CH518958A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen ThiepinderivatenInfo
- Publication number
- CH518958A CH518958A CH1906269A CH1906269A CH518958A CH 518958 A CH518958 A CH 518958A CH 1906269 A CH1906269 A CH 1906269A CH 1906269 A CH1906269 A CH 1906269A CH 518958 A CH518958 A CH 518958A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- thieno
- general formula
- benzothiepin
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 abstract 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 abstract 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 abstract 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 2-methyl-butyl - Chemical class 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- INCJCPHYKGMWLB-UHFFFAOYSA-N BrCC1=CC=CC(C=C2)=C1[S+](CBr)C1=C2SC=C1 Chemical compound BrCC1=CC=CC(C=C2)=C1[S+](CBr)C1=C2SC=C1 INCJCPHYKGMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IAMFYFXLDSBTGG-UHFFFAOYSA-N 5h-1-benzothiepin-4-one Chemical compound S1C=CC(=O)CC2=CC=CC=C21 IAMFYFXLDSBTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NYJYBWMMIMNZIZ-UHFFFAOYSA-N 2H-[1]benzothiepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound C1=C2C(=CN1)C=CSC1=C2C=CC=C1 NYJYBWMMIMNZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQMMNSYWQXOFN-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1CC2=C(C1)C1=C(SC3=C2SC=C3)C=CC=C1 Chemical compound C(CCC)N1CC2=C(C1)C1=C(SC3=C2SC=C3)C=CC=C1 NHQMMNSYWQXOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYONZQOWNHETRQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiepin-4-ol Chemical compound S1C=CC(O)=CC2=CC=CC=C21 RYONZQOWNHETRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HJEOVBYPRBLZEG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylthieno[3,2-b][1]benzothiepine Chemical compound CC1=C(C)C2=CC=CC=C2SC2=C1SC=C2 HJEOVBYPRBLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- POHZOAWOHVVUOE-UHFFFAOYSA-N C(CC)N1CC2=C(C1)C1=C(SC3=C2SC=C3)C=CC=C1 Chemical compound C(CC)N1CC2=C(C1)C1=C(SC3=C2SC=C3)C=CC=C1 POHZOAWOHVVUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQCPGUSPDHFZJC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC(C=C2)=C1[S+](C)C1=C2SC=C1 Chemical compound CC1=CC=CC(C=C2)=C1[S+](C)C1=C2SC=C1 HQCPGUSPDHFZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiepinderivate der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das 2-Methyl-, 2-Athyl- und das 2-Butyl-2,3-dihydro-1H thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, hemmen bedingte Reflexe, potenzieren die Wirkung von Narcotica, wirken bei test de la traction und an der Kampfmaus, wirken antiemetisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1958), und W.
Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Rt beispielsweise als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-.
1 -Methyl-butyl-, 1-Äthyl-propyl-, 1 ,2-Dimethyl-propyl-, Tert,.pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder die Decylgruppe; ferner als Alkenylgruppe: die Allyl-, Crotyl- oder die Methallylgruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man die Verbindung der Formel II:
EMI2.1
mit einem Amin der allgemeinen Formel m,
EMI2.2
in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Die Bis-brommethyl-verbindung der Formel II wird vorzugsweise mit den freien Basen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanole, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindung mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. 10 bis 1000 C vorgenommen.
Der Ausgangsstoff des Verfahrens, das 4,5-Bis-brommethyl-thieno [3 ,2-b] [1]benzothiepin, vgl. Formel II, kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy A. G., belgische Patentschrift No.
715 363) hergestellt werden. Man alkyliert dieses Keton mit einem Methylhalogenid, z. B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
in einem Gemisch von Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B.
Natriumamid, zu dem 5-Methyl-, thieno [3,2-d] [1]benzothiepin-4(5H)-on.
Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dem 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-01 umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschliessend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1]benzothiepin übergeführt. Das Dimethylderivat kann mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromiert werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B.
die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ,8-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-150 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 20,1 g 4,5-Bis-brommethylthieno [3,2-b] [1] benzothiepin werden in 100 mol abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb einer Stunde bei 40 zu einer Lösung von 46,5 g Methylamin in 280 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 500 weiter und destilliert anschliessend das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit 65 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-2,3-dihydro-1H- thleno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol, ist ein viskoses öl.
6,25 g der erhaltenen rohen Base werden in 35 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 2,22 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs.
Äthanol-Äther bei 217-219 schmilzt; Ausbeute 6,5 g, 35,5 /o der Theorie.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: b) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. J. R. Geigy A. G., belgische Patentschrift No.
715 363) vom Smp. 138-140 in 2,870 Liter abs.
Benzol innerhalb 30 Minuten bei 60-700 eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol und kocht anschliessend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450 ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 450 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt, weitere 24 Stunden bei 55-600 gehalten und dann 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 100 ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno [3,2-b] [1] benzothiepin4(5H)-on vom Smp. 110-111 ; Ausbeute 168 g, 54,5 O/o d. Th.
c) Zu einer Grignard Lösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thienot3,2-b] [1]benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 450, rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter, kühlt auf 0 ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Als Rückstand bleiben 160 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-b] [1]benzothiepin-4-ol als viskoses Öl zurück.
d) 129 g des nach c) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2-n. Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20 abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 645 ml abs. Äthanol, gibt 129 g Kaliumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden un ter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein.
Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1]benzothiepin, schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von einem Teil Äther und zwei Teilen Methanol bei 69-70 ; Ausbeute 70 g, 58,5 O/o d. Th.
e) 55 g der nach d) erhaltenen Verbindung werden in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 81 g N-Brom-succinimid und 0,56 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belich- ten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluss gekocht. Man kocht so lange, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist, was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200 ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl thieno[3,2-b][1]benzothiepin vom Smp. 100-1020; Ausbeute 68 g, 75 O/o d. Th.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) stellt man folgende Endprodukte her: a) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin und 22,5 g ethylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-Äthyl-2,3 -dihydro-1H- thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 208-2100 (aus abs. Äthanol); Ausbeute 3,1 g, 32,6 O/o der Theorie; b) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin und 14,8 g Isopropylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Isopropyl-2,3-dihydro-1H- thieno [3',2' :2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 232-234 (aus Isopropanol); Ausbeute 4,4 g, 45 /o d.
Th.; c) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethyl thieno[3,2-b][1]-benzothiepin und 14,8 g Propylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Propyl-2,3-dihydro-1H- thieno [3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 211-213 (aus abs. Athanol- Äther); Ausbeute 4,5 g, 45,5 % d. Th.; d) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1] benzothiepin und 18,25 g Butylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Butyl-2,3-dihydro-1H- thieno [3',2':2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 206-208 (aus abs. Äthanol- Äther); Ausbeute 4,4 g, 43 % d.
Th., und e) aus 22,1 g 4,5-Bis-brommethylthieno[3,2-b] [1]benzothiepin und 31,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-Allyl-2,3-dihydro-1H- thieno[3',2':2,3] [1]benzothiepino [4,5-c]pyrrol; Methansulfonat Smp. 2l722O0 (aus abs. Athanol- Äther); Ausbeute 11,5 g, 53,5 % d. Th.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten der allgemeinen Formel I EMI4.1 in welcher R1 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anor- ganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II EMI4.2 mit einem Amin der allgemeinen Formel m, EMI4.3 in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Priority Applications (38)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH44372A CH518960A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates |
| CH1906269A CH518958A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten |
| CH44272A CH518959A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates |
| US98927A US3682959A (en) | 1969-12-23 | 1970-12-16 | BENZOTHIEPINO{8 4,5-c{9 {0 PYRROLES |
| DK638670A DK124689B (da) | 1969-12-23 | 1970-12-16 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiepinderivater eller syreadditionssalte deraf. |
| NL7018352A NL7018352A (de) | 1969-12-23 | 1970-12-16 | |
| FI339870A FI50629C (fi) | 1969-12-23 | 1970-12-16 | Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 2,3-dihydro-1H-tieno-bent sotiepino(4,5-c)pyrroli-yhdisteiden valmistamiseksi. |
| SE1705070A SE358168B (de) | 1969-12-23 | 1970-12-16 | |
| ES386715A ES386715A1 (es) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de tiepina. |
| CS407270A CS171703B2 (de) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | |
| IE162770A IE34832B1 (en) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | New thiepin derivatives their production and compositions containing same |
| FR7046194A FR2081394A1 (en) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Cns depressant thiepine derivs |
| AT1153970A AT302309B (de) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten sowie ihrer Säureadditionssalzen |
| IL3589170A IL35891A (en) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | New thienobenzothiepinopyrrole derivatives and their production |
| AT1000171A AT305292B (de) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten |
| BG017765A BG17977A3 (bg) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Метод за получаване на нови производни на тиепина |
| AT1000071A AT305291B (de) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten sowie ihrer Säureadditionssalzen |
| BE760676A BE760676A (fr) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Derives de la thiepinne et medicaments contenant de tels derives |
| CA101,249A CA940531A (en) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Process for the production of new thiepine derivatives |
| BG017766A BG17808A3 (bg) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Метод за получаване на нови производни на тиетина |
| PL14516470A PL81742B1 (en) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Process for the production of new thiepine derivatives[ca940531a] |
| DE19702063178 DE2063178C3 (de) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | 23-Dihydro-lH-thieno eckige Klammer auf 2'3' zu 23] bzw. [3',? zu 23] benzothiepine [4,5-c] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Präparate |
| ES386716A ES386716A1 (es) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de tiepina. |
| CS870670A CS171701B2 (de) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | |
| CS407175A CS171702B2 (de) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | |
| ES386714A ES386714A1 (es) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de tiepina. |
| BG016383A BG17807A3 (bg) | 1969-12-23 | 1970-12-22 | Метод за получаване на нови производни на тиепина |
| SU1601468A SU489334A3 (ru) | 1969-12-23 | 1970-12-23 | Способ получени производных тиепина |
| SU1601469A SU415882A3 (de) | 1969-12-23 | 1970-12-23 | |
| SU1601466A SU439986A1 (ru) | 1970-12-23 | Сособ получени производных тиепина | |
| NO142671A NO132836C (de) | 1969-12-23 | 1971-04-16 | |
| JP47056524A JPS4818240B1 (de) | 1969-12-23 | 1972-06-08 | |
| JP47056525A JPS4910518B1 (de) | 1969-12-23 | 1972-06-08 | |
| US00263045A US3798237A (en) | 1969-12-23 | 1972-06-15 | Thiepin derivatives |
| US00263048A US3777032A (en) | 1969-12-23 | 1972-06-15 | 2,3-dihydro-1h-thienobenozothiepino(4,5-c)pyrroles as cns-depressants |
| DK373772A DK130216B (da) | 1969-12-23 | 1972-07-27 | Thieno[b-2,3][1]benzothiepinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af thieno[b-2,3][1]benzothiepino[4,5-c]pyrroler. |
| CA158,301,A CA950471A (en) | 1969-12-23 | 1972-12-07 | Thiepin derivatives and process for the production |
| FI751162A FI53129C (de) | 1969-12-23 | 1975-04-18 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1906269A CH518958A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH518958A true CH518958A (de) | 1972-02-15 |
Family
ID=4437093
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH44372A CH518960A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates |
| CH44272A CH518959A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates |
| CH1906269A CH518958A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH44372A CH518960A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates |
| CH44272A CH518959A (de) | 1969-12-23 | 1969-12-23 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH518960A (de) |
-
1969
- 1969-12-23 CH CH44372A patent/CH518960A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-12-23 CH CH44272A patent/CH518959A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-12-23 CH CH1906269A patent/CH518958A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH518959A (de) | 1972-02-15 |
| CH518960A (de) | 1972-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2111071C3 (de) | 4-(l-Alkyl-4-piperidyuden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-one bzw. -9 (10H)-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2125634A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten | |
| DE2851028A1 (de) | Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
| DE1959405B2 (de) | 2,3-dihydro-lh-dibenzo eckige klammer auf 2,3 zu 6,7 eckige klammer zu oxepino bzw. -thiepino eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyrrole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE1470139C3 (de) | 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2526966A1 (de) | Tricyclische alkylaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
| CH518958A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten | |
| DE3875031T2 (de) | Substituierte dibenzocycloheptenimine. | |
| CH481123A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen | |
| DE2125892A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten | |
| CH518961A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates | |
| EP0014996B1 (de) | Heterocyclische spiroverknüpfte Amidine, ihre Stereoisomeren und optischen Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2063178C3 (de) | 23-Dihydro-lH-thieno eckige Klammer auf 2'3' zu 23] bzw. [3',? zu 23] benzothiepine [4,5-c] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Präparate | |
| DE1695092B2 (de) | N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccinimide und deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH521982A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten | |
| CH547815A (de) | Verfahren zur herstellung von neuen azepinderivaten. | |
| CH517767A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten | |
| AT211001B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Scopin-äthern | |
| DE1936670C3 (de) | S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate | |
| DE1793521A1 (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen | |
| DE1931487B2 (de) | In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11 H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-one und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2500499A1 (de) | M-acylaminobenzolsulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
| CH549047A (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen thiepinderivates. | |
| DE1132136B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinverbindungen | |
| CH531536A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |