Ammoniak ab, dampft ein, verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und wässeriger Natronlauge um die Jod Wasserstoffsäure zu entfernen. Die Chloroformphase wird einmal mit wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol unter Zusatz von ätherischer Salzsäure und Aktivkohle und schliesslich nach Entfernen der Kohle unter Zusatz von Äther kristallisiert und aus Äthanol/ Äther umkristallisiert. Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden erhält man 1 -Guam- dino-1,2,6;7,8,8a - hexahydro - 3,4,5- trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 215 bis 2220.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro - 3,4,5 - trimethoxybenz[cd]indol- 1 - yl)-2-me thylisothioharnstoff-hydrojodid wird z.B. folgendermassen hergestellt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca. 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.
Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80 bis 900 ab. 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-l-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95 bis 970).
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca.
500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 ml), mit l0%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8-Cya no-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122- 1260.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy- 1 -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten ölbad von 1600 gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5,6,7-Trimethoxy-l -tetralon-8-carbonsäure, welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 1751770.
Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-l-tetralon -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im l/2-l-Stahlautoklaven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,6,7 -Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on erhalten.
Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110 - 1160.
Eine Lösung von 54,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 ç Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 53,5 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro 3,4,5-trimethoxybenz[cdjindol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137 - 1380.
102 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz- [cd]indol-2-on werden in 400 ml Tetrahydrofuran abs.
vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 70 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 1 Liter Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert u. getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3.4,5-trimeth- oxybenz[cdindol-hydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 - 2080.
Eine Lösung von 23,7 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5- -trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid in 62,5 ml 2 N Salzsäure wird auf 00 abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, innerhalb von 21/2 Stunden bei 0- 50 zugetropft. Die Lösung wird 1% Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17,8 g Zinkstaub, 220 mg Quecksilber (II)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 84%iger Ameisensäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und man rührt 1/2 Std.
bei ca. 500. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 5001,iger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert, der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 1 - Amino -1 ,2,6,7,8,8a - hexahydro - 3,4,5-trimethoxybenz [cd]indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.
24,9 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimeth- oxybenzkd]indol in 145 ml Tetrahydrofuran abs. wird bei 300 innerhalb von 20 Minuten zu 7,9 g Ammoniumhrodanid und 13.2 g Benzoylchlorid in 120 ml Tetrahydrofuran abs. getropft. Man kocht 2 Stunden am Rückfluss, giesst auf 1,5 1 Eis und filtriert ab, nachdem alles Eis geschmolzen ist. Das Filtrat wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und mit 25 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser während 1 Stunde am Rückfluss gekocht.
Die Suspension wird heiss abfiltriert, der Filterkuchen neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(1,2,6,7, 8,8a-Hexahydro -3,4,5- trimethoxybenz[cd]indol- 1 -yl)thio- harnstoff vom Smp. 233 bis 2350, welches direkt weiterverarbeitet wird.
21,6 g 1 -(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxy- benz[cd]indol- 1 -yl)thioharnstoff wird mit 6.5 ml Methyljodid in 110 ml abs. Methanol während 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Man engt die Lösung zur Trockne ein. Es kristallisiert rohes 1-(1,2,6,7,8,8a-llexahydro-3,4, 5- trimethoxybenz[cd]indol - 1 - yl) - 2- methylisothioharnstoff-hydrojodid vom Smp. 212 mis 2200. welches direkt weiterverarbeitet wird.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-34,5-trimethoxybenz[cd]indol- -hydrochlorid kann man auch z.B. wie folgt erhalten:
20,8 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon wird mit ca. 20 g Raney-Nickel in 600 ml konzentriertem Am Ammoniak bei 1000 und 100 atü (kalt gemessen) 6 Stunden im Maenetrührer-Autoklaven hydriert (Enddruck, nach Erkalten gemessen: 91 atü). Man spült mit Chloroform heraus, extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit Wasser. Die getrockneten Chloroform-Phasen werden eingeengt und der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit abs. ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat aus 100 ml Acetonitril kristallisiert.
Die Acetonitril-Mutterlauge wird eingeengt und das Konzentrat aus 25 ml Essigester kristallisiert. Man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-36,5-tri- methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 200 bis 2050.
Aus der eingeengten Essigester-Mutterlauge kristallisiert in der Kälte noch 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenzfcd]indol-2-on.
Process for the production of new guanidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen, a lower alkyl group, a cycloalkyl group with 5 or 6 carbon atoms or an aralkyl group with 7 to 9 carbon atoms, which is optionally also represented in the aryl radical by halogen, a lower alkyl -, lower alkoxy or trifluoromethyl radical and whose alkylene group can be branched or unbranched, and R2 is hydrogen, the phenyl radical, a cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms, the allyl radical, the hydroxy, amino or dimethylamino group and either X stands for Halogen, the methoxy or methyl group, Y and Z represent hydrogen, or X, Y and Z all represent the methoxy group, or X and Z represent the methyl group and Y represent hydrogen,
and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II in which R1, X, Y and Z have the above meaning and R3 is a lower alkyl radical with compounds of the formula III in which R2 has the above meaning , and optionally converting the compounds of the formula I thus obtained into their acid addition salts by reaction with organic or inorganic acids.
It is preferable to work in the presence of an acid, but at least one of the reaction components should always be partially present as a base.
For example, one proceeds in such a way that the compounds of formula II are preferably used as acid addition salts, e.g. as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide or sulfate with compounds of the formula III. This reaction is preferably carried out at elevated temperature, if appropriate in an autoclave, but can also be carried out in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, such as e.g.
a lower alkanol such as ethanol, isopropanol, etc., a mixture of water with dimethylformamide, etc., at normal pressure and room temperature or elevated temperature. If the condensation is carried out without a solvent, a vacuum (approx. 12 torr) can be applied to remove the alkyl mercaptan more quickly. Instead of applying a vacuum, e.g. an inert gas can also be passed through or over the reaction mixture.
When reacting a compound of formula II with hydrazine, it is preferred to work with only a small excess of hydrazine, e.g. 1 to 3 Mdl hydrazine based on 1 mol of a compound of the formula II.
If a larger excess of hydrazine is used, in addition to compounds of the formula I, undesired by-products are also formed.
The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated as free bases or in the form of acid addition salts in a customary manner and according to known methods, e.g. by crystallization.
By treatment with alkali, e.g. with an anion exchanger pretreated with alkaline, the corresponding bases can be released from the salts; for the preparation of acid addition salts the bases can be reacted with inorganic or organic acids, e.g. with hydrogen chloride, nitric acid, sulfuric acid, methanesulphonic acid, cyclohexylsulphamic acid, maleic acid, tartaric acid etc. It is also possible, however, to exchange the anion in the salts by double conversion.
The compounds of the formula I and their acid addition salts, referred to below as new substances for short, have not yet been described in the literature. In pharmacological testing on isolated organs and whole animals, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.
During a circulatory test on an anesthetized dog, the new substances increase blood pressure while at the same time slowing down the heart rate. They can therefore be used to stabilize the circulation. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 40 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 20 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
On the isolated, perfused rear extremity of the rabbit, they lead to persistent vasoconstriction when about 10 to 100 μl g / min are added.
Because of this effect, they can be used as a vasoconstrictor. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.01 to 0.15 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form.
For larger mammals, the daily dose is around 0.1 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.03 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In rats with experimentally generated hypertension, they show an antihypertensive effect (Grollmann rat) and, because of this effect, can be used for the therapy of hypertension of various origins. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.15 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In addition, they have a salidiuretic effect on the conscious rat (diuresis attempt) and can therefore be used as salidiuretics. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.15 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form.
For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of the formula I or their water-soluble, physiologically tolerable acid addition salts can be administered enterally or parenterally as medicaments, such as tablets, coated tablets, injection solutions, suppositories, etc. In addition to the usual inorganic and organic pharmacologically inert auxiliaries, such as lactose, starch, talc, stearic acid, water, alcohols, glycerine, natural or hardened oils or waxes, etc., these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweetness - or colors, aromas, etc.
contain.
The new starting compounds of the formula II a, in which RQ, X, Y and Z have the above meaning and R, 'for a lower alkyl group, a cycloalkyl group with 5 or 6 carbon atoms or an aralkyl group with 7 to 9 carbon atoms, which may or may not be present in the aryl radical Halogen, a lower alkoxy, lower alkyl or trifluoromethyl radical monosubstituted and whose alkyl radical can be branched or unbranched, can be prepared according to the invention by compounds of the formula IV, in which X, Y and Z have the above meaning, with compounds of Formula V, in which R1 has the above meaning, to the compounds of the formula VI in which R1 ,, X, Y and Z have the above meaning, and these are, for example by reaction with alkyl halides or
Converted alkyl sulfates into the compounds of formula II a. The new starting compounds of the formula II b, in which RG, X, Y and Z have the above meanings, can be prepared according to the invention by converting compounds of the formula IV with N-benzoyl isothiocyanate or a mixture of ammonium rhodanide and benzoyl chloride to give compounds of the formula VII, wherein X, Y and Z have the above meaning, converts the compounds of the formula VII to the compounds of the formula VIII, wherein X, Y and Z have the above meaning, hydrolyzed and the compounds of the formula VIII with alkyl halides or alkyl sulfates to the compounds of Formula II b implements.
The compounds of the formula VIII can also be obtained by reacting compounds of the formula IV with thiourea.
To prepare the previously unknown compounds of the formula IV required as starting material, compounds of the formula IX in which X, Y and Z have the above meanings can be reduced, e.g. by means of zinc in formic acid or acetic acid, or by means of a complex hydride of the alkali metals such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro bis (2-methoxyethoxy) aluminate etc. in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, at about 5 to 350.
When using complex aluminum hydrides, the reaction mixture can e.g. be worked up by adding water, a lower alkanol, moist ether, ethyl acetate, etc., separating the above organic solvent inert under the reaction conditions, filtering off the precipitate and treating it with an organic solvent inert under the present conditions, e.g. an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc., washes out. When the combined dried organic phases are evaporated, the compounds of the formula IV remain as a residue.
If necessary, the compounds of the formula IV can be purified by converting them into the corresponding benzylideneamino compounds by reaction with benzaldehyde and hydrolyzing them under acidic conditions.
The compounds of the formula IX are likewise new and can be obtained by known methods from the compounds of the formula X in which X, Y and Z have the above meanings. In practice one goes e.g. in such a way that a solution of compounds of the formula X in excess dilute hydrochloric acid is mixed with sodium nitrite.
The compounds of the formula X are also new and can e.g. be produced as follows:
1. The compounds of formula X a in which Hal is halogen are obtained, for example, by nitrating 1,2, 6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, e.g. in sulfuric acid solution by adding, with cooling, fuming nitric acid and subsequent heating of the reaction mixture to about 900 for about 10 minutes, the nitro compound formed after N-acylation, e.g.
by means of acetic anhydride, to the l-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a- -hexahydrobenz [cd] indole, the amino compound obtained is diazotized, e.g. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 0, the diazonium salt formed is converted according to Sandmeyer and the halogen compound thus obtained is deacetylated to give the corresponding compound of the formula X a.
The compounds of the formula X a can also be prepared by reacting the l-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole with a solution of a complex copper halide, prepared by introducing nitrogen monoxide in a solution of copper (II) halide in an organic solvent which is inert under the prevailing conditions, such as acetonitrile, and subsequent deacetylation of the 1-acetyl-5-halogen-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indoles can be obtained.
The reduction of the l-acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro--5-nitrobenz [cd] indole is carried out e.g. catalytically, for example in the presence of a palladium or nickel catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol.
According to a variant, this reduction is e.g. carried out with the aid of hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel. After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can be prepared by known methods, e.g. by crystallization from an organic solvent which is inert under the prevailing conditions.
The deacetylation is carried out by hydrolysis, e.g. by heating in a mixture of glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid / water by boiling with aqueous-methanolic sodium hydroxide solution, etc. carried out.
2. For the preparation of the compounds of the formula X b, in which X is the methoxy group, Y 'and Z' are hydrogen or X ', Y' and Z 'are all the methoxy group or X' and Z 'are the methyl group and Y' stand for hydrogen, one brominates for example a compound of formula XI in which X ', Y' and Z 'are as defined above, e.g. with N-bromosuccinimide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as acetonitrile, converts the 8-bromotetralone obtained into the corresponding 8-cyanotetralone, for example by boiling with copper cyanide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a di (lower) alkyl amide of an aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, this tetralone compound, e.g.
by the processes described below, to the 1,2,6,7-tetrahydrobenz [cdjindol-2-one compounds of the formula XII, in which X ', Y' and Z 'are as defined above, these compounds are reduced catalytically, e.g. in the presence of a platinum catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol such as ethanol, at room temperature and normal pressure, and reduces the lactam of the formula XIII, wherein X ', Y' and Z 'have the above meaning, to the corresponding compound of the formula X b, for example by means of diborane in one of the prevailing conditions inert organic solvents, eg an open-chain or cyclic ether such as tetrahydrofuran.
The cyclization of the 8-cyanotetralones to the compounds of formula XII can either be carried out directly, e.g. by brief heating in an alkaline solution or via the acid, produced by saponifying the 8-cyano compound, by heating with liquid ammonia in an autoclave.
The compounds of formula X b can also be prepared directly from the corresponding 8-cyanotetralones by catalytic hydrogenation under alkaline conditions, e.g. by reduction in the presence of Raney nickel in a concentrated ammonia solution. This reaction also gives rise to compounds of the formula XIIL, the ratio of the reaction products obtained being dependent on the reaction conditions. The compounds of formula XIII can be prepared by known methods, e.g. separated from the compounds of the formula X b by fractional crystallization.
3. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methylbenz [cd] indole can e.g. prepared by diazotizing 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, e.g. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 50, the resulting diazonium salt e.g. according to Sandmeyer to 1 -acetyl-5-cyano-1,2,6,7,8,8a-hexhydrobenzd] indole, the cyano compound formed into 1-acetyl-5-formyl-1,2,6, 7,8,8a-hexahydrobenzrcd] indole converted and this formyl compound, eg according to Wolf-Kishner or after modifications and improvements of this process (e.g. Huang-Minlon process), with the acetyl group being split off hydrolytically at the same time.
The 1-acetyl-5-formyl-1,2,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz- [cd] indole can e.g. obtained by adding sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water to the corresponding cyano compound and stirring at a temperature of about 10 to 500 for a prolonged period. For work-up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue can be worked up further by dividing it between water and an immiscible organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. a chlorinated aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride, and the combined organic phases are evaporated.
The compounds of the formula X thus obtained can be isolated in the customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail, but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
It is clear that the C / N double bond in the guanidine residue of the formula A is not fixed to the nitrogen atom in position 2 (UPAC nomenclature), but can also lie between the nitrogen atom in position 3 or 1 and the carbon atom, provided the nitrogen atom in Position 3 or 1 is substituted by hydrogen. Nomenclature and formulas are to be interpreted in this sense.
EMI4.1
EMI4.2
EMI5.1
EMI5.2
Example 1 I-uanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-metroxy-benz [cd] indole
A mixture of 4.05 g 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro -5-methoxybenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide and 200 ml approx. 0.75 N ammoniacal isopropanol is mixed with 25 ml of liquid ammonia in an autoclave (while cooling with dry ice).
The mixture is heated for about 15 hours with the aid of an oil bath of 1500. After cooling, the ammonia is removed, evaporated and the residue is partitioned between chloroform and aqueous sodium hydroxide solution in order to remove the hydriodic acid. The chloroform phase is washed once with a little water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is treated with activated charcoal in ethanol with the addition of 1 equivalent of ethanolic hydrochloric acid. The charcoal is removed by filtration and the filtrate is evaporated. The residue is recrystallized from water. After drying in a high vacuum at 800 for 14 hours, 1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz- [cd] indole hydrochloride with a melting point of 260 to 2660 is obtained.
The 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol -1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide used as the starting product is e.g. manufactured as follows:
A solution of 825 g of 5-methoxy-1-tetralone and 870 g of N-bromosuccinimide approx. 98% is stirred with 2.2 liters of acetonitrile for 15 hours at room temperature, concentrated to dryness and the concentrate with special-boiling-point petrol for 4 hours -1400) extracted in the Soxhlet. It is then crystallized with cooling, the precipitate is filtered off and dried in a drying oven under 15 mm Hg at room temperature for 1 to 2 days. This gives 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone; M.p. 45 to 500.
Afterwards it is further purified by Kugelrohr distillation.
A mixture of 999 g of 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone and 404 g of copper cyanide is refluxed in 4.4 l of dimethylformamide for 5 hours, left to stand at room temperature overnight and heated to approx. 500 in the morning. A solution of 1.56 kg of hexahydrate of iron (III) chloride in 2.2 l of water and 390 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over the course of 5 minutes. The mixture is then kept at about 500 for 1/2 hour and extracted warm with a total of 6 liters of benzene in 3 portions. It is then washed with 2 liters of concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 (twice), 10% sodium hydroxide solution and water. (Any precipitated material is dissolved by adding more benzene or filtered off. This is the desired product).
The dried benzene extracts are concentrated to dryness and the crystalline concentrate is dried in the oven at 400/15 mm Hg for 1 to 2 days. This gives 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 135 to 1370.
201.2 g of 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone are heated with 800 ml of 6N sodium hydroxide solution for 10 minutes in a preheated oil bath of 1600, cooled immediately, the precipitate is filtered off, washed with 800 ml of water and dried. 1,2,6,7-Tetrahydro -5-methoxybenz [cd] indol-2-one is obtained, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 1000 for 2 hours; M.p. 207 to 2080.
A solution of 61.6 g of 1,2,6,7-tetrahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one in 1.2 l of ethanol (ALPH) is hydrogenated in the presence of 6 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one obtained is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; 197 to 1980.
To a solution of 100 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxy-benz [cd] indol-2-one in 350 ml of tetrahydrofuran abs. 740 ml of diborane solution are added dropwise within 1 hour at 3 to 60. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours while cooling with ice, refluxed for 3 hours in the morning and 130 ml of concentrated hexahydrate of iron (III) chloride / water 1: 1 are added dropwise at 0 to 100 within 15 minutes. Tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 200 ml of 50% strength potassium hydroxide solution are added. It is then extracted with a total of 1.5 liters of ether in 3 portions and washed twice with 350 ml of water each time. The dried ether extracts are cooled with ice with 100 ml of approx. 3 N abs. ethereal hydrochloric acid and crystallized in the cold.
1 2,6,7,8,8a-hexahydro -5-methoxybenzd] indole hydrochloride is obtained, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; M.p. 243-2530.
23.2 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride are presented with 77 ml of 2N hydrochloric acid. Under a nitrogen atmosphere, a solution of 28.4 g of sodium nitrite in 200 ml of water is added dropwise at 2-50 within 1 hour. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, the precipitate is filtered off, washed free of nitrite and heated to 450 with 330 mg of mercury (II) chloride, 22.7 g of zinc dust and 110 ml of water. Then over the course of 15 minutes at 45-500, 46.6 g of 84% formic acid are added dropwise, kept at this temperature for 11/2 hours and filtered off warm.
The filtrate is treated with 60 ml of 50% potassium hydroxide solution and approx. 20 g of potassium hydroxide pellets while cooling with ice, and the milky paste is quickly extracted in 3 portions with a total of 900 ml of ethyl acetate. The dried ethyl acetate extracts are concentrated. 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole is obtained as crystals, which are further processed directly.
17.9 g of ammonium thiocyanate are mixed with 200 ml of tetrahydrofuran abs. and submitted 30 g of benzoyl chloride. A solution of 45.6 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenzene] indole in 320 ml of tetrahydrofuran abs is added to the 300 warm suspension at 30-350 within 1/2 hour. dripped. The reaction mixture is 11; Boiled under reflux for hours and poured onto 1.6 l of ice, the crystals were filtered off, washed with water and dried, then refluxed with 49.2 g of sodium hydroxide in 440 ml of water for 1 hour. Any undissolved material is filtered off, washed neutral and dried.
The crude product obtained is purified by boiling with acetonitrile about six times. 1 - (1,2,6,7, 8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol-1-yl) -thiourea is obtained from the various acetonitrile extracts and mother liquors; M.p. 224-2330.
20.1 g of the 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol-1-yl) thiourea thus obtained and 7.3 ml of methyl iodide are dissolved in 120 ml of methanol Heated at reflux for 1 hour. It is then concentrated to dryness, dried and the 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenzrcd] indol -1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide with a melting point of 195 - 2150 processed directly.
Example 2
1-guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrin-34,5- -trimethoxybenzollindole
A mixture of 4.56 g of 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro- -3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide and 200 ml of approx. 0.75 N ammoniacal isopropanol are mixed with 25 ml of liquid ammonia in an autoclave while cooling with dry ice. The mixture is heated for about 15 hours with the aid of an oil bath of 1500. After cooling, the ammonia is released and evaporated, and the residue is partitioned between chloroform and aqueous sodium hydroxide solution in order to remove the iodine / hydrogen acid. The chloroform phase is washed once with a little water, dried with sodium sulfate and evaporated.
The residue is crystallized from ethanol with the addition of ethereal hydrochloric acid and activated charcoal and finally after removing the charcoal with the addition of ether and recrystallized from ethanol / ether. After drying in a high vacuum at 400 for 64 hours, 1-guamdino-1,2,6; 7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride with a melting point of 215 bis is obtained 2220
The 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide used as starting material is e.g. manufactured as follows:
115 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone are stirred with 89.5 g of approximately 98% strength N-bromosuccinimide in 240 ml of acetonitrile for 20 hours at room temperature.
The precipitated succinimide is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the concentrate obtained in this way is extracted in a Soxhlet with special boiling point spirit (110 to 1400) for 8 hours. The solvent is distilled to half and the crystals formed with a melting point of 80 to 900 are filtered off. 8-Bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is recrystallized from special boiling point gasoline and dried for analysis in a high vacuum at 400 for 20 hours (melting point 95 to 970).
A mixture of 128 g of 8-bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 41.7 g of copper cyanide in 120 ml of dimethylformamide is refluxed for 5 hours, kept at room temperature overnight and to about 500 in the morning warmed up. A solution of 161 g of hexahydrate of iron (III) chloride in 250 ml of water and 40 ml of hydrochloric acid is added and heated for 20 minutes at approx.
500 stirred. Then it is extracted with a total of 1.2 l of warm benzene in three portions and washed with concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 (2 X 200 ml), with 10% sodium hydroxide solution and with water (200 ml each). The dried benzene extracts are then concentrated to dryness. 8-Cya no-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is obtained, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 400 for 18 hours; M.p. 122-1260.
A solution of 12.7 g of 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 25 ml of ethanol and 14.6 ml of 6N sodium hydroxide solution is kept in the preheated oil bath of 1600 for 2 hours. It is then cooled in ice and extracted with a total of 150 ml of chloroform in three portions, washed with 2N hydrochloric acid and water (3 × 25 ml each), dried and concentrated to dryness. 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid is obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 1751770.
A mixture of 31.5 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid with 250 ml of liquid ammonia is heated in a 1/2 liter steel autoclave under 8.5 atmospheres at a bath temperature of 1400 for 2 hours. It is then cooled, ammonia is drained off and the product is rinsed out with chloroform. It is then concentrated to dryness and the crude product is recrystallized in 50 ml of acetonitrile. From this and from the mother liquor 1,2,6,7-tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one is obtained.
For further purification, it is recrystallized again from acetonitrile and dried in a high vacuum at 500 for 15 hours. M.p. 110-1160.
A solution of 54.8 g of 1,2,6,7-tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one is in the presence of 1.5 ç platinum oxide in 500 ml of ethanol on a shaker at normal pressure and Hydrogenated room temperature for about 3 hours.
The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. 53.5 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro 3,4,5-trimethoxybenz [cdjindol-2-one are obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 15 hours. 137-1380.
102 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz- [cd] indol-2-one are dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran abs.
presented and cooled to 50. Then 776 ml of diborane solution (in absolute tetrahydrofuran) are added dropwise at 4 to 70 in 1 hour. The mixture is then stirred for 1 hour while cooling with ice and for 18 hours at room temperature, refluxed for 3 hours, cooled and 100 ml of concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 are added dropwise at 10 to 200 in 10 minutes. Then tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and the concentrate is cooled. At about 350, before crystallization occurs, 200 ml of 50% potassium hydroxide solution are carefully added. It is extracted three times with a total of 1 liter of ether, then the ether is washed with water, dried and, with ice cooling, with 100 ml of approx. 6 N abs.
ethereal hydrochloric acid added. Then allowed to crystallize with cooling. The crystals are filtered off u. dried. The crude product is then recrystallized from 250 ml of acetonitrile; 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cdindole hydrochloride which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 16 hours is obtained therefrom and from the mother liquor; 207-2080.
A solution of 23.7 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride in 62.5 ml of 2N hydrochloric acid is cooled to 00. 22.9 g of sodium nitrite, dissolved in 160 ml of water, are added dropwise to this solution over the course of 21/2 hours at 0-50. The solution is stirred for 1% hour at room temperature, filtered and washed free of nitrite with water. The moist filter cake is heated to approx. 450 with 17.8 g zinc dust, 220 mg mercury (II) chloride and 80 ml water. 37.2 g of 84% formic acid are added dropwise within 45 minutes between 45 and 550 and the mixture is stirred for 1/2 hour.
at about 500. The precipitate is filtered off and the filtrate is made alkaline with 50 ml of 500 l strength potassium hydroxide solution while cooling with ice. Afterwards it is extracted with a total of 600 ml of ether in 6 portions, the ether is dried and evaporated. Oily 1 - amino -1,2,6,7,8,8a - hexahydro - 3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole is obtained, which is further processed directly.
24.9 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenzd] indole in 145 ml of tetrahydrofuran abs. is at 300 within 20 minutes to 7.9 g of ammonium throat and 13.2 g of benzoyl chloride in 120 ml of tetrahydrofuran abs. dripped. The mixture is refluxed for 2 hours, poured onto 1.5 l of ice and filtered off after all the ice has melted. The filtrate is washed neutral with water, dried and refluxed with 25 g of sodium hydroxide in 200 ml of water for 1 hour.
The suspension is filtered off while hot, the filter cake is washed neutral and dried. 1- (1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-1-yl) thiourea of melting point 233 to 2350 is obtained, which is further processed directly.
21.6 g of 1 - (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-1-yl) thiourea is mixed with 6.5 ml of methyl iodide in 110 ml of abs. Methanol refluxed for 1 hour. The solution is concentrated to dryness. Crude 1- (1,2,6,7,8,8a-llexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide of m.p. 212 mis 2200 crystallizes is processed directly.
1,2,6,7,8,8a-hexahydro-34,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride can also be used e.g. obtained as follows:
20.8 g of 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone are hydrogenated with approx. 20 g of Raney nickel in 600 ml of concentrated ammonia at 1000 and 100 atmospheres (measured cold) for 6 hours in a pressure mixer autoclave (Final pressure, measured after cooling: 91 atm). It is rinsed out with chloroform, extracted with a total of 900 ml of chloroform in 3 portions and washed with water. The dried chloroform phases are concentrated and the oily residue with ice cooling with abs. ethereal hydrochloric acid converted into the hydrochloride. The solution is concentrated to dryness and the concentrate is crystallized from 100 ml of acetonitrile.
The acetonitrile mother liquor is concentrated and the concentrate is crystallized from 25 ml of ethyl acetate. 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-36,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride with a melting point of 200 to 2050 is obtained.
In the cold, 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenzfcd] indol-2-one crystallizes from the concentrated ethyl acetate mother liquor.