Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd) indole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indole der Formel I, worin entweder X für Wasserstoff, Halogen, die Hydroxy-, Methoxyoder die Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X, Y und Z sämtlich die Hydroxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit 2-Chlormethyl-2-imidazolin umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Da bei der obigen Umsetzung Säure freigesetzt wird, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels.
Beispielsweise geht man so vor, dass man die Verbindungen der Formel II, beispielsweise als Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer organischen Base wie Triäthylamin, Pyridin usw. und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, mit 2-Chlormethyl-2-imidazolin, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt.
Nach beendeter Reaktion kann man das Reaktionsgemisch eindampfen, das Konzentrat mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel versetzen, z. B. mit Acetonitril, das ungelöste Material abfiltrieren und das zur Trockne eingedampfte Filtrat in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Essigester, digerieren. Die so erhaltenen kristallisierten Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z. B. durch Sieden mit Aktivkohle und nachträgliche Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Äthyl-methylketon.
Die Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen, welche mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff usw. oder mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw.
stabile, meist wasserlösliche Salze bilden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen die neuen Substanzen zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 mg/min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis OmiS mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen der Verdünnungsmittel.
Zudem bewirken sie am narkotisierten Hund beim Kreislaufversuch eine sympathomimetische sowie eine bradycarde Wirkung bei gleichzeitiger Carotisocclusionsreflexhemmung und können aufgrund dieser Wirkung zur Stabilisierung hypotoner Kreislaufstörungen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Ausserdem zeigen sie psychotrope Eigenschaften, wie aus Beobachtungstesten an der Maus hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Schliesslich zeigen sie beim Diurese-Versuch an der wachen Ratte eine salidiuretische Wirkung. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw.
enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw. können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.
enthalten.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel IIa, worin entweder X für Halogen, die Hydroxy-, Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X, Y und Z sämtlich die Hydroxygruppe bedeuten, oder X' und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, sind neu und können z. B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel IIa', worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise indem man 1,2,6,7,8,8a Hexahydrobenz[cdjindol nitriert, z. B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 90O während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro Verbindung nach N-Acylierung, z.
B. mittels Acetanhydrid, zum 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Aminoverbindung diazotiert, z. B.
mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5O, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zu den Verbindungen der Formel IIa' deacetyliert.
Die Reduktion des 1-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- nitrobenz[cd]indols erfolgt z. B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol. Nach einer Variante wird diese Reduktion z. B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel durchgeführt.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino Verbindung kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z. B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/ Wasser, durch Sieden mit wässrig-methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw., durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IIa' können auch durch Umsetzen des 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]-indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen Reaktionsproduktes erhalten werden.
2. Zur Herstellung der Verbindung der Formel Via", worin weder X" für die Methoxygruppe, Y" und Z" für Wasserstoff stehen, oder X", Y" und Z" sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X" und Z" für die Methylgruppe und YZ' für Wasserstoff stehen, bromiert man z. B. eine Verbindung der Formel III, worin X", Y" und Z" obige Bedeutung besitzen, z. B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.
B. nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1,2,6,7-Tetrahydrobenz[cd]- indol-2-on-Verbindungen der Formel IV, worin X", Y" und Z obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z. B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel V, worin X", Y" und Z" obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel IIa", beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel IV kann entweder direkt, z. B. durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IIa" können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z. B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel V, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel V können nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, von den Verbindungen der Formel Ha" getrennt werden.
3. 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-5-hydroxybenz[cd]indol kann man nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Methyläthern, beispielsweise durch Erhitzen mit Jodwasserstoffsäure, erhalten.
4. 1,2,6,7 ,8,8a-Hexahydro-5 -methylbenz[cd]indol kann man z. B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8ahexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5O, das entstandene Diazoniumsalz z. B. nach Sandmeyer zum 1-Acetyl-5-cyan 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyanverbindung in das 1-Acetyl-5-formyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung z. B. nach Wolff-Kishner bzw. nach Modifikation und Verbes serungen dieses Verfahrens (z. B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das l-Acetyl-5-formyl- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann man z. B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50O rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIa können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1
EMI3.2
Beispiel 1 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxy-1- (2-imidazolin-2-ylmethyl)benz[cd]indol
11,4 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]in- dol-hydrochlorid werden mit 9,3 g 2-Chlormethyl-2-imidazolin-hydrochlorid und 16,2 g Triäthylamin in 200 ml Chloroform während 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, das Konzentrat mit 10 ml Acetonitril versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat mit insgesamt 300 ml Essigester sechsmal digeriert. Ein Kristallisat wird abfiltriert und das Rohprodukt mit 300 ml Äthyl-methylketon erhitzt.
Unlösliches wird abfiltriert, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und auf ca. 50 ml eingeengt. Die Kristalle werden abfiltriert, nochmals mit Äthyl-methylketon gewaschen und am Hochvakuum bei 70O während 16 Stunden getrocknet. Man erhält das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 180-185 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1,2,6,7,8,8a-Hexahy- dro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca.
98 %igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110-1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80 - 900 ab. 8-Brom-5 ,6,7-trimethoxy- 1-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95-97 ).
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 50O erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca. 50O gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 lt warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1(2 x 200 ml), mit 10%der Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt.
Man erhält 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 40O während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 1221260.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600 gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 mal 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5,6,7-Trimethoxy-1tetralon-8-carbonsäure, welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 1751770.
Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon-8- carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im 1/2 lt Stahlautoklaven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült.Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,6,7-Tetrahydro-3 ,4,5-trimethoxybenzd1.
indol-2-on erhalten. Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 50O während 15 Stunden getrocknet. Smp. 1101160.
Eine Lösung von 54,8 g 1,2,6,7,-Tetrahydro-3,4,5-trimeth- oxybenz[cdJindol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid in 500 ml Athanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 1371380.
102 g 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]in dol-2-on werden in 400 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 5 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 7 in 1 Stunde zugetropft.
Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 35O, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben.
Mit insgesamt 1 It Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6N abs. ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxy- benz[cd]indol-hydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 - 2080.
Beispiel 2 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trihydroxy-1- (2-imidazolin-2-ylmethyl)benz[cd]indol
7,7 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trihydroxybenzdjin dol-hydrojodid werden mit 5,4 g 2-Chlormethyl-2-imidazolinhydrochlorid und 9,3 Triäthylamin in 100 ml Chloroform während 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und unter Eiskühlung zur Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingeengt.
Das so erhaltene Konzentrat wird mit insgesamt 300 ml Essigester sechsmal digeriert, der harzige Rückstand in 60 ml Äthanol gelöst, mit Aktivkohle aufgekocht und abfiltriert. Eine Lösung von 7,2 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure (75,8 %mg) in 60 ml Äthanol wird dazufiltriert.
Das entstandene Salz wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen (nie trocken saugen) und am Hochvakuum bei 70O während 16 Stunden getrocknet. Da das Produkt noch eine positive Halogenprobe aufweist, wird in Wasser gelöst (100 ml), von Unlöslichem abfiltriert, zur Trockne eingeengt und am Hochvakuum bei 1000 während 16 Stunden getrocknet. Man erhält das 1,5 Naphthalindisulfonat der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 190-2000.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trihydroxybenz[cd]indol-hydro- jods kann man z. B. 14,3 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5 trimethoxybenzrcdlindol-hydrochlorid in 70 ml Jodwasserstoffsäure (d = 1,70) )/2 Stunde im vorgeheizten Ölbad von 1500 am Rückfluss erhitzen. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, mit 50 ml Äthanol verrieben und unter Kühlung zur Kristallisation stehengelassen. Daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-trihydroxybenz[cd]indol-hydrojodid, welches aus Äthanol zur Analyse umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 3 Stunden getrocknet wird. Smp. 245-2500.
Beispiel 3
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1- (24midazolin-2-ylmethyl)-5-methoxybenzkd]indol
15, 9 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol- hydrochlorid werden mit 16,2 g 2-Chlormethylimidazolin-(2), 28,3 g Triäthylamin und 350 ml Chloroform 16 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit insgesamt 750 ml Wasser in 3 Portionen extrahiert, 2 mal mit insgesamt 150 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden anschliessend getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird in 400 ml Benzol zur Analyse umkristallisiert und der Filterkuchen mit Äther gewaschen. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro- 1-(2-imidazo- lin-2-ylmethyl)-5-methoxybenz[cd]indol vom Smp. 1791810.
Das als als Ausgangsmaterial benötigte 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid erhält man z. B.
wie folgt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-1-tetralon und 870 g N Bromsuccinimid ca. 98% wird mit 2,2 lt Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110-
1400) im Soxhlet extrahiert. Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon; Smp.
45 - 50 . Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 It Dimethylformamid 5 Stun den am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 It Wasser und 390 ml konzentrierter Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1/2 Stunde bei ca.
500 gehalten und mit insgesamt 6 It Benzol in 3 Portionen warm extrahiert. Dann wird mit je 2 It konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 (zweimal), 10%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/mm Hg 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-137 .
201,2 g 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 2072080.
Eine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxy benz[cd]indol-2-on in 1,2 lt Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxy- benz[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 40O während 64 Stunden getrocknet; Smp.
197-1980.
Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5methoxybenz[cd]indol-2-on in 350 ml abs. Tetrahydrofuran werden innerhalb 1 Stunde bei 3 - 60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0 - 100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisens(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 It Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.
Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro- 5-methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 2432530.
Beispiel 4
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-hydroxy-1 (2-imidazolin-2-ylmethyl)benz[cd]indol
18,2 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-hydroxybenz[cdjindol- hydrojodid werden mit 14 g 2-Chlormethylimidazolin-(2), 24,2 g Triäthylamin und 300 ml Chloroform 15 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. die Hälfte eingeengt, abgekühlt und abfiltriert. Der Niederschlag wird in 160 ml Methanol gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Abkühlen filtriert man und trocknet den Niederschlag zur Analyse am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden. Man erhält das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 3000 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2,6,7,8,8a-Hexahy- dro-5-hydroxybenz[cd]indol-hydrojodid erhält man z. B. wie folgt:
73,4 g 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol- hydrochlorid und 365 ml Jodwasserstoffsäure werden 40 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1500 am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt zur Trockne ein, versetzt mit 200 ml Äthanol und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-5-hydro- xybenz[cd]indol-hydrojodid, welches aus Wasser umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 255-2600.
Process for the production of new 1, 2, 6, 7, 8, 8a-hexahydrobenz (cd) indoles
The invention relates to a process for the preparation of new 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indoles of the formula I, in which either X stands for hydrogen, halogen, the hydroxy, methoxy or methyl group, Y and Z for hydrogen or X, Y and Z all represent the methoxy group, or X, Y and Z all represent the hydroxyl group, or X and Z represent the methyl group and Y represent the hydrogen, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting compounds of the formula II in which X, Y and Z are as defined above with 2-chloromethyl-2-imidazoline and, if desired, the compound of the formula I obtained in this way into their acid addition salts convicted.
Since acid is released in the above reaction, it is preferable to work in the presence of an acid-binding agent.
For example, the procedure is that the compounds of formula II, for example as acid addition salts, eg. B. as a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide or sulfate in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. an organic base such as triethylamine, pyridine, etc. and in an inert organic solvent under the reaction conditions, for example a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as chloroform, with 2-chloromethyl-2-imidazoline, at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture.
After the reaction has ended, the reaction mixture can be evaporated and the concentrate can be mixed with an organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. B. with acetonitrile, filter off the undissolved material and the filtrate evaporated to dryness in an inert organic solvent under the prevailing conditions, for. B. in ethyl acetate, digest. The resulting crystallized compounds of the formula I can be purified as free bases or in the form of their salts by known methods, eg. B. by boiling with activated charcoal and subsequent crystallization from an inert organic solvent under the present conditions such. B. ethyl methyl ketone.
The compounds of the formula I are basic substances which can be reacted with inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide etc. or with organic acids such as methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, maleic acid, tartaric acid etc.
Form stable, mostly water-soluble salts.
The compounds of the formula I and their acid addition salts, referred to below as new substances for short, have not yet been described in the literature. In pharmacological testing on isolated organs and whole animals, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.
The new substances lead to a sustained vasoconstriction on the isolated, perfused rear extremity of the rabbit when added at about 10 to 100 mg / min.
Because of this effect, they can be used as a vasoconstrictor. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.01 to OmiS mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 0.1 to 10 mg. For oral applications, the partial doses contain about 0.03 to 5 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances for the diluents.
In addition, they cause a sympathomimetic and bradycardic effect on the anesthetized dog in the circulatory test with simultaneous carotid occlusion reflex inhibition and can be used to stabilize hypotonic circulatory disorders due to this effect. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form.
For larger mammals, the daily dose is around 5 to 500 mg. For oral applications, the partial doses contain about 1.5 to 250 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
In addition, they show psychotropic properties, as can be seen from observation tests on the mouse. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of 1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 500 mg. For oral applications, the partial doses contain about 1.5 to 250 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
Finally, they show a salidiuretic effect in the diuresis attempt on the conscious rat. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 10 to 30 mg / kg body weight; If necessary, this dose can be administered in 2 to 3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 500 mg. For oral applications, the partial doses contain about 3 to 250 mg of the new substances in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of the formula I or their water-soluble, physiologically compatible acid addition salts can be used as medicaments alone or in suitable medicinal forms such as tablets, coated tablets, injection solutions, suppositories, etc.
administered enterally or parenterally. In addition to the usual inorganic or organic pharmacologically inert auxiliaries such as lactose, starch, talc, stearic acid, water, alcohols, glycerine, natural or hardened oils or waxes, etc., these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweeteners or Colorings, flavorings, etc.
contain.
The compounds of the formula IIa required as starting material, in which either X is halogen, the hydroxyl, methoxy or methyl group, Y and Z are hydrogen, or X, Y and Z all denote the methoxy group or X, Y and Z all denote the hydroxyl group mean, or X 'and Z stand for the methyl group and Y for hydrogen, are new and can, for. B. be manufactured as follows:
1. The compounds of the formula IIa ', in which Hal is halogen, are obtained, for example, by nitrating 1,2,6,7,8,8a hexahydrobenz [cdjindole, z. B. in sulfuric acid solution by adding with cooling, of fuming nitric acid and subsequent heating of the reaction mixture to about 90O for about 10 minutes, the nitro compound formed after N-acylation, z.
B. by means of acetic anhydride, reduced to 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, the resulting amino compound is diazotized, e.g. B.
by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 50, the diazonium salt formed is converted according to Sandmeyer and the halogen compound thus obtained is deacetylated to the compounds of the formula IIa '.
The reduction of 1-acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-nitrobenz [cd] indole is carried out, for. B. catalytically, for example in the presence of a palladium or nickel catalyst in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. a lower alkanol such as methanol. According to a variant, this reduction is z. B. carried out with the aid of hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel.
After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can by known methods, for. B. by crystallization from an inert organic solvent under the prevailing conditions.
The deacetylation is carried out by hydrolysis, e.g. B. by heating in a mixture of glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid / water, by boiling with aqueous-methanolic sodium hydroxide solution, etc. carried out.
The compounds of the formula IIa 'can also be prepared by reacting the 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole with a solution of a complex copper halide, prepared by introducing Nitrogen monoxide in a solution of copper (II) halide in an organic solvent inert under the prevailing conditions, such as acetonitrile, and subsequent deacetylation of the reaction product thus formed.
2. For the preparation of the compound of the formula Via ", wherein neither X" represents the methoxy group, Y "and Z" represent hydrogen, or X ", Y" and Z "all represent the methoxy group, or X" and Z "represent the Methyl group and YZ 'are hydrogen, brominating is, for example, a compound of the formula III in which X ", Y" and Z "have the above meanings, e.g. B. with N-bromosuccinimide in an inert organic solvent such as acetonitrile under the reaction conditions, converts the 8-bromotetralone compound obtained to the corresponding 8-cyanotetralone, for example by boiling with copper cyanide in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. a di (lower) alkylamide of an aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, this tetralone compound cyclized, for.
B. by the method described below, to the 1,2,6,7-tetrahydrobenz [cd] - indol-2-one compounds of the formula IV, in which X ", Y" and Z have the above meaning, these compounds are reduced catalytically , e.g. B. in the presence of a platinum catalyst in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. in a lower alkanol such as ethanol, at room temperature and normal pressure, and reduces the lactam of the formula V, wherein X ", Y" and Z "have the above meaning, to the corresponding compound of the formula IIa", for example by means of diborane in one organic solvents inert under the prevailing conditions, e.g. B. an open-chain or cyclic ether such as tetrahydrofuran.
The cyclization of the 8-cyanotetralones to the compounds of the formula IV can either be carried out directly, e.g. B. by brief heating in an alkaline solution or via the acid, prepared by saponifying the 8-cyano compound, by heating with liquid ammonia in an autoclave.
The compounds of the formula IIa "can also be prepared directly from the corresponding 8-cyanotetralones by catalytic hydrogenation under alkaline conditions, for example by reduction in the presence of Raney nickel in a concentrated ammonia solution. Compounds of the formula V are also formed in this reaction , the ratio of the reaction products obtained being dependent on the reaction conditions. The compounds of the formula V can be separated from the compounds of the formula Ha "by known processes, for example by fractional crystallization.
3. 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-hydroxybenz [cd] indole can be obtained from the corresponding methyl ethers by known methods, for example by heating with hydriodic acid.
4. 1,2,6,7, 8,8a-hexahydro-5-methylbenz [cd] indole can be obtained e.g. B. prepared by diazotizing 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8ahexahydrobenz [cd] indole, e.g. B. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 5O, the resulting diazonium salt z. B. according to Sandmeyer to 1-acetyl-5-cyano 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, the cyano compound formed in the 1-acetyl-5-formyl-1,2,6, 7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole and this formyl compound z. B. Wolff-Kishner or after modification and improvement of this process (z. B. Huang-Minlon process) reduced, at the same time the acetyl group is hydrolytically split off.
The l-acetyl-5-formyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole can be z. B. obtained by adding the corresponding cyano compound with sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water and stirring for a long time at a temperature of about 10 to 50O. For work-up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue can be worked up further by dividing it between water and an immiscible organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. B. shakes out a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride and evaporates the combined organic phases.
The compounds of the formula IIa obtained in this way can be isolated in a customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI3.1
EMI3.2
Example 1 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxy-1- (2-imidazolin-2-ylmethyl) benz [cd] indole
11.4 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride are mixed with 9.3 g of 2-chloromethyl-2-imidazoline hydrochloride and 16 , 2 g of triethylamine in 200 ml of chloroform for 24 hours under a nitrogen atmosphere under reflux. The reaction mixture is concentrated to dryness, 10 ml of acetonitrile are added to the concentrate and the precipitate is filtered off. The filtrate obtained in this way is concentrated to dryness and the concentrate is digested six times with a total of 300 ml of ethyl acetate. Crystals are filtered off and the crude product is heated with 300 ml of ethyl methyl ketone.
Insolubles are filtered off, the filtrate is treated with activated charcoal and concentrated to about 50 ml. The crystals are filtered off, washed again with ethyl methyl ketone and dried in a high vacuum at 70O for 16 hours. The hydrochloride of the compound mentioned in the title with a melting point of 180-185 is obtained.
The 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride used as the starting product can, for. B. be manufactured as follows:
115 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone are mixed with 89.5 g of approx.
98% N-bromosuccinimide in 240 ml of acetonitrile for 20 hours at room temperature. The precipitated succinimide is filtered off, the filtrate is concentrated to dryness and the concentrate obtained in this way is extracted in a Soxhlet with special boiling point spirit (110-1400) for 8 hours. The solvent is distilled to half and the crystals formed with a melting point of 80-900 are filtered off. 8-Bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is recrystallized from special boiling point spirit and dried for analysis in a high vacuum at 400 for 20 hours (melting point 95-97).
A mixture of 128 g of 8-bromo-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 41.7 g of copper cyanide in 120 ml of dimethylformamide is refluxed for 5 hours, kept at room temperature overnight and to about 50 ° in the morning warmed up. A solution of 161 g of hexahydrate of iron (III) chloride in 250 ml of water and 40 ml of hydrochloric acid is added and the mixture is stirred at about 50 ° for 20 minutes. It is then extracted with a total of 1.2 liters of warm benzene in three portions and washed with concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 (2 x 200 ml), with 10% of the sodium hydroxide solution and with water (200 ml each). The dried benzene extracts are then concentrated to dryness.
8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone is obtained, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 40 ° for 18 hours; 1221260.
A solution of 12.7 g of 8-cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralone with 25 ml of ethanol and 14.6 ml of 6N sodium hydroxide solution is kept in the preheated oil bath of 1600 for 2 hours. It is then cooled in ice and extracted with a total of 150 ml of chloroform in three portions, washed with 2N hydrochloric acid and water (3 times 25 ml each), dried and concentrated to dryness. 5,6,7-trimethoxy-1tetralone-8-carboxylic acid is obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 1751770.
A mixture of 31.5 g of 5,6,7-trimethoxy-1-tetralone-8-carboxylic acid with 250 ml of liquid ammonia is heated in a 1/2 liter steel autoclave for 2 hours under 8.5 atmospheres at a bath temperature of 1400. It is then cooled, ammonia is drained and the product is rinsed out with chloroform. It is then concentrated to dryness and the crude product is recrystallized in 50 ml of acetonitrile. From this and from the mother liquor, 1,2,6,7-tetrahydro-3, 4,5-trimethoxybenzd1 is obtained.
Obtain indol-2-one. For further purification, it is recrystallized again from acetonitrile and dried in a high vacuum at 50 ° for 15 hours. M.p. 1101160.
A solution of 54.8 g of 1,2,6,7-tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cdIindol-2-one is in the presence of 1.5 g of platinum oxide in 500 ml of ethanol on a shaking stand at normal pressure and room temperature hydrogenated for about 3 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indol-2-one is obtained, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 15 hours. 1371380.
102 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] in dol-2-one are dissolved in 400 ml of abs. Submitted tetrahydrofuran and cooled to 5. Then 776 ml of diborane solution (in absolute tetrahydrofuran) are added dropwise at 4 to 7 in 1 hour.
The mixture is then stirred for 1 hour while cooling with ice and for 18 hours at room temperature, refluxed for 3 hours, cooled and 100 ml of concentrated hydrochloric acid / water 1: 1 are added dropwise at 10 to 200 in 10 minutes. Then tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and the concentrate is cooled. At about 350, before the crystallization occurs, 200 ml of 50% potassium hydroxide solution are carefully added.
It is extracted three times with a total of 1 It of ether, then the ether is washed with water, dried and with 100 ml of approx. 6N abs. ethereal hydrochloric acid added. Then allowed to crystallize with cooling. The crystals are filtered off and dried. The crude product is then recrystallized from 250 ml of acetonitrile; 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd] indole hydrochloride is obtained therefrom and from the mother liquor, which is recrystallized from acetonitrile and dried in a high vacuum at 800 for 16 hours becomes; 207-2080.
Example 2 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trihydroxy-1- (2-imidazolin-2-ylmethyl) benz [cd] indole
7.7 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trihydroxybenzdjin dol-hydroiodide are mixed with 5.4 g of 2-chloromethyl-2-imidazoline hydrochloride and 9.3 triethylamine in 100 ml of chloroform heated to reflux for 24 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is concentrated to dryness and left to crystallize while cooling with ice. The crystals are filtered off, washed with acetonitrile and the filtrate is concentrated to dryness.
The concentrate obtained in this way is digested six times with a total of 300 ml of ethyl acetate, the resinous residue is dissolved in 60 ml of ethanol, boiled with activated charcoal and filtered off. A solution of 7.2 g of 1,5-naphthalenedisulfonic acid (75.8% mg) in 60 ml of ethanol is added by filtration.
The salt formed is filtered off, washed with ethanol (never suck dry) and dried in a high vacuum at 70 ° for 16 hours. Since the product still has a positive halogen sample, it is dissolved in water (100 ml), insolubles are filtered off, evaporated to dryness and dried in a high vacuum at 1000 for 16 hours. The 1.5 naphthalene disulfonate of the compound mentioned in the title and having a melting point of 190-2000 is obtained.
To prepare the 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trihydroxybenz [cd] indole-hydroiodine required as starting material, z. B. 14.3 g 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5 trimethoxybenzrcdlindole hydrochloride in 70 ml hydriodic acid (d = 1.70)) / 2 hours in a preheated oil bath of 1500 at reflux heat. The reaction mixture is concentrated to dryness, triturated with 50 ml of ethanol and allowed to crystallize with cooling. From this and from the mother liquor, 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-trihydroxybenz [cd] indole hydroiodide is obtained, which is recrystallized from ethanol for analysis and dried in a high vacuum at 800 for 3 hours. M.p. 245-2500.
Example 3
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1- (24midazolin-2-ylmethyl) -5-methoxybenzkd] indole
15.9 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride are mixed with 16.2 g of 2-chloromethylimidazoline- (2), 28.3 g of triethylamine and 350 ml of chloroform Heated to boiling under reflux for 16 hours. After cooling, it is extracted with a total of 750 ml of water in 3 portions, washed twice with a total of 150 ml of chloroform. The combined chloroform extracts are then dried and concentrated. The crude product obtained is recrystallized in 400 ml of benzene for analysis and the filter cake is washed with ether. 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro- 1- (2-imidazolin-2-ylmethyl) -5-methoxybenz [cd] indole with a melting point of 1791810 is obtained.
The 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride required as starting material is obtained e.g. B.
as follows:
A solution of 825 g of 5-methoxy-1-tetralone and 870 g of N bromosuccinimide approx. 98% is stirred with 2.2 l of acetonitrile for 15 hours at room temperature, evaporated to dryness and the concentrate for 4 hours with special boiling point gasoline (110-
1400) extracted in the Soxhlet. It is then crystallized with cooling, the precipitate is filtered off and dried in a drying oven under 15 mm Hg at room temperature for 1-2 days. This gives 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone; M.p.
45 - 50. Afterwards it is further purified by Kugelrohr distillation.
A mixture of 999 g of 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone and 404 g of copper cyanide is refluxed for 5 hours in 1.4 It dimethylformamide, left to stand at room temperature overnight and heated to about 500 in the morning. A solution of 1.56 kg of hexahydrate of iron (III) chloride in 2.2 It of water and 390 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over the course of 5 minutes. Then 1/2 hour at approx.
500 and extracted warm with a total of 6 It benzene in 3 portions. Then it is washed with 2 It concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 (twice), 10% sodium hydroxide solution and water. (Any precipitated material is dissolved by adding more benzene or filtered off. This is the desired product). The dried benzene extracts are concentrated to dryness and the crystalline concentrate is dried in the oven at 400 / mm Hg for 1-2 days. This gives 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone, which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 16 hours; M.p. 135-137.
201.2 g of 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone are heated with 800 ml of 6N sodium hydroxide solution for 10 minutes in a preheated oil bath of 1600, cooled immediately, the precipitate is filtered off, washed with 800 ml of water and dried. 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one is obtained, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 1000 for 2 hours; 2072080.
A solution of 61.6 g of 1,2,6,7-tetrahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one in 1.2 l of ethanol (ALPH) is hydrogenated in the presence of 6 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature . The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indol-2-one obtained is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 40O for 64 hours; M.p.
197-1980.
To a solution of 100 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5methoxybenz [cd] indol-2-one in 350 ml of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise at 3-60,740 ml of diborane solution within 1 hour. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours while cooling with ice, heated under reflux for 3 hours in the morning and 130 ml of concentrated hexahydrate of iron (III) chloride / water 1: 1 are added dropwise at 0-100 over 15 minutes. Tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 200 ml of 50% strength potassium hydroxide solution are added. Then it is extracted with a total of 1.5 It ether in 3 portions and washed twice with 350 ml of water each time. The dried ether extracts are cooled with ice with 100 ml of approx. 3 N abs. ethereal hydrochloric acid and crystallized in the cold.
1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride is obtained, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; M.p. 2432530.
Example 4
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-hydroxy-1 (2-imidazolin-2-ylmethyl) benz [cd] indole
18.2 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-hydroxybenz [cdjindol- hydroiodide are refluxed with 14 g of 2-chloromethylimidazoline- (2), 24.2 g of triethylamine and 300 ml of chloroform for 15 hours heated to boiling. The reaction mixture is concentrated to about half, cooled and filtered off. The precipitate is dissolved in 160 ml of methanol and concentrated until crystallization begins. After cooling, it is filtered and the precipitate is dried for analysis in a high vacuum at 800 for 15 hours. The hydrochloride of the compound mentioned in the title with a melting point of 3000 (decomposition) is obtained.
The 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-hydroxybenz [cd] indole-hydroiodide used as starting material is obtained, for. B. as follows:
73.4 g 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz [cd] indole hydrochloride and 365 ml hydriodic acid are refluxed for 40 minutes in a preheated oil bath of 1500. It is concentrated to dryness, 200 ml of ethanol are added and the precipitate formed is filtered off. From this and from the mother liquor, 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-hydroxybenz [cd] indole-hydroiodide is obtained, which is recrystallized from water and dried for analysis in a high vacuum at 800 for 15 hours; M.p. 255-2600.