CH519469A - Verfahren zur Herstellung von Diphenylmethoxyäthylaminoderivaten und deren Verwendung zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumsalze - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Diphenylmethoxyäthylaminoderivaten und deren Verwendung  zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumsalze    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von neuen therapeutisch anwendbaren     Diphenyl-          methoxyäthylaminoderivaten    der Formel 1  
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    worin R1, R2, R3, und R4, die gleich oder verschie  den sein können, Wasserstoff, Halogen oder einen  Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, R5 Was  serstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlen  stoffatomen und R6 einen Phenylalkylrest mit höch  stens 6 Alkylkohlenstoffatomen, wobei der Phenylrest  mit einem, oder mehreren Alkylresten mit höchstens 6  Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten, so  wie von deren Säureadditionssalzen.  



  Die Verfahrensprodukte können durch Umsetzung  mit einem Quaternisierungsmittel in die entsprechenden  quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.  



  Die Äther der Formel 1 haben wertvolle therapeu  tische Eigenschaften. Sie     zeigen    eine erweiternde Wir  kung an den Coronargefässen sowie analeptische,     anti-          histamine,    antiacetylcholine, analgetische, antidepressive    und musculotropische spasmolytische Wirkungen. Be  vorzugte Äther sind solche, bei denen R1, R2, R3 und R4  sämtlich Wasserstoffatome bedeuten oder bei denen ein  oder mehrere von diesen Substituenten Methylreste oder  Halogenatome in ortho- oder para-Stellung sind und R3  ein Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, in dem der  Phenylkern mit einem Methylrest substituiert sein kann.  



  Die Verbindungen der Formel 1 können als Basen  oder in Form ihrer Säureadditionssalze mit annehm  baren nichttoxischen Anionen als Arzneimittel zur An  wendung gelangen. Als derartige Salze kommen z. B  die Hydrohalogenide, Sulfate, Tartrate, Fumarate, Ace  tate, Citrate, Maleate, Succinate, Lactate und     Pamo-          ate    in Frage.  



  Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen  der Formel 1 durch Reduktion eines     Amids    der For  mel 2  
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      worin R6' so gewählt ist, dass R6'-CH2- dieselbe Be  deutung wie RE hat, hergestellt.  



  Die Reduktion erfolgt zweckmässig, indem man das  in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran gelöste Amid mit  Lithiumaluminiumhydrid umsetzt und anschliessend die  erhaltene komplexe Verbindung mit Wasser zersetzt.  



  Die Amide der Formel 2 kann man durch Um  setzung eines Säurehalogenids der Formel 3  
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    mit einem Äther der     Formel    4  
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    erhalten.  Diese Umsetzung führt man zweckmässig in     einem,     wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie  Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart eines ter  tiären Amins, wie Triäthylamin, durch.  



  Die Äther der Formel 4 können in an sich bekann  ter Weise hergestellt werden, indem man z. B. ein     Di-          phenylmethanol    der Formel 5  
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    mit einem Alkohol .der Formel 6  R5-NH-CH2-CH2-OH 6  vorzugsweise durch Erhitzen der Ausgangsstoffe in Ge  genwart einer bei den     Umsetzungstemperaturen    nicht  flüchtigen Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, und  unter     reduziertem,    Druck     umsetzt.     



  Die Säureadditionssalze der Äther der Formel 1  können in an sich bekannter Weise hergestellt werden,  so wird zum Beispiel die Base mit der äquivalenten  Säuremenge in einem inerten Lösungsmittel behandelt,  um das entsprechende Säureadditionssalz zu gewinnen.  Um das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz zu  erhalten, wird     die,    Base zweckmässig mit der äquivalen  ten Menge eines geeigneten Alkylhalogenids oder     Dial-          kylsulfats    in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektri  zitätskonstante, z. B. Acetonitril, behandelt.    Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Er  findung.  



  <I>Beispiel 1</I>  Eine Lösung von 21,5 g- rohem     N-[2-(Diphenyl-          methoxy)äthyl]-N-methyl-2-phenylacetamid    in 150 ml  trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer  Suspension von 3,8g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml  trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 Stunden  Erhitzung unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch.  mit Wasser und unter Kühlung zersetzt, und die nieder  geschlagenen Hydroxyde werden durch Filtration ent  fernt. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand  in Äther gelöst.

   Die erhaltene Lösung wird mit Was  ser gewaschen, bis sie neutral ist und dann über Na  triumsulfat     getrocknet.    Bei Zugabe einer ätherischen  Salzsäurelösung schlägt sich     N-[2-(Diphenylmethoxy)-          äthyl]-N-methylphenäthylaminhydrochlorid    nieder. Um  2-(Diphenylmethoxy)-N-methyläthylamin, das als Ver  unreinigung vorhanden ist (was durch Titration und  Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden  kann), zu entfernen, wird die freie Base mit     Phthalsäure-          anhydrid    in Toluol behandelt. Das Hydrochlorid wird  aus Mischung von Aceton und Äther kristallisiert.

    
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    Ausbeute <SEP> <B>60%.</B>
<tb>  Schmelzpunkt: <SEP> 125-127,5  <SEP> C.
<tb>  Analyse <SEP> für <SEP> C24H28NOCl:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 75,48% <SEP> H <SEP> 7,39% <SEP> N <SEP> 3,67%
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 75,3% <SEP> H <SEP> 7,2% <SEP> N <SEP> 3,65%       Das     N-[2-(Diphenylmethoxy)äthyl]-N-methyl-2-phe-          nylacetamid,    das in den obigen Verfahren als Aus  gangsstoff benützt wird,     wird    folgendermassen herge  stellt:  Eine Lösung von 34 g Phenylessigsäure in 50 ml  Thionylchlorid wird 1/2 Stunde unter Rückfluss erwärmt.  Nach Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids  werden 23 g des Rückstandes in 50 ml trockenem To  luol gelöst.

   Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lö  sung von 36 g 2-(Diphenylmethoxy)-N-methyläthylamin  und 20g Triäthylamin in 100 ml trockenem Toluol  zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in der folgenden  Reihenfolge     mit    Wasser, 2N Salzsäure, Wasser gewa  schen, die organische Schicht wird getrocknet und ein  geengt. Der Rückstand wird     .destilliert.     



  Ausbeute: 1,5 g, Siedepunkt 200  C/0,02 mm Hg.       Eine    zweite Destillation ergibt 16 g,  Siedepunkt: 230-240'C/0,01 mm Hg  Analyse für C24H25NO2:  
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    Ber.: <SEP> C <SEP> 80,19 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,01 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,90 <SEP> %
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 80,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,2 <SEP> %            Zn    ähnlicher Weise werden unter Gebrauch der  geeigneten Ausgangsstoffe die folgenden     Verbindungen          hergestellt:     N     [2-(Diphenylmethoxy)-äthyl]-N-methyl-m-          methylbenzylaminhydrochlorid,          Schmelzpunkt    146-147  C;

         N-[2-(Di-2,6-xylylmethoxy)-äthyl]-N-methyl-m-          methylbenzylaminhydrochlorid,          Schmelzpunkt    178-179  C;       N-Methyl-N-{2r[(o-methyl-&alpha;-phenylbenzyl)-          oxy]-äthyl}-benzylaminfumarat,          Schmelzpunkt    116-118  C;           N-{2-[(o-Methyl-&alpha;-phenylbenzyl)-oxy]-äthyl}-          N-methyl-m-methylbenzylaminfumarat,     Schmelzpunkt 123,5-125  C;       N-{2-[(p-Methyl-&alpha;-phenylbenzyl)-oxy]-äthyl}-          N-methyl-m-methylbenzylaminfumarat,          Schmelzpunkt    116-117  C;

         N-{2-[(p-Chlor-&alpha;-phenylbenzyl)-oxy]-äthyl}-          N-methyl-m-methylbenzylanvnhydrochlorid,          Schmelzpunkt        116-118'C;          N-{2-[Bis-(p-chlorphenyl)-methoxy]-äthyl}-N-          methyl-m-methylbenzylaminmaleat,     Schmelzpunkt 104-105  C;       N-{2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-N-          methyl-m-methylbenzylaminmaleat,          Schmelzpunkt    97-98,5  C;       N-[2-(o-Methyl-&alpha;-phenylbenzyl)-oxy]-äthyl-m-          methylbenzylaminmaleat,     Schmelzpunkt     106-108'    C.  



  Der Äther, der in den vorangehenden Beispielen  erwähnt ist, ist Diäthyläther.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindungen  können zu pharmazeutischen Präparaten, die als aktive  Komponente wenigstens eine der therapeutisch aktiven  Verbindungen der Formel 1 oder ihrer nichttoxischen  Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze  in Kombination mit einem     pharmazeutisch    annehm  baren Träger enthalten,     konfektioniert    werden. Die Prä  parate können in jede für die Anwendung therapeu  tisch aktiver Substanzen übliche Form gebracht wer  den. Die bevorzugten Arten sind jedoch solche für die  orale Anwendung. Hierzu zählen insbesondere Tablet  ten,     einschliesslich    Depottabletten, Pillen oder Kapseln.

    Die Tabletten und Pillen werden auf übliche Weise mit  einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Ver  dünnungsmitteln oder Zusätzen, z. B. Lactose oder  Stärke, hergestellt und enthalten Gleitmittel, z. B. Cal  cium- oder Magnesiumstearat. Kapseln, die aus     absor-          bierbarem    Material wie Gelatine gemacht sind, enthal  ten die aktive Substanz allein oder in Mischung mit  einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel. Flüs  sige Präparate bestehen in Form von Suspensionen,  Emulsionen, Sirup oder Elixieren der aktiven Substan  zen in Wasser oder anderen flüssigen Medien, die im  allgemeinen für die Herstellung oral aufnehmbarer phar  mazeutischer Zusammensetzungen, wie flüssiges Paraffin  oder Sirup oder Elixiergrundstoff, gebraucht werden.

    Die aktive Substanz kann auch in einer Form brauch  bar für die parenterale Anwendung zubereitet werden,  wie z. B. eine Suspension oder Emulsion in sterilem  Wasser oder -einer organischen Flüssigkeit, die übli  cherweise für injizierbare Zubereitungen verwendet wer  den, z. B. ein     Pflanzenöl    wie Olivenöl, oder eine sterile  Lösung in Wasser oder     einem,    organischen Lösungs  mittel.  



  Für analeptische Zwecke wird eine Verbindung ge  mäss der Erfindung intravenös bei Tieren oder Men  schen angewendet. Geeignete tägliche     Dosierungen    für  Menschen liegen zwischen 0,005 bis 0,2 ml einer  10%igen Lösung pro kg Gewicht. Für Tiere ist der  Dosierungsbereich 0,01 bis 0,4 ml einer 10%igen Lö  sung pro kg     Gewicht.     



  Als coronarerweiterndes Mittel Antidepressivum,  Antihistaminicum, Antiacetylcolinicum, Analgeticum  und musculotropisches Spasmolyticum werden die Ver  bindungen bei Menschen angewendet. Bei Erwachsenen  wird die Verbindung oral in einer Dosierung von 25 bis  150 mg ein- bis     dreimal    pro Tag gegeben.    Die nachfolgende Ausführung A veranschaulicht  ein     pharmazeutisches    Präparat, wie es unter Verwen  dung von erfindungsgemäss     erhältlichen    Wirkstoffen       hergestellt    werden kann.  



  <I>Ausführung A</I>  50 g     N-[2-(Diphenylmethoxy)äthyl]-N-methyl-m,-          methylbenzylaminohydrochlorid,    33 g Milchzucker,  87 g Stärke und 10 g Polyvinylpyrrolidon werden ge  mischt und mit Äthanol granuliert. Das Granulat wird  getrocknet und mit 14 g Stärke und 6 g einer Mi  schung von 8 Teilen Talkum einem Teil Erosil und  einem Teil Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung  wird dann zu Tabletten von 200 mg gepresst, wobei       jede    50 mg der aktiven Substanz enthält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch aktiver Diphenylmethoxyäthylaminoderivate der For mel 1 EMI0003.0035 worin R1, R2, R3, und R4, die gleich oder verschie den sein können, Wasserstoff, Halogen oder einen AI- kylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 6 Koh lenstoffatomen und R5 einen Phenylalkylrest mit höchstens 6 Alkylkohlenstoffatomen, wobei der Phenyl rest mit einem oder mehreren Alkylresten mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekenn zeichnet,

   dass man ein Amid der Formel 2 EMI0003.0043 worin R6' so gewählt ist, dass R6'-CH2- dieselbe Be deutung wie RE hat, reduziert. Il. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der For mel 1 zur Herstellung ihrer quaternären Ammonium salze, dadurch gekennzeichnet, dass man erstere mit einem Quaternisierungsmittel umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Amid mit Lithiumalumi- niumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lö sungsmittels umsetzt. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man :die intermediär gebildete Kom plexverbindung in Wasser zersetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in ihre Säureadditionssalze überführt.