CH531536A - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolidinonderivate   der allgemei-    nen Formel I
EMI1.1     
 in welcher
R eine niedere Alkylgruppe mit   1-4      Koblenstoff-    atomen n 2 oder 3 und
Y Wasserstoff oder Chlor bedeuten, sowie ihrer Additionssalze   mittanorganisehen    oder organischen Säuren.



   Solche Verbindungen, insbesondere das 1-[2-[4 (Thieno[2,3-b][1,5]   benzoth!iazepin-4-yl)-    1-piperazinyl]-äthyl]-   3-metbyl-2-imidazolidinon,    sowie deren Salze besitzen wertvolle   pharmakologische      Eigenschaften    und einen hohen therapeutischen   index.    Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parentaler Verabreichung zen traidämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, hem men bedingte Reaktionen, potenzieren die Narkose, wirken antiemetisch, hypotherm, zeigen eine hemmende
Wirkung beim  test de   ia    traction  und vermindern die
Aggressivität bei Kampmäusen. Ferner weisen sie auch eine adrenolytische und histamin- und serotoninantagonistische Wirkung auf.

  Diese   Wirkungsqualitäten,    welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R.



     Domenjoz    und W. Theobald, Arch. Int.   Pharmacodyn.   



   120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittel forsch. 17,   561 (1967)]    erfasst werden, charakterisieren die   Verbindungen    als geeignet zur Behandlung von   Spannungs-    und   Erregungszuständen    und von   psychoso--      matischen    Störungen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R als niedere Alkylgruppe, die Methyl-, Aethyl-, Propyl-,   Isopropyl-,   Butyl-,    Isobutyl-,   sek.Butyl-    oder die tert.



  Butylgruppe bedeuten.



   Die Verbindungen   der    allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1     
 in welcher Y die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, oder eine aktivierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2     
 in welcher R und n die unter Formel I   angegebene    Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung   umsetztund --gegebenenfalls    das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



   Als niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe ist Q der allgemeinen Formel II vorzugsweise die Methoxy-, Aethoxy- bzw. die   Methylthio-    oder die Aethylthiogruppe, als aktivierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe vorzugsweise die   o-    oder p-Nitrobenzyloxy- bzw. die   o-    oder p-Nitrobenzylthiogruppe.



   Eine Gruppe von Ausgangsstoffen der Formel II, z. B. das 4-Methylthio-thieno [2,3-b] [1,5]benzothiazepin und Derivate dieser Verbindung werden vorteilhaft hergestellt, indem man von   entsprechenden    o-(2 Thienylthio)-anilin- Verbindungen ausgeht und diese mit Thiophosgen in das o-(2-Thienylthio)- phenylisothiocyanat überführt, welches mit Aluminiumchlorid in Thieno [2,3-b] [1,5] benzothiazepin-4(5H)-thion überführt wird.



   Dieses liefert durch Reaktion mit Methyljodid in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels das   4-Methylthio-thieno[2,3-b] [ 1.5] benzothiazepin.   



   Die entsprechenden Alkylthioverbindungen und solche die in 2-Stellung durch Chlor substituiert sind.



  können in analoger Weise ausgehend von den chlorierten Ausgangsstoffen hergestellt werden.



   Ferner sind als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel III z. B. das   1-r2-(1-Piperazinyl)-    äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon sowie die entsprechende 3-Aethylverbindung bekannt und sind nach verschiedenen Verfahren herstellbar. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog erhalten werden.



   Die erfindungsgemässe Umsetzung wird   vorzugs-    weise in inerten   Lösungsmitteln    vorgenommen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe,-wie Benzol oder Toluol oder   Xylol,    Halogenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige   Flussit    keiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.



  Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen   zwi-    sehen ca. 50-150   DC,    vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.



   Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reak   tion    anstelle der freien Base der allgemeinen Formel III ein Alkalimetallderivat einer solchen, z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.



   Die Bildung der Alkalimetallderivate erfolgt vorzugsweise in situ, z. B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent   Alkalimetallhydrid,    Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamid. als   Alkalimetallhydride    Na   triumhydrid    und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren   erhal-    tenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt   man    eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel. in denen das entstehende Salz   schwer iöslich    ist, damit es durch Filtration   abgetrennt    werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aethanol, Methanol Aether oder Aethanol-Aether.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der   allgemeinen    Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Methansulfonsäure. Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäu   re,    Citronensäure, Milchsäure. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure. Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure. Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

 

   Die neuen Wirkstoffe werden. wie weiter vorne erwähnt. peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich   zwi-    sehen   0,15 mg/kg    und 10,5 mg/kg für Warmblüter.



  Geeignete   Doseneinheitsformen,    wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen. enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I  und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1 a) 12,0 g (0,045 Mol) 4-(Methylthio-thieno [2,3-b] [1,5]benzothiazepin werden   Imit    38 g (0,18 Mol) 1-[2 (1 -Piperazinyl)-äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon 30 Stunden auf 150--160  erhitzt.



   Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, mit 2n.-Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolischen Phasen werden 3 mal mit Wasser gewaschen und mit 200 ml 2n. Salzsäure extrahiert. Die sauren wässrigen Lösungen werden mit konz. Natronlauge   alkalisch    gestellt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert.



   Das Filtrat wird am Vacuum zur Trockene   einge-    dampft   lund    der   erhaltene    Rückstand aus   wenig    Benzol und   Aether-Petroläther    kristallisiert. Das reine 1-[2-[4   (Thieno[2,3-b]      [1,5]benzothiazepin4-yl)-    1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 131 .



   Ausbeute: 12,0 g = 63 % der Theorie.



   Das   lals    Ausgangs!stoff   benötigte    4-Methylthio- thie   no[2,3-b]      [1,5]benzothiazepin    wird wie folgt   herge-    stellt: b) 57,8 g (0,28 Mol) o-(2-Thienylthio)-anilin werden in 950 ml   albs.    Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird im   Verlaufe    von 15 Minuten bei   Raumtemperatur    eine Lösung von 38,6 g (0,336 Mol) Thiophosgen in 150 ml abs. Toluol eingetropft.

  Die erhaltene dicke Suspension wird während 4 Stunden am Rückfluss   gekocht,    wobei eine klare gelbe Lösung   entsteht.    Das   Lösungsmittel    und überschüssiges Thiophosgen werden im Vacuum entfernt und der ölige Rückstand am Hochvacuum   destil-    liert. Das reine o-(2-Thienylthio)- phenylisothiocyanat siedet bei 135--138 /0,001 Torr.



   Ausbeute: 62,4 Ig = 89,5   wider    Theorie.



   c) 62,4 g (0,25 Mol) o-(2-Thienylthio)-phenyl- isothiocyanat werden in   250 ml    1,1,2,2-Tetrachloräthlan gelöst und diese Lösung im Verlaufe von 60 Minuten bei -10   bis 5    zu einer Lösung von 36,7 g (0,275 Mol) Aluminiumtrichlorid in   350 ml    1,1,2,2-Tetrachloräthan zugetropft.



   Das   dunkelgrüne    Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei   0       gerührt    und   ansehliessend    im Verlaufe von   einer    Stunde auf Raumtemperatur gebracht. Die erhaltene Reaktionslösung wird auf 1 ltr. Eiswasser gegossen und das Lösungsmittel mit Wasserdampf abdestilliert. Die erhaltene Suspension wird filtriert, der Rückstand   bis    zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen und im
Vacuum bei   50     getrocknet.



   Das   Igetrocknete    Rohprodukt wird in 21 Benzol
Chloroform 2:1 gelöst, über Aktivkohle filtriert   und das    Filtrat auf ein Volumen von ca. 100   mDeingeengt.    Das ausgefallene Produkt wird   abfiltriert,    mit Aether gewaschen und im   Vacuum    getrocknet.   D'as    reine Thieno [2,3-b] [1,5]   benzothiazepin-4(5H)-thion    schmilzt bei   206-2080.   



   Ausbeute: 51,7 g = 83 % der Theorie.



   d) 8,75 g (0,035 Mol) Thieno[2,3-b] [1,5]benzothiazepin-4(5H)-thion werden mit 14,5 g (0,105 Mol) fein Igepulvertem Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton suspendiert und im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur 5,95 g (0,042 Mol) Methyljodid zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert, der Rückstand mit Aceton ausgewaschen und die vereinigten Filtrate zur Trockene eingedampft.



   Der ölige Rückstand wird in Aether gelöst, mit 2n Natronlauge ausgeschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das   Lösungsmittel    am Vacuum weitgehend entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus wenig Aether-Pentan   kristallis,iert.   



   Das reine   4-Methylthio-thieno[2,3-b]    [1,5] benzothiazepin schmilzt bei   67-69".   



   Ausbeute: 8,7 g = 95 % der Theorie.



   Beispiel 2
Analog Beispiel   la)    werden   erhalten:    a) aus 26,3 g (0,1 Mol) 4-Methylthio-thieno [2, 3-b]-[1,5-benzothiazepin und 102 g (0,4 Mol) 1-[2    [1*Piperazinyl)-äthyl]    -3-butyl-2-imidazolidinon das 1-[2-[4-(Thieno[2,-3-b] [1,5]benzothiazepin   4-yl)-1 -piperazinyl]    -äthyl]   -3-butyl-2-imidazoii-    dinon vom Smp.: 104-107).



  b) aus 26,3 g (0,1 Mol) 4-Methylthio-thieno[2, 3-b]-[1,5] benzothiazepin und 90,5 g (0,4 Mol) 1  [3-(1-Piperazinyl)-propyl] -3-methyl-2-imidazolidinon das   1-[3-[4-(Thieno    [2,3-b] [1,5] benzothiaze-   pin-4-yl)-1-piperazinyl]    -propyl] -3-methyl-2-imi   ldazoligdinon    vom Smp.   87940.   



     c)"aus    26,3 g (0,1 Mol) 4-Methylthio-thieno[2,    3 b]      [1,5]benzothiazepinund    107 g (0,4 Mol) 1    [3 1-Piperazinyl)-propyl] -3-buty!-2-imidazolildi-    non das 1-[3-   [4-(Thieno[2,3-b]    [1,5]benzothiaze   pin-4-yl)-1-piperazinyl]    -propyl] -3-butyl-2-imidazolidinon, dessen Disulfat bei 233--235  schmilzt.

 

  (Aus Methyläthylketon unter Zusatz von wenig    Aethylalkohol).   



  d) aus 29,7 g (0,1 Mol) 2-Chlor-4-methylthio    thieno[2,3-b]    [1,5]benzothiazepin und 107 g (0,4 Mol)1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl)-3-butyl-2-imida- zolidinon das 1-[3-[4-(2-Chlor-thieno[2,3-b] [1,5]   benzothiazepin-4-yl)- 1 -piperazinyl]    -propyl] -3   butyl-24midazolidinon    dessen   Disulfat    bei 247--249  schmilzt. (Gefällt aus abs. Aethylakohol und aus    Methanol-Wasser    umkristallisiert.) Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Chlor-4-methylthio-thieno  [2,3-b] [1,5]benzothiazepin wird analog Beispiel
1   b)d)    aus 2-(Chlor-5-thienylthio)-anilin her gestellt.  



  Das als Ausgangsprodukt benötigte   l-[3-(l-Pipera-    zinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt: e) 218 g   (l    Mol)   1-[3-Chlorplopyl]-3-butyl-2-imi-      dazolidinon werden mit      175 g(l.l      Mol)    l-Pipera   zincarbonsäureäthylester    in 1000 ml Diäthylketon gelöst und unter Zugabe von 304 g (2.0 Mol) Kaliumcarbonat 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert der Rückstand 2 mal mit 300 ml Chloroform aufgekocht und abfiltriert.



  Die vereinigten Filtrate werden im Vacuum zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvacuum destilliert. Das reine   l-[3-(4-Aeth-      oxycarbonyl- l    -piperazinyl)-propyl] -3-butyl-2-imidazolidinon siedet bei   180--210@/0,001    Torr.   n      = 1,4946.   



  f) 340 g   ( l    Mol) l-[3-(4-Aethoxycarbonyl-1-pipera-   zinyl)-propyl ]-3-butul-3-imidazolidinon azolidinon werden in    eine Lösung von 300 g   (5,35      Mol)    Kaliumhydroxyd in 1500 ml absolutem   Aethylalkohol    16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit heissem Alkohol ausgewaschen.

 

   Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 1000 ml Benzol und 3()() ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel am Vacuum entfernt.



  Der Rückstand wird im Hochvacuum destilliert, wobei das reine   1-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-    3-butyl-2-imida
24 zolidinon bei   145160-,0,01    Torr siedet.   nD    = 1,5006. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel l EMI4.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1 4 Kohlenstoffatomen, n 2 oder 3 und Y Wasserstoff oder Chlor bedeuten, ;sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI4.2 n welcher R und n die unter Formel I angegebene 3edeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat liner solchen Verbindung umsetzt und gegebenenfalls las erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen in welcher Y die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und Q für eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder eine aktivierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe steht,

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III EMI4.3 oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.