CH520104A

CH520104A - Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH520104A
Application number: CH1026369A
Authority: CH
Inventors: Marxer Adrian Dr Prof
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-07-04
Filing date: 1969-07-04
Publication date: 1972-03-15
Also published as: ZA704276B; BR6914754D0

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Verbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1 Amino alkylcycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ro einen Cycloalkylidenrest mit 10 bis 14 Ringgliedern, R1 einen Acylrest, alk einen niederen Alkylenrest, der Ro von R2 durch 3 Kohlenstoffatome trennt, oder einen Rest der Formel
EMI1.2
und R2 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ein Cycloalkylidenrest Ro ist z. B. ein Cyclodecyliden- oder Cyclotetradecylidenrest, insbesondere aber ein Cycloalkylidenrest mit 11 bis 13 Ringgliedern, wie ein Cycloundecyliden- oder Cyclotridecylidenrest, oder vor allem ein Cycloalkylidenrest mit 12 Ringgliedern, d. h. ein Cyclododecylidenrest. Der Cycloalkylidenrest kann auch substituiert sein, besonders durch niedere Alkylreste, wie z. B. durch die unten genannten, vor allem aber durch Methyl- oder Isopropylreste. Vorzugsweise ist er jedoch unsubstituiert.

Der Rest Alk kann z. B. ein 1,3-Propylenrest sein, der auch durch niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, substituiert sein kann.

Die tertiäre Aminogruppe R2 ist insbesondere eine aliphatische tertiäre Aminogruppe, d. h. eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige Reste aliphatischen Charakters disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Bevorzugte Reste aliphatischen Charakters sind dabei aliphatische Reste. Als Substituenten einer tertiären Aminogruppe sind beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können.

Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyloder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B.

Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, die auch, z. B.

wie weiter unten für die aromatischen Ringe angegeben, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl- oder Azaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen-, Thiaalkylen- oder Oxacycloalkyl-alkylreste. Zu nennen als Substituenten der Aminogruppen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Methallyl-, Propyl-, Isopropyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxy äthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1 4)-, Pentylen (1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3 Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dime thyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-,

3-Nie deralkyl-3-azapentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Hydroxyniederalkyl)-3-aza-pentylen (1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3 Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(l ,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte. wie methylierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder äthylreste, oder gegebenenfalls substituierte 1- oder 2 Phenyläthyl-, Benzyl- oder Cinnamylreste.

Die Aminogruppe R9 ist somit z. B. eine Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Dimethyl-, Diäthyl-, N Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Disek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-pipera zino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-gruppe.

Unter Acylresten R1 sind vor allem diejenigen von Carbonsäuren zu verstehen. In erster Linie kommen in Betracht die Acylreste aliphatischer Carbonsäuren, wie niederer Fettsäuren, wie von Niederalkansäuren oder Niederalkensäuren, z. B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Acrylsäure, Valeriansäure, 1 0-Un- decensäure vor allem der Essigsäure, oder substituierter Fettsäuren, wie Halogenfettsäuren, wie Halogenniederalkansäuren, z. B. Mono- oder Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Carbonsäuren, wie von Benzoesäuren oder Phenylalkan- oder -alkensäuren, z. B. Phenylessigsäuren, Phenylpropionsäuren, oder Zimtsäuren, ferner die Acylreste heterocyclischer Carbonsäuren, z. B. von Pyridin-, Furan- oder Thiophen-carbonsäuren.

Dabei können die aromatischen oder heterocyclischen Ringe dieser Carbonsäuren auch substituiert sein, z. B. wie unten für die aromatischen Ringe angegeben. Ferner können die Acylreste Reste von Carbaminsäuren oder Thiocarbaminsäuren sein, wie Carbamylreste, Niederalkylcarbamylreste, gegebenenfalls substituierte Phenylcarbamyloder Phenylniederalkylcarbamylreste, Thiocarbamylreste, Niederalkylthiocarbamylreste oder gegebenenfalls substituierte Phenylthiocarbamyl- oder Phenylniederalkyl-thiocarbamylreste. Als Acylreste kommen aber auch veresterte Carboxylgruppen, wie Carbalkoxyreste in Betracht, wie z. B. niedere Carbalkoxyreste, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen.

In den neuen Verbindungen können Substituenten mit aromatischen Ringen unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind insbesondere niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Niedere Alkoxyreste sind vor allem Meth oxy-, .Nthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyreste und als niedere Alkenyloxygruppen kommen vor allem Allyloxy- oder Methallyloxyreste in Betracht. Als Halogenatome sind vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nennen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften. Vor allem besitzen sie bakterizide, bakteriostatische, und insbesondere fungizide und fungistatische Eigenschaften. So sind die neuen Verbindungen beispielsweise gegen Pilze, wie z. B. Dermatophyten, z. B.

Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Mikrosporum gypseum, Epidermophyton floccosum und Keratinomyces Ajelloi, sowie gegen Aspergillus elegans und gegen die pathogene Hefe Candida albicans wirksam. Gegen Dermatophyten zeigen sie z. B. bereits in einer Konzentration von ungefähr 3 bis 20 y/ml eine deutliche Hemmwirkung. Die neuen Verbindungen können daher zur topischen und systemischen Behandlung bakterieller und besonders mykotischer Infektionen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R'o einen gegebenenfalls niederalkylierten Cycloundecyliden-, Cyclotridecyliden- oder insbesondere Cyclododecylidenrest bedeutet, R3 für einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, z. B. einen Acetyl-, Monochloracetyl-, Dichloracetyl- oder Propionylrest, einen niederen Carbalkoxyrest, einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Benzoylrest, einen Carbamyl-, Thiocarbamyl-, Niederalkylcarbamyloder Niederalkylthiocarbamylrest oder einen gegebenenfalls, z.

B. wie angegeben, substituierten Phenylcarbamyl- oder Phenylthiocarbamylrest steht, R4 und R5 je für einen niederen Alkylrest, einen niederen Cycloalkylrest oder einen Benzylrest steht, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls C-niederalkylierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinorest bedeuten, und alk' für den Rest der Formel
EMI2.2
oder insbesondere den 1,3-Propylenrest steht.

Besonders wirksam ist das l-Propionyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-cyclododecan, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorides in einer Konzentration von 3 bis 6 r/ml eine deutliche Hemmwirkung auf Dermatophyten aufweist.

Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin Rsso R3, R4 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

Vorzugsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.4
worin Ro, alk und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, an der Hydroxylgruppe acyliert.

Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise z. B.

durch Umsetzen mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon.

Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate sind z. B. Säurehalogenide, wie z. B. Chloride, reaktive Amide, wie Imidazolide, oder Anhydride, z. B. innere Anhydride, wie Isocyanate, Isothiocyanate, Ketene oder Enolester, wie z. B. Isopropenylacetat, oder gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester.

Ist R1 eine veresterte Carboxylgruppe, eine Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppe, so kann die Acylierung auch indirekt erfolgen, z. B. dadurch, dass man mit einem reaktionsfähigen Di-Derivat der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure, z. B. einem Kohlensäureoder Thiokohlensäuredihalogenid, wie Phosgen oder Thiophosgen, umsetzt und die so erhaltene reaktionsfähig abgewandelte Carboxyaminogruppe mit einem Alkohol, einem primären oder sekundären Amin oder mit Ammoniak bzw. die so erhaltene reaktionsfähig abgewandelte Thiocarboxyaminogruppe mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin reagieren lässt.

Die Umsetzung mit dem Säurederivat erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Pyridin oder Alkalicarbonaten oder -acetaten, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und/oder Verdünnungsmittels bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur und im offenen oder im geschhlossenen Gefäss unter Druck. Geht man von der freien Säure aus, so arbeitet man in Gegenwart eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, wie Cyclohexylcarbodiimid oder ähnlichen Verbindungen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe (je nach Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome) und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren, sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man insbesondere die zu acylierende Hydroxylverbindung in Form ihrer Salze, wie der 0- Metallsalze, z. B. der O-Alkalimetallsalze wie Natriumoder Kaliumsalze, oder der O-Magnesiumhalogenidsalze, wie Magnesiumbromidsalze, wie sie z. B. bei der Grignard-Reaktion entstehen, einsetzen, d. h. es kann direkt der bei der Grignard-Reaktion anfallende Komplex mit dem Acylierungsmittel umgesetzt werden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel
EMI3.1
können z. B. erhalten werden, wenn man ein Keton der Formel Ro = O, worin Ro die angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X-alk-R2, worin alk und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und X für ein geeignetes Metallatom der IA-Gruppe des periodischen Systems, z. B. Lithium, oder für -Mg Hal steht, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod sein kann, umsetzt, und den erhaltenen Komplex zersetzt.

Die Umsetzung der genannten Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, vornehmlich in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels z. B. eines Äthers, wie Di äthyl äther oder Tetrahydrofuran. Die Zersetzung des erhaltenen Komplexes wird in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse vorgenommen.

Erhaltene freie Verbindungen und Salze können wie oben beschrieben ineinander übergeführt werden, und gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische können wie oben beschrieben in die reinen Racemate bzw. Racemate in die optischen Antipoden gespalten werden.

Die oben beschriebenen 1-(Aminoalkyl)-1-acyloxy cycloalkane können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die orale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die genannten Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

Die oben beschriebenen 1-(Aminoalkyl)-1-acyloxycycloalkane können auch als Desinfektions- oder Konservierungsmittel, z. B. für die Desinfektion der Haut, von Instrumenten, Verbandstoffen, Wäsche oder dergleichen, sowie auch zur Desinfektion bzw. Konservierung von Nahrungs- oder Futtermitteln verwendet werden. Sie können allein oder in Mischung mit den üblichen Streck- oder Trägermaterialien Verwendung finden.

Die oben beschriebenen l-(Aminoalkyl)-l-acyloxy- cycloalkane und 1-(Aminoalkyl)-cycloalkanole besitzen auch eine insektizide und akarizide Wirkung sowie eine Wirkung gegen phytopathogene Fungi und können als insektizide und akarizide Mittel, sowie als Mittel gegen phytopathogene Fungi Verwendung finden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
27,0 g (0,1 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-cyclo- dodecanol werden mit 200 ml Propionsäureanhydrid 5 Stunden im Bad auf 700 erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 100 ml Essigester auf und versetzt mit 43 ml 2,5 n äthanolischer Salzsäure. Beim Zusatz von weiteren 100 ml Essigester kristallisiert das l-Propionyloxy-l-(3-dimethylamino- propyl)-cyclododecan-hydrochlorid der Formel
EMI4.1
vom F. 204-2050 aus.

Beispiel 2
26,9 g (0,1 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-cyclo- dodecanol werden in 150 ml Benzol gelöst. Dann gibt man 20,0 g (0,2 Mol) Triäthylamin zu und tropft 14,1 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid in 50 ml Benzol in die Lösung ein. Man erwärmt 5 Stunden auf 700, kühlt, saugt von den öligen Kristallen ab, zieht das Benzol dreimal mit Wasser aus, verdampft das Benzol auf etwa 100 ml, gibt 50 ml Essigester zu, versetzt mit 59 ml 2,1 n äthanolischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Nach Versetzen mit 200 ml Äther scheidet sich' das 1-Benzoyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-cy- clododecanhydrochlorid der Formel
EMI4.2
in Form von Kristallen vom F. 173-175 aus.

Beispiel 3
13,47 g (0,05 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)cyclododecanol werden in 75 ml Benzol gelöst. Man gibt 10,0 g (0,1 Mol) Triäthylamin zu und tropft während 20 Minuten 13,12 g (0,075 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 25 ml Benzol in die Lösung ein. Man saugt vom Triäthylamin-hydrochlorid ab und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in 100 ml Essigester gelöst, 25 ml 2,4 n äthanolischer Salzsäure versetzt und von einer geringen Kristallisation befreit.

Die Mutterlauge wird mit 300 ml Ather versetzt und liefert das 1 -(p-Chlorbenzoyloxy)- 1 -(3-dimethylamino- propyl)-cyclododecanhydrochlorid der Formel
EMI4.3
in Form von weissen Nadeln, die nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 172-175 schmelzen.

Beispiel 4
13,47 g (0,05 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)cyclododecanol werden in 75 ml Benzol gelöst und mit 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung tropft man 15,21 g 10-Undecenoylchlorid in 25 ml Benzol zu und erhitzt anschliessend 5 Stunden auf 700. Man saugt vom Triäthylamin-hydrochlorid ab, wäscht mit Benzol nach, verdampft im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in 75 ml Essigester, gibt 25 ml 2,5 n äthanolische Salzsäure zu und versetzt mit Essigester (100 ml) bis zur Kristallisation. Das kristalline l-(10-Undecenoyloxy)-1-(3-dimethylaminopropyl)- cyclododecan-hydrochlorid der Formel
EMI5.1
schmilzt bei 125-1270.

Beispiel 5
17,4 g l-[l-(Dimethylaminomethyl)-vinyl]-cyclodo- decanol werden in 150 ml Propionsäure-anhydrid 5 Stunden auf 700 erwärmt. Man verdampft das überschüssige Säureanhydrid im Vakuum, löst den Rückstand in 200 ml Aceton, versetzt ihn mit 30 ml 2,5 n äthanolischer Salzsäure und gibt Äther (etwa 200 ml) bis zur Kristallisation zu. Man erhält so das 1-[1-(Dimethylaminomethyl)-vinyl] - 1 -(propionyloxy)-cyclodode- can-hydrochlorid der Formel
EMI5.2
vomF. 187-1890.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[1-(Dimethylaminomethyl)-vinyl]-cyclododecanol kann wie folgt erhalten werden:
Man stellt aus 7,2 g (0,3 Mol) Magnesium und 49,2 g (0,3 Mol) N,N-Dimethyl-2-bromallylamin in 70 ml Tetrahydrofuran eine Grignardlösung her. Diese wird auf 250 gekühlt, und mit 45,6 g Cyclododecanon (0,25 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man erhitzt anschliessend 8 Stunden bei 950 Aussentemperatur, giesst das Gemisch auf 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser und nimmt das Öl in Äther auf. Die ätherische Phase wird von kristallinen Nebenprodukten durch Filtration befreit. Man zieht die ätherische Lösung mit insgesamt 500 ml 2n Salzsäure aus, stellt den Auszug mit 100 ml 10 n Natronlauge alkalisch und äthert aus.

Durch Verdampfen des Äthers erhält man das rohe 1 [1-(Dimethylaminomethyl)-vinyl]-cydodode- canol, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet werden kann.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 176-1810.

Beispiel 6
13,4 g (0,05 Mol) 1 -[1 -(Dimethylaminomethyl)-vi- nyl]-cyclododecanol werden in 75 ml Benzol gelöst und mit 10,1 g Triäthylamin (0,1 Mol) versetzt. Man tropft 13,12 g (0,075 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 25 ml Benzol zu, wobei die Temperatur sich leicht erhöht, und erwärmt anschliessend 5 Stunden auf 700.

Man saugt vom gebildeten Triäthylamin-hydrochlorid ab, verdampft im Vakuum zur Trockene, löst den Rückstand in 75 ml Essigester und versetzt ihn mit äthanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion. Durch Zusatz von mehr Essigester wird das kristalline 1 - [1 - (Dimethylaminomethyl)-vinyl]-1-(p-chlor benzoyloxy)-cyclododecan-hydrochlorid der Formel
EMI5.3
erhalten, das bei 1770 schmilzt.

Beispiel 7
26,9 g (0,1 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-cyclo- dodecanol werden in 150 ml Benzol gelöst und mit 20 g (0,2 Mol) Triäthylamin versetzt. Zur Lösung wird 19,55 g (0,15 Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 50 ml Benzol zugetropft, wodurch sich die Temperatur auf etwa 300 erhöht. Man erwärmt 5 Stunden auf 700, saugt von gebildetem Triäthylamin-hydrochlorid ab, verdampft das Benzol im Vakuum auf etwa 100 ml, gibt 50 ml Essigester sowie 55 ml äthanolische Salzsäure (2,4 n) zu und bringt mit ungefähr 100 ml; Äther zur Kristallisation. Man erhält so das 1-(2-Furoyloxy)-1-(3-dimethylaminopropyl)-cyclodo decan-hydrochlorid der Formel
EMI5.4
vom F. 1390 (sintert ab 124").

Beispiel 8
29,9 g (0,1 Mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-cyclododecanol werden in 150 ml Benzol gelöst, mit 20 g (0,2 Mol) Triäthylamin und dann mit 22,05 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid in 50 ml Benzol versetzt.

Man erwärmt 5 Stunden auf 700, saugt von gebildetem Triäthylamin-hydrochlorid ab, wäscht das Benzol mit Wasser, trocknet, verdampft im Vakuum auf etwa 100 ml, gibt 55 ml 2,4 n äthanolische Salzsäure und dann langsam 200 ml Äther zu. Man verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 50 ml Essigester, und lässt zur Kristallisation stehen. Man erhält so das 1 (2-Thenoyloxy)-1 -(3 -dimethylaminopropyl) cyclododecan-hydrochlorid der Formel
EMI5.5
vom F. 177-1790.

Beispiel 9
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben, kann man durch Umsetzen von 1 -[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-cyclodecanol mit Propionylchlorid das 1 -Propionyloxy-1-[3-(N'-methylpiperazino)-propyl]- cyclododecan der Formel
EMI6.1
bzw. dessen Dihydrochlorid erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-cyclododecanol kann wie folgt erhalten werden:
12,0 g Magnesium (0,5 Mol) werden mit Jod aktiviert und mit 40 ml Tetrahydrofuran übergossen. Mit wenig Äthylbromid wird die Reaktion in Gang gebracht. Dann werden 88,1 g (0,5 Mol) 3-(N'-Methylpiperazino)-propylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Reaktion dauernd im Sieden bleibt. Man hält noch 3 Stunden im Sieden; tropft 82,0 g Cyclododecanon (0,45 Mol) in 200 ml Tetrahydrofuran zu und kocht weitere 8 Stunden unter Rückfluss.

Man giesst auf 100 g Ammoniumchlorid in 850 ml Wasser, schüttelt mit Äther aus, filtriert den Äther von unlöslichen Nebenprodukten und zieht ihn anschliessend mit 2n Salzsäure (total 750 ml) aus. Der Salzsäureauszug wird mit 250 ml 10n Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene Öl erneut mit Äther extrahiert. Der Ätherrückstand liefert das 1-[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-cyclododecanol, das roh bei 79-820 schmilzt. Das Dihydrochlorid dieser Verbindung, hergestellt in absolutem Äthanol und äthanolischer Salzsäure hat einen F. von 263-2650.

Beispiel 10
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben, kann man durch Umsetzen von Methylpiperazinomethyl)-vinyl]-cyclododecanol mit Propionylchlorid das 1 -Propionyloxy-1-[1 -(N'-methylpiperazinomethyl)- vinyl]-cyclododecan der Formel
EMI6.2
bzw. dessen Dihydrochlorid erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[1-(N'-Methyl-piperazinomethyl)-vinyl]-cyclododecanol kann wie folgt erhalten werden:
7,2 g (0,3 Mol) Magnesium werden aktiviert und mit 20 ml Tetrahydrofuran überdeckt. Man leitet die Reaktion mit etwa 0,8 g Äthylbromid ein und tropft 65,7 g 1-(2-Bromallyl)-4-methyl-piperazin (0,3 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Man hält 2 Stunden unter Rückfluss, tropft 54,6 g Cyclododecanon (0,3 Mol) in 125 ml Tetrahydrofuran zu und kocht 8 Stunden unter Rückfluss. Man giesst auf 6 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, extrahiert mit Äther, filtriert diesen und zieht ihn mit total 600 ml 2 n Salzsäure aus. Der Salzsäureauszug wird gekühlt und mit 100 ml 6,15 n Salzsäure versetzt, worauf Kristallisation eintritt.

Man erhält so das 1-[ 1 -(N'-Methyl-piperazinomethyl)-vinyl]- cyclododecanol-dihydrochlorid vom F. 215C (Zers.).

Beispiel 11
Eine Salbe, enthaltend 0,5 % Wirkstoff, kann in üblicher Weise z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: 1 -Propionyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl) cyclododecan-hydrochlorid 0,5 g Bienenwachs 2,0 g Vaseline, weiss 97,5 g
100,0 g
Beispiel 12
Eine Salbe, enthaltend 2,0 5S Wirkstoff, kann in üblicher Weise z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: 1 -Propionyloxy- 1 -(3-dimethylaminopropyl)- cyclododecan-hydrochlorid 2,0 g Bienenwachs 2,0 g Vaseline, weiss 96,0 g
100,0 g
In analoger Weise kann man eine Salbe, enthaltend 2,0 % 1-(3 -Dimethylaminopropyl)-cyclododecanol- hydrochlorid, herstellen.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkylcycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel
EMI6.3
worin Ro einen Cycloalkylidenrest mit 10 bis 14 Ringgliedern, R1 einen Acylrest, alk einen niederen Alkylenrest, der Ro von R2 durch 3 Kohlenstoffatome trennt, oder den Rest der Formel
EMI6.4
und R2 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI6.5
worin Ro, alk und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, an der Hydroxylgruppe acyliert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

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Beispiel 9 In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben, kann man durch Umsetzen von 1 -[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-cyclodecanol mit Propionylchlorid das 1 -Propionyloxy-1-[3-(N'-methylpiperazino)-propyl]- cyclododecan der Formel EMI6.1 bzw. dessen Dihydrochlorid erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-cyclododecanol kann wie folgt erhalten werden: 12,0 g Magnesium (0,5 Mol) werden mit Jod aktiviert und mit 40 ml Tetrahydrofuran übergossen. Mit wenig Äthylbromid wird die Reaktion in Gang gebracht. Dann werden 88,1 g (0,5 Mol) 3-(N'-Methylpiperazino)-propylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Reaktion dauernd im Sieden bleibt. Man hält noch 3 Stunden im Sieden; tropft 82,0 g Cyclododecanon (0,45 Mol) in 200 ml Tetrahydrofuran zu und kocht weitere 8 Stunden unter Rückfluss.

Man giesst auf 100 g Ammoniumchlorid in 850 ml Wasser, schüttelt mit Äther aus, filtriert den Äther von unlöslichen Nebenprodukten und zieht ihn anschliessend mit 2n Salzsäure (total 750 ml) aus. Der Salzsäureauszug wird mit 250 ml 10n Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene Öl erneut mit Äther extrahiert. Der Ätherrückstand liefert das 1-[3-(N'-Methylpiperazino)-propyl]-cyclododecanol, das roh bei 79-820 schmilzt. Das Dihydrochlorid dieser Verbindung, hergestellt in absolutem Äthanol und äthanolischer Salzsäure hat einen F. von 263-2650.

Beispiel 10 In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben, kann man durch Umsetzen von Methylpiperazinomethyl)-vinyl]-cyclododecanol mit Propionylchlorid das 1 -Propionyloxy-1-[1 -(N'-methylpiperazinomethyl)- vinyl]-cyclododecan der Formel EMI6.2 bzw. dessen Dihydrochlorid erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[1-(N'-Methyl-piperazinomethyl)-vinyl]-cyclododecanol kann wie folgt erhalten werden: 7,2 g (0,3 Mol) Magnesium werden aktiviert und mit 20 ml Tetrahydrofuran überdeckt. Man leitet die Reaktion mit etwa 0,8 g Äthylbromid ein und tropft 65,7 g 1-(2-Bromallyl)-4-methyl-piperazin (0,3 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Man hält 2 Stunden unter Rückfluss, tropft 54,6 g Cyclododecanon (0,3 Mol) in 125 ml Tetrahydrofuran zu und kocht 8 Stunden unter Rückfluss. Man giesst auf 6 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, extrahiert mit Äther, filtriert diesen und zieht ihn mit total 600 ml 2 n Salzsäure aus. Der Salzsäureauszug wird gekühlt und mit 100 ml 6,15 n Salzsäure versetzt, worauf Kristallisation eintritt.

Man erhält so das 1-[ 1 -(N'-Methyl-piperazinomethyl)-vinyl]- cyclododecanol-dihydrochlorid vom F. 215C (Zers.).

Beispiel 11 Eine Salbe, enthaltend 0,5 % Wirkstoff, kann in üblicher Weise z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: 1 -Propionyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl) cyclododecan-hydrochlorid 0,5 g Bienenwachs 2,0 g Vaseline, weiss 97,5 g 100,0 g Beispiel 12 Eine Salbe, enthaltend 2,0 5S Wirkstoff, kann in üblicher Weise z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: 1 -Propionyloxy- 1 -(3-dimethylaminopropyl)- cyclododecan-hydrochlorid 2,0 g Bienenwachs 2,0 g Vaseline, weiss 96,0 g 100,0 g In analoger Weise kann man eine Salbe, enthaltend 2,0 % 1-(3 -Dimethylaminopropyl)-cyclododecanol- hydrochlorid, herstellen.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkylcycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel EMI6.3 worin Ro einen Cycloalkylidenrest mit 10 bis 14 Ringgliedern, R1 einen Acylrest, alk einen niederen Alkylenrest, der Ro von R2 durch 3 Kohlenstoffatome trennt, oder den Rest der Formel EMI6.4 und R2 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.5 worin Ro, alk und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, an der Hydroxylgruppe acyliert.

UNTERANSPRÜCHE

1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung durch Umsetzen mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon vornimmt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Säurederivate Anhydride oder Halogenide verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Säurederivate Ketene, Isocyanate oder Isothiocyanate verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Di-Derivat der Kohlensäure und nachfolgende Behandlung des erhaltenen Zwischenproduktes mit einem Alkohol, einem primären oder sekundären Amin oder mit Ammoniak, oder durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Di-Derivat der Thiokohlensäure und nachfolgende Behandlung des erhaltenen Zwischenproduktes mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin durchführt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Di-Derivat Phosgen bzw. Thiophosgen verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die zu acylierende Hydroxylverbindungen in Form ihrer Salze, wie der O-Me- tallsalze oder der O-Magnesiumhalogenidsalze einsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.1 worin R'o einen gegebenenfalls niederalkylierten Cycloundecyliden-, Cyclotridecyliden- oder insbesondere Cyclododecylidenrest bedeutet, R3 für einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, einen niederen Carbalkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Benzoykest, einen Carbamyl-, Thiocarbamyl-, Niederalkyl- carbamyl- oder Niederalkylthiocarbamylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylcarbamyl- oder Phenylthiocarbamylrest steht, R4 und R5 je für einen niederen Alkylrest, einen niederen Cycloalkylrest oder einen Benzylrest steht oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls C-niederalkylierten Pyrrolidino-, Piperidino-,

Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinorest bedeuten und alk' für den Rest der Formel EMI7.2 oder insbesondere den 1,3-Propylenrest steht, herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Propionyloxy-1 -(3-dimethylaminopropyl)-cyclo- dodecan herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomere aufspaltet.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Basen umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung einer gemäss Patentanspruch I hergestellten l-Aminoalkylcycloalkanverbindung oder eines Salzes davon als Desinfektions- bzw. Konservierungsmittel.