CH643250A5 - (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide. - Google Patents

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CH643250A5
CH643250A5 CH285380A CH285380A CH643250A5 CH 643250 A5 CH643250 A5 CH 643250A5 CH 285380 A CH285380 A CH 285380A CH 285380 A CH285380 A CH 285380A CH 643250 A5 CH643250 A5 CH 643250A5
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acid anilide
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Joachim Dr Uhlendorf
Hans Dr Betzing
Hamied Dr Gabbar
Ille-Stephanie Doppelfeld
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Nattermann A & Cie
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue (3-Alkylamino--2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilide der allgemeinen Formel I
mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel HaN-R^ wobei 35 die jeweiligen Reste R15 R2, Rs, die Bedeutung wie in Formel I angegeben haben. Die Reaktion wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, bei Raum- oder erhöhter Temperatur.
4o Eine Variante dieser Methode ist die Kondensation eines Halogenhydrins der allgemeinen Formel III
«30*J-cr
« 0 «
„0-CH2-CH-CH2- Hai OH
(iii)
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel H2N-Rj. Diese 50 Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittel durchgeführt, bevorzugt im Autoklaven bei erhöhter Temperatur.
Diese Verbindungen I können auch erhalten werden durch Kondensation eines Phenols der allgemeinen Formel 55 IV
3-O-A-ci
(IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CHj-NH-Rj worin die Gruppe CH2—CH- oder die Gruppe -CH-OH-65 -CH-Y ist, wobei Y ein abspaltbares Radikal, vorzugsweise ein Halogenatom darstellt.
Die Verbindungen I können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Aminoderivates der Formel V
3
643250
R3-"0-A-çJî H^ìr °"CH2"rH-CH2-NH2 (V)
o £ m mit einer Verbindung der Formel HalR1( worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist oder das Toluol-p-sulfonyl-oxy-Radikal bedeutet. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Ka-liumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, bei erhöhter Temperatur ausgeführt.
Die neuen Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Seitenkette und können daher als Racemate oder als d- oder 1-Iso-mere vorliegen. Letztere können nach an sich bekannten Verfahren durch Auftrennung des racemischen Produktes erhalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist.
Die Verbindungen der Formel I können als Säureaddi-toinssalze vorliegen, die in der üblichen Weise mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Geeignete Säuren, die pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemässen Verbindungen liefern, sind z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Maleinoder Fumarsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zeigen wertvolle therapeutische, insbesondere ß-arenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere Tachykardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die überraschenderweise schnell einsetzenden und langzeitig andauernden blutdrucksenkenden Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen sind therapeutisch interessant. Sie haben gegenüber bekannten ß-Rezeptorenblockern, z.B. dem Handelsprodukt l-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-propan--2-ol-hydrochlorid (Propanolol-hydrochlorid) den Vorteil verminderter Toxizität und überlegener Wirkung.
Der therapeutische Nutzen von ß-Rezeptorenblockern liegt u.a. darin, dass sie in der Lage sind, die unerwünschten adrenergen Reize des sympathischen Nervensystems insbesondere auf myokardiale ß-Rezeptoren zu hemmen. Daher wird sowohl im Tierexperiment als auch in der klinischen Pharmakologie die Reduktion der Effekte von Isoprenalin, . einem bekannten ß-adrenergen Agonisten, als Mass für die Wirkstärke solcher Verbindungen benutzt. Dabei wird sowohl die chronotrope (frequenzsteigernde) wie auch die ino-trope (kontraktionskraftsteigernde) Wirkung des Isoprenalins auf die Herztätigkeit erfasst.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Produkte wurden nach folgenden Methoden geprüft:
Versuch 2
An mischrassigen, mit Chloralose-Urethan narkotisierten Hunden wurde neben anderen Kreislaufparametern mit Hilfe eines in den linken Herzventrikel eingeführten Millar-Tip-5 Katheters (Typ PC 350 A, Miliar Instr., Houston, Texas) der Ventrikeldruck gemessen und die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dtmax) durch Differenzierung (Rechenverstärker HSE, Hugstetten) ermittelt. Letztere gilt als Mass für die Kontraktionskraft. In den Experimenten io wurde bei intravenöser bzw. intraduodenaler Gabe diejenige Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen ermittelt (graphisch), die die kontraktionskraftsteigernde Wirkung von 0,5 ng Isopranalin/kg i.v. auf die Hälfte zu reduzieren vermochte. Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.
15
Versuch 3
Die akute Toxizität wurde an NMRI-Mäusen durch intravenöse bzw. orale Gabe von steigenden Dosen der erfindungsgemässen Verbindung ermittelt. Die Todesraten wur-20 den innerhalb der 7tägigen Nachbeobachtung festgestellt und die mittlere letale Dosis mit Hilfe der Probitanalyse ermittelt.
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässe Verbindung sowohl 25 am isolierten Organ als auch am Ganztier eine starke ß-re-zeptorenblockierende Wirkung besitzt und somit einen therapeutisch nützlichen Schutz vor einem pathologisch erhöhten Sympathikotonus liefern. Der Vergleich mit zwei bekannten Referenzsubstanzen dieser Indikationsklasse zeigt die vorteil-30 hafte Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung. Das bekannte Propranolol-hydrochlorid stellt das wichtigste und am häufigsten benutzte Arzneimittel dieser Indikationsgruppe dar. Besonders zu erwähnen ist die gute Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 bei intraduodenaler Gabe, die all-35 gemein für die enterale Applikation repräsentativ ist. Beide Referenzsubstanzen werden in dieses Hinsicht von der genannten Verbindung übertroffen. Ihre Toxizität liegt beim Vergleich mit den schon bekannten Substanzen sehr günstig, so dass bei der Berechnung des Quotienten aus den Werten 40 der Toxizität (LD50) und der Wirksamkeit (EDS0) als Mass der «therapeutischen Breite» ein l,5-3mal höherer Wert resultiert. Hieraus ergibt sich die hervorragende Eignung der erfindungsgemässen Verbindung als Therapeutikum. Die Verbindungen der Beispiele 3-7 zeigen gegenüber den Referenz-45 substanzen ähnliche vorteilhafte pharmakologische Wirksamkeit wie die Verbindung aus Beispiel 1
55
Versuch 1
Zur in vitro-Prüfung wurden die linken und rechten Vorhöfe von Meerschweinchen (Pirbright White) nach der Versuchsanordnung von Holtz und Westermann (Naunyn Schmiedeberg's Archiv Exp. Path. Pharmakol. 225 (1955) «> 421) und von Wagner und Mitarbeitern (Arzneimittel-Forschung 22 (1972) 1061) präpariert und ihre Kontraktionskraft und ihre Schlagfrequenz registriert. Als EDS0-Werte wurden die Konzentrationen der erfindungsgemässen Verbindungen ermittelt (Probitanalyse), die den Isoprenalin-Effekt « (3,2 . 10"8 molar bei linken und 5,8 . 10""9 molar bei rechten Verhöfen) auf die Hälfte reduzierten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.
643 250
TABELLE Pharmakologische Untersuchung
Versuch
Applikation
Propanolol-hydrochlorid
Practolol-hydrochlorid
Verbindung des Beispiels 1 (Hydrochlorid)
1.
Isolierter Meerschweinchenvorhof
ED^1)
ED50 !)
EDg,,1)
1.1.
Hemmung der Isoprenalin-in-duzierten Kontraktionskraftsteigerung
Bad
4,5. 10~7 molar
2,3 . 10-6 molar
2,9 . 10~7 molar
1.2.
Hemmung der Isoprenalin-in-duzierten Frequenzsteigerung
Bad
1,5. 10~7 molar
7,1. 10~7 molar
9,8. 10~8 molar
2.
Narkotisierter Hund
ED50 2)
ED50 2)
EDS0 2)
2.1.
Hemmung der Isoprenalin-in-duzierten Kontraktionskraftsteigerung intravenös
0,018 mg/kg
0,2 mg/kg
0,025 mg/kg
2.2.
Hemmung der Isoprenalin-in-duzierten Kontraktionskraftsteigerung intraduodenal
0,2 mg/kg
0,9 mg/kg
0,11 mg/kg
3.
Akute Toxizität
LDso1)
LDS0*)
LD50 !)
3.1.
Maus intravenös
40 mg/kg
148 mg/kg
55 mg/kg
3.2.
Maus oral
280 mg/kg
2874 mg/kg
502 mg/kg
4.
«Therapeutische Breite» Quotient 3,2/2,2
1400
3193
4564
*) ermittelt mit Hilfe der Probitanalyse 2Ï graphisch ermittelt
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nach den an sich üblichen Methoden des Anspruchs 2 hergestellt. Die erste Methode a) des Anspruchs 2 wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, bei Raum- oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Bei der zweiten Variante der Me-: thode a) wird das betreffende Chlorhydrin mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel HjN-Rj kondensiert. Diese Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt und man arbeitet bevorzugt im Autoklaven bei erhöhter Temperatur.
Nach der Methode b) des Anspruchs 2 kondensiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV zum Beispiel mit einem l-Halogeno-2-hydroxy-3-alkylaminopropan der allgemeinen Formel Y-CH^CHOH-CHrNH-R!, in der Y ein Halogenatom darstellt. Bei der Methode c) des Anspruchs 2 arbeitet man zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol und bei erhöhter Temperatur.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Seitenkette und können daher als Racemate oder als d-oder 1-Isomere vorliegen. Letztere können nach an sich bekannten Verfahren durch Auftrennung des racemischen Produktes erhalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise durch Umsetzung mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren hergestellt. Geeignete Säuren sind z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Maleinoder Fumarsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in den 40 üblichen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen unter Berücksichtigung des Verabreichungsweges und üblicher pharmazeutischer Praktiken verabreicht werden. Die in üblicher Weise konditionierten Verbindungen können oral 45 oder parenteral verabreicht werden. Entsprechende Tabletten werden beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln/ wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindeso mitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Ma-gnesiumstearat oder Talk, und Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellu-lose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten.
55 Beispiel 1
Ein Gemischa us 23 g 2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-furan-2--carbonsäureanilid, 7,3 g tert.-Butylamin und 50 ml Isopropanol werden 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert aus der Lösung das 2'-(2-Hydroxy-3-60 -tert.-butylaminopropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid aus. Durch Umkristallisation aus Essigeter wird die chromatographisch reine Base als weisser Feststoff vom F. 112-113 °C erhalten. Die Ausbeute beträgt 12 g. Die farblose kristalline Base wird in Alkohol gelöst, alkoholische HCL zugegeben 65 und das Hydrochlorid durch Zutropfen von Äther zur Kristallisation gebracht. Nach Abtrennung wird das Salz nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 10 g des Hy-drochlorids vom F. 189-191°C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-furan-2-carbonsäureanilid ist wie folgt hergestellt worden: Zu einer Suspension aus 20,3 g (0,1 Mol) 2'-Hy-droxy-furan-2-carbonsäureanilid und 27,8 g (0,3 Mol) Epi-chlorhydrin wird bei Raumtemperatur innerhalb 5 Stunden 120 ml InNaOH zugetropft. Es wird dann 10 Stunden gerührt und anschliessend zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das 2'-(2,3-Epoxypropoxy)-furan--2-carbonsäureanilid kristallisiert aus Äther aus. Man erhält 23 g der Verbindung vom F. 77-80°C.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 29 g (0,1 Mol) 2'-(3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-furan-2-carbonsäureanilid, 30 g (0,4 Mol) tert.-Bu-tylamin und 50 ml Isopropanol wird 10 Stunden im Autoklaven auf 100°C erhitzt. Dann werden überschüssiges Amin und Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in In HCL aufgenommen. Nach Filtration wird die Mischung mit Natronlauge versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 12 g 2'-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)--furan-2-carbonsäureanilid. Der Mischschmelzpunkt der Verbindung mit den gemäss Beispiel 1 erhaltenen Kristallen ergibt keine Erniedrigung.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 19,5 g 4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-3'-ace-tyl-furan-2-carbonsäureanilid, 12 g Isopropylamin und 30 ml Isopropanol wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Amin und Isopropanol werden unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 150 ml 2n HCL aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Die salzsaure, wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und wiederum mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Base wird aus Aceton, umkristallisiert. Man erhält 10,5 g 4'-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3'-acetyl-furan-2-carbonsäureanilid vom F. 135-138°C. Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 8,4 g des Hydrochlorids vom F. 187-188°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4'-(2,3-Epoxy--propoxy)-3'-acetyl-furan-2-carbonsäureanilid ist wie folgt hergestellt worden:
Zu einem Gemisch aus 23,7 g (0,1 Mol) (4'-Hydroxy-3'--acetyl)-furan-2-carbonsäurean>ilid und 27,8 g (0,3 Mol) Epi-chlorhydrin wird bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden 150 ml In NaOH zugetropft. Nach 15 Stunden wird zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man 19,5 g 4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-3'-acetyl-furan-2-carbon-säureanilid vom F. 105-107°C.
Das (4'-Hydroxy-3'-acetyl)-furan-2-carbonsäureanilid ist wie folgt erhalten worden:
Zu 43,4 g (0,2 Mol) 4'-Methoxy-furan-2-carbonsäure-anilid, 46 g (0,58 Mol) Acetylchlorid und 150 ml Schwefelkohlenstoff wird portionsweise 92 g (0,68 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 90°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 300 ml Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit je 200 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroformphase wird mit 2n NaOH gerührt und durch Sauerstellen der wässrigen Phase mit konzentrierter Salzsäure das Phenol gefällt. Der ausgefallene
Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser wird aus Essigester umkristallisiert und man erhält 36 g 4'-Hydroxy-3'-acetyl-furan-2-carbonsäureanilid vom F. 139-141°C.
5
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 26 g 5'-Chlor-2'-(3-chlor-2-hydroxy-propoxy)-furan-2-carbonsäureanilid, 15 g tert.-Butylamin und 100 ml Isopropanol wird 40 Stunden unter Rückfluss ge-io kocht. Dann wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit verdünnter HCl aufgenommen und mit Essigester die Neutralstoffe ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-15 extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das bränliche Öl wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid ausgefällt. Man erhält 5'-Chlor--2'-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-furanh2-carbon-20 säureanilid-hydrochlorid. Nach Umkristallisation der Verbindungen aus Äthanol erhält man 10,3 g der Verbindung vom F. 22-213 °C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 5'-Chlor-2'-(3--chIor-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäureanilid ist wie 25 folgt hergestellt worden:
Zu 23,7 g (0,1 Mol) 5'-Chlor-2'-hydroxy-furan-2-car-bonsäureanilid und 27,8 (0,3 Mol) Epichlorhydrin werden bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden 120 ml In NaOH zugetropft. Es wird 12 Stunden gerührt, der ausge-30 fallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 26 g 5'-Chlor-2'-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)--furan-2-carbonsäureanilide vom F. 150-153°C.
Das 5'-Chlor-2'-hydroxy-furan-2-carbonsäureanilid ist durch Umsetzung von Furan-2-carbonsäurechIorid mit äqui-35 molaren Mengen 5-Chlor-2-hydroxyanilin in Chloroform erhalten worden.
Beispiel 5
Eine Mischung aus 14 g 2'-(2,3-Epoxy-propoxy)-furan-2-« -essigsäureanilid, 7,2 g tert.-Butylamin und 30 ml Isopropanol wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird zwischen In Salzsäure und 50 ml Essigester verteilt. Mit 1 n Natronlauge wird die wässrige Phase alkalisch gestellt und 45 zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt. Die Hauptfraktion, durch eine Gemisch aus Chloroform und 15% Methanol eluiert, liefert 6,5 g reines 2'-(Hydroxy-3-tert.-bu-50 tylamino-propoxy)-furan-2-essigsäureanilid.
Analog Beispiel 1 wird das Hydrochlorid hergestellt. Man erhält 2,6 g der Verbindung vom F. 129-131°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2'-(2,3-Epoxy--propoxy)-furan-2-essigsäureanilid ist analog Beispiel 5 aus 55 2'-Hydroxyfuran-2-essigsäureanilid hergestellt worden.
Beispiel 6
Gemäss den Beispielen 1-5 werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen w hergestellt:
643250
6
a) 2'-(3-Isopropylamino-2-hy-droxypropoxy)-furan-2-car-bonsäureanilid b) 2'-(3-sek.-ButyIamino-2-hy-droxypropoxy)-furan-2-car-bonsäureanilid c) 2'-(3-CycIopentyIamino-2-hy-droxypropoxy)-furan-2-car-bonsäureanilid d) 2'-(3-Cyclopropylamino-2-hy-droxypropoxy)-furan-2-car-bonsäureanilid e) 4'-(3-tert.-ButyIamino-2-hy-droxypropoxy)-furan-2-car-bonsäureanilid f) 2'-(3-tert.-Butylamino-2-hy-droxypropoxy)-5-brom-furan--2-carbonsäureanilid g) 2'-(3-tert.-Butylamino-2-hy-droxypropoxy)-5-nitro-furan--2-carbonsäureanilid h) 3'-Chlor-4'-(3-tert.-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)--furan-2-carbonsäureanilid i) 5'-Methyl-2'-(3-tert.-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)--furan-2-carbonsäureanilid k) 5'-Nitro-2'-(3-isopropyIamino -2-hydroxypropoxy)-furan-2--carbonsäureanilid
1) 5'-Nitro-2'-(3-tert.butylamino--2-hydroxypropoxy)-furan-2--carbonsäureanilid m) 5'-Methoxy-2'-(3-tert.-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)--furan-2-carbonsäureanilid
Formulierungsbeispiel
F. (Hydrochlorid)
J Tabletten
2'-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-
j -furan-2-carbonsäureanilid-hydrochlorid 40,0 mg
194-196°C (Methanol) Maisstärke 164,0 mg sek.-Calciumphosphat 240,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
165-166°C (Äthanol) io 445,0 mg
183-186°C (Äthanol)
195-196°C (Äthanol)
Herstellung:
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. i5 Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht ge-presst, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.
20
210-213°C (Äthanol) 189-191°C (Äthanol)
25
202-203 °C (Äthanol)
30
226-229°C (Äthanol)
177-179°C (Äthanol) 35 239-241°C (Methanol)
40
234-235°C (Aceton)
45
207-208°C (Äthanol)
v

Claims (3)

  1. 643250
  2. 2 \ / 2
    O
    (II)
    worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und die Reste Rt, R2, R3 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt,
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    "illi-c-i
    (IV)
    in der A, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ■A
    XCHjNHRi, worin X die Gruppe CH2-CH- oder die Gruppe -CHOH-CH2Y, worin Y eine Abgangsgruppe bedeutet, darstellt, umsetzt, oder c) ein Aminoderivat der allgemeinen Formel V
    ^HfTjL-C-
    -ch2-ch-ch2-nh2
    oh
    (V)
    mit einem Alkylhalogenid der Formel Hal-Rj^ umsetzt, wobei Rt, R2, R3 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Amin der allgemeinen Formel Rj-NHa mit einem Arylgiycidäther der allgemeinen Formel II
    R3~~S^ JLa-C-N
    0 ''
    0-ch,
    •ch-ch,
    \ / L
    0
    oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    r3 Hr; Jj-a-c-n
    0 11
    " n
    'Rr
    0-CH2rCH-CH2-Ha1 OH
    (iii)
    o-chg-ch-ch^nh-rj oh
    (I)
    (ii)
    (I)
    in der
    Ri eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis C5-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- oder Cyclopentylgruppe R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Meth-10 oxy-, Nitro- oder Acetylgruppe Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe und
    A eine Einfachbindung oder die -CH2- oder -CH=CH-Gruppe bedeutet und deren physiologisch verträgliche 15 Säureadditionssalze.
    Diese Verbindungen sind substituierte Furancarbonsäure-, Furanessigsäure- bzw. Furanacrylsäure-Anilidverbindungen, die wertvolle Wirkstoffe für Arzneimittel darstellen, da sie ß-adrenolytische Eigenschaften besitzen bei sehr geringer 20 Toxizität, so dass sie einen günstigen therapeutischen Index aufweisen.
    Beispiele für diese neuen Wirkstoffe sind u.a. das 2-(3--tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsäure-anilid, das 2'(3-tert.-ButyIamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-25 -essigsäureanilid oder das 2'(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-furan-2-acrylsäureanilid. Die neuen Verbindungen können nach an sich üblichen Methoden hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung eines Epoxyds der Formel II
    " R,çL,TA-cr
    0-CH--CH-CH-
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbon-säureanilide der allgemeinen Formel I
    "W-O*
    ï-CHg-ÇH-CHg-NH-Rj oh in der
    Rj eine gerad- oder verzweigtkettige C^ bis C6-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- oder Cyclopentylgruppe R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Meth-
    oxy-, Nitro- oder Acetylgruppe R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-gruppe und
    A eine Einfachbindung oder die -CH2- oder -CH=CH-Gruppe bedeutet und deren physiologische verträglichen Säureadditionssalze.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutischen Hilfsstoffen.
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