DD253616A5

DD253616A5 - Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten

Info

Publication number: DD253616A5
Application number: DD85273318A
Authority: DD
Inventors: Heinz Berner; Hermann Vyplel
Original assignee: Sandoz Ag,Ch
Priority date: 1984-02-17
Filing date: 1985-02-15
Publication date: 1988-01-27
Also published as: DE3405632A1; UA7031A1; SU1582985A3; ZA851190B

Abstract

Die Erfindung betrifft Derivate von 14-O-&(1-Amino-2-methylpropan-2-yl)thioacetyl!mutilin und -19,20-dihydromutilin, insbesondere N-Acyl-14-O-&(1-amino-2-methylpropan-2-yl)thioacetyl!mutilin oder -19,20-dihydromutilin, insbesondere neue Pleuromutilinderivate der Formel I, worin R1 fuer Ethyl oder Vinyl und R2 fuer eine Aminoalkylgruppe, deren Alkylteil durch Hydroxy substituiert sein kann, oder fuer einen fuenfgliedrigen gesaettigten Heterocyclus stehen, und ihre Saeureadditions- und Quartaersalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. Formel I

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 14-0-[(1-Amino-2-methylpropan-2-yl)thioacetyl]-mutilin und-19,20-dihydromutilin, insbesondere N-Acyl-M-O-KI-amino^-methylpropan^-yll-thioacetylJmutilin oder-19,20-dihydromutilin.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen interessante biologische und chemotherapeutische Eigenschaften.

Insbesondere zeigen sie eine Hemmwirkung gegen Bakterien sowie antiparasitäre Wirksamkeit.

Sie werden angewandt als Arzneimittel inderVeterinärmedizin, beispielsweise zur Bekämpfung von Bakterien und insbesondere zur Behandlung von Mikroorganismusinfektionen sowie zur Wachstumsförderung bei Haus- und Nutztieren.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Bekämpfung von Mikroorganismen und Anaerobien angewandt wurden.

Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Pleuromutilinderivaten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die zur Bekämpfung von Mikroorganismen und Anaerobien in derVeterinärmedizin eingesetzt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Pleuromutilinderivate der Formel

0.GO.GH₂.S.G

0 GH

. HH. GO.

hergestellt,

worin R₁ für Ethyl oder Vinyl und R₂ für eine Aminoalkylgruppe, deren Alkylteil durch Hydroxyl substituiert sein kann, oder für einen fünfgliedrigen gesättigten Heterocyclus stehen, und ihre Säureadditions- und Quartärsalze.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel _f

O.CO.CH₂.S.G.CH₂.

- O CH,

OH

worin Ri obige Bedeutung besitzt, acyliert, insbesondere mit einem Aktivester einer Verbindung der Formel

HOOC-R₂ , III

worin R₂ die gleiche Bedeutung wie R₂ besitzt, wobei jedoch die in R₂ enthaltenen Aminogruppen durch eine Schutzgruppe geschützt sind, und die Schutzgruppe anschließend abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze oder Quartärsalze überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel Il und eine Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid, löst oder suspendiert und die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ablaufen läßt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch reduktive Entschützung mit Pd/Aktivkohle und Wasserstoff oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure. Aus dem Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden das Endprodukt isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Aus den Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden die entsprechenden Quartärsalze erhalten werden. Die Verbindungen der Formel I können zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen und daher in Form diastereoisomerer Isomere und derer Gemische vorliegen, die nach bekannten Methoden getrennt werden können. Die Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien führt zu den entsprechenden Endprodukten. Die Erfindung betrifft sowohl die'lsomeren wie auch deren Gemische.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditions- und Quartärsalze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere chemotherapeutische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sie durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme, z. B. Staph. aureus, Staph. epidermidis, Strept. pyogenes, Strept. pneumoniae, E. coli, Klebsieila pneumoniae, Haemophilus spp., Leptospiren spp., Erysipelothrix rhusiopathiae und obligate Anaerobier, z. B. Bacteroides fragilis, ab einer Konzentration von ca. 0,008 bis 25/xg/ml festgestellt wurde. Insbesondere wurde auch eine Hemmwirkung gegen Mykoplasmen und Chlamydien gefunden, die sich ab einer Konzentration von ca. 0,008 bis 0,5Mg/ml zeigte". Die chemotherapeutische Aktivität der Verbindungen wurde durch Versuche an Mäusen, unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme, und bei Hühnern, unter Verwendung von Mykoplasmastämmen, nachgewiesen. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 12 bis 50mg/kg Körpergewicht beobachtet. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden. Zusätzlich entfalten die oben genannten Verbindungen eine antiparasitäre Wirksamkeit, insbesondere gegen Kokzidien, sowie eine wachstumsfördernde Aktivität („Growth promotion"). Zur Feststellung der Wirksamkeit gegen Kokzidien erfolgte die Prüfung in vivo am Huhn. Die Wirkungen lassen sich in diesen Tierversuchen in Dosierungen von 20—150mg/kg Futter, in Abhängigkeit von der Applikationsdauer, bestätigen. Die wachstumsfördernden Eigenschaften wurden bei Huhn und Schwein im Dosierbereich von 10—50 mg/kg Futter ermittelt. Die Verbindungen der Formel I erscheinen daher zur chemotherapeutischen Behandlung von Kokzidiosen beim Geflügel sowie als „Growth promoter" bei den genannten Tierarten geeignet. Die Verbindungen der Formel I können oral, lokal oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung der entsprechenden Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls als wasserlösliche, physiologisch verträgliche Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteile von Kapseln, Tabletten, Granulaten, gelatinüberzogenen Pulvern, Injektions- und Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind beispielsweise ca. 50-500 mg pro Kapsel. Überdies bilden die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Zusätze zu Futtermittelmischungen (als Prämix) oder zum Trinkwasser sowie zu Verdünnerflüssigkeiten für die künstliche Besamung und für Eggdipping-Techniken. Für die Anwendung hängt die verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält im allgemeinen als antibakterielle und antianaerobe Mittel zufriedenstellende Ergebnisse, wenn die Verbindungen in einer täglichen Dosis von etwa 10 bis 300 mg/kg Körpergewicht eingesetzt werden. Bei größeren Säugetieren werden zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 3g erhalten. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in Form derfreien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsgemäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrogenfumarate, Fumarate und Naphthalin-1,5-sulfonate. Als indifferente Hilfs- oder Zusatzstoffe zur Herstellung entsprechender galenischer Verabreichungsform lassen sich Süßstoffe, Aromen, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Füll- bzw. Trägerstoffe, beispielsweise Verdünnungsmittel, wie Kalziumkarbonat, Lactose, Polyvinylpyrrolidon, Ma η η it oder Talkum, Granulier-und Zerfallhilfsmittel, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie

Stärke, Gelatine oder Akazie und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oderTalkum, verwenden. Oral verabreichbare Zubereitungen können übliche Suspendiermittel enthalten, beispielsweise Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat.

Als Netzmittel eignen sich beispielsweise Lecithin, Polyoxyethylenstearat oder Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Als Konservierungsmittel läßt sich beispielsweise Ethyl-o-hydroxybenzoat verwenden. Zur Herstellung von Kapseln kann man als Verdünnungsmittel beispielsweise Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin einsetzen.

DieVerbindungen der Formel I können in ähnlicherWeise wie die für diese Verwendung bekannte Standardverbindung Tiamulin eingesetzt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Il sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

O. CO. CH-,- .R

worin Ri obige Bedeutung besitzt und R₅ für Chlor, Brom oder eine -O.SO2.R6-Gruppe, wobei R₆ Alkyl oder Aryl bedeutet, steht, mit der Verbindung der Formel

CH, ,3

HS.C.CH-.NH.

I ^{2 2} ν

umsetzt. Diese Umsetzung kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man in einer Lösung von Natrium in einem wasserfreien niederen Alkohol, z. B. in Ethanol oder Methanol, eine Verbindung der Formel V löst. Zu dieser Lösung wird nun die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Keton, wie Ethylmethylketon oder Aceton, zugesetzt. Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 25 bis 55°C, und dauer beispielsweise zwischen 7 und 15 Stunden.

Die Ausgangsprodukte der Formeln III, IV und V sind bekannt oder analog zu bekannten Methoden bzw. wie in den Beispielen beschrieben herstellbar. Die Verbindungen der Formel V sind beispielsweise wie in F. J. Carroll, J. D. White und M.E.Wall,J.Org.

Chem. 28/1240 (1963) beschrieben erhältlich.

Die als Substituenten aufscheinenden Alkylgruppen bedeuten vorzugsweise niedere Alkylgruppen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Steht R₂ für einen Heterocyclus, so kann dieser ein oder zwei Heteroatome enthalten, wobei ein Heteroatom Stickstoff und das gegebenenfalls vorhandene zweite Heteroatom Schwefel ist.

Als Schutzgruppen für die Aminofunktion in den Ausgangsverbindungen der Formel IM können die allgemein als Aminoschutzgruppen bekannten eingesetzt werden, beispielsweise-CO · O · CH₂ C₆H₅,-CO · O C(CH₃I₃ oder-CO O CH₂ · CCI₃.

Bevorzugte Bedeutungen der Substituenten sind folgende:

R₁ = a) Ethyl

b) Vinyl, wobei Vinyl besonders bevorzugt ist R₂ = a) Aminoalkyl

b) Aminohydroxyalkyl

c) wie a) und b), wobei der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt.

d) 5gliedriger gesättigter Heterocyclus

e) 5gliedriger gesättigter Heterocyclus, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält. Kombinationen dieser Gruppen sind besonders bevorzugt.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 14-0-[1-(2-Amino-3-methyl-butyrylamino)-2-methylpropan-2-ylthioacetyljmutilin als freie Base oder als Hydrochlorid, insbesondere in der D-Form.

Ausführungsbeispiel

Nachstehend wird die Erfindung an einigen Beispielen näher erläutert.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1: M-O-ti-ta-Amino-S-methylbutYryiaminoia-methylpropan-a-yl-thioacetyn-IS^O-dihydromutilin · Hydrochloric):

Eine Lösung von 1,85g Z-Valin-4-nitrophenylester und 2,35g lA-O-KI-Amino^-methylpropan^-yOthioacetylHS^O-dihydromutilin in 30ml Dimethylformamid wird 7 Stunden bei 25° gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Wasser gegossen und wiederholt mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Nach Rückwaschen der organischen Phase mit 0,1 N Salzsäure und anschließend mit NaCI-gesättigtem Wasser erhält man die geschützte Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung zur Entschützung eingesetzt wird.

Eine Lösung von 3,1 g dieser Z-geschützten Verbindung in 150 ml Ethanol wird mit 60 mg Pd/Aktivkohle (Palladium auf Aktivkohle, 10%ig) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt. Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute die Titelverbindung.

Das Verfahren kann auch mit BOC-Valin-4-nitrophenylester durchgeführt werden, wobei die Entschützung folgendermaßen ausgeführt wird:

3mMol der BOC-geschützten Verbindung werden bei -10° in 25ml Trifluoressigsäure gelöst und bei dieser Temperatur 10 Minuten gehalten. Anschließend bringt man das Reaktionsgemisch auf 25°, läßt weitere 2 Stunden reagieren und gießt in der Folge auf 100ml 10%ige NaHCCVLösung. Nach wiederholtem Extrahieren mit Essigsäureethylester und Rückwaschen der organischen Phase erhält man das Rohprodukt, das über Kieselgel (Laufmittel: CHCI3/CH3OH = 7/I) chromatographiert wird.

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel 1 erhalten werden:

Bp:	^Rl	^R2 ·
2	-CH=CH₂	-CH₂-NH₂
3	— " _	-CH-CH₀ (D)
		I NH₂
4	_ .. _	-CH.CH-.CH.CH₀
		NH₂ ' CH₃
5	-C₂H₅	-CH.CH, (D) I "
		NH₂
6	-CH=CH₂	-CH.CH₃ (L)
		NH₂
7	— ^η —	_L~j. ^(L)
		H -
δ	- » -	j j (L)
		H
9		-CH₂CH₂-NH₂
10	-CH=CH₂	-CH -7 CH-CH- I I ³ NH₂ CH₃ (L)
11		j j _(D)
		H
12		- CH - CH - CH₀ NH₂ CH₃ (D)
13	- * -	-CH- CH₂OH
-		NH₂ (L)

-/- έθύΟΙΟ

NMR-Spektren (CDCl ₃)

Beispiel: Spektrum:

5.62 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 7,5 Hz); 7.72 (t, IH, NHCO),-

3.42 (d, IH, N-CH-CO, 3 = 6,25 Hz); 3.32 (d, IH, H₁₁,

⁰HIlHlO ^{= 6}'^{25 Hz); AB}-^Sy^stem: (^va = ³·¹⁷' ^VB ^{= 3}·²⁷' J_AB = 15 Hz, S-CH₂-CO).

7.68 (t, IH, NH); 5.73 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 8,75 Hz); 3.75 (s, 2H, CO-CH₂-NH₂); 3.38 (d, IH, H₁₁, J_HI1H10 = 6,25 Hz); 3.28 (m, 2H, = C-CH₂-NH); 1.25, 1.26 (s, s, 6H, gem. CH-J.

7.78 (t, IH, NH); 5.74 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 8,75 Hz); 4.03 (q, IH, -CH-CH₃, J = 7,5 Hz); 3.37 (d, IH, Η_χ1, J_H11H10 = 6,25 Hz); 1.25 (s, 2xCH₃, gem. CH₃); 3.3 (m, 2H₁= C-CH₂-NH).

7.76 (t, IH, NH); 5.76 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 8,75 Hz);

CH-I ²

3.43 (dd, IH, CO-CH-NH₂, J = 3,75 Hz, 3' = 8,75 Hz); 3.25

(d, 2H, CH-CH₂-NH₂); AB-System: (V_A = 3.17, Vg = 3.25, J_A8 = 15 Hz, -S-CH₂CO).

5.64 (d, IH, H₁₄, J_H14j₁₃ = 8,1 Hz)-, 3.56 (q, IH, CH₃-CH, J = 7,5 Hz); 3.44 (d, IH, H_n, J_H11H10 = 6,25 Hz); AB-System: (V_A = 3.17, Vg = 3.25, J_AB = 15 Hz, S-CH₂-CO); ABX-System: (V_A = 3.33, V_ß = 3.25, ν_χ = 7.75, J_Aß = 13,4 Hz, ³AX ⁼ "³BX ^{= 7}'^{5 Hz}' C-CH₂-NH).

7.74 (t, IH, NH); 5.75 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 8,75 Hz); 3.56 (q, IH, CO-CH-NH, J = 7,5 Hz); 3.36 (d, IH, H₁₁,

³HIlHlO ^{= 6}'^{25 Hz); AB}-^Sy^stem: <^va = ³·¹⁷' ^VB ^{= 3}·²⁴'

CH₃ J_AB = 15 Hz, S-CH₂-CO); 1.4 (d, 3H, CO-CH-NH₂, J =

7,5 Hz).

7.72 (t, IH, NH); 5.77 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 8,75 Hz); AB-System: (V_A = 4.29, V_ß = 4.13, J_AB = 10 Hz, S-CH₂-NH); 3.36 (m, IH, H₁₁).

8.07 (m, IH, NH); 5.76 (d, IH, H₁₄, J_H14J13 = 8,75 Hz);

f 2

3.84 (dd, IH, CO-CH-NH, J = 5 Hz, J¹ = 8,75 Hz); 3.38 (d,

IH, H₁₁, J_h11h1q = 6,25 Hz); AB-System: (V_A = 3.17, V_ß = 3.25, J_AB = 15 Hz, S-CH₂-CO); 3.25 (m, 2H₅ = C-CH₂-NH).

5.62 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 7,5 Hz); 3.24 (d, IH, H_n, ^JH11H1O^{= 6}'^25Hz)5 ABX-System: (V_A = 3.34, V_ß = 3.26, V_x= 7.38, J_AB= 13,5Hz, J_AX = J_5x= 7,5 Hz, NH-CH₂-C ^);.3.83 (t, 2H, NH₂-CH₂, J= 5 Hz); 2.38 (t, 2H, CH₂CO, J = 5 Hz).

7.68 (m, IH, NH); 5.74 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 8,75 Hz); 3.2 • (s, 2H, S-CH₂-CO); 3.38 (m, IH, H₁₁); 3.25 (d, IH, CH-CH₃,

J = 3,75 Hz).

8.05 (t, IH, NH, NH-CH₂-CS:); 5.73 (d, IH, H₁₄,

CH₂

^JH14H13 ^{= 8}'^{75 Hz); 4}*⁴⁸

6,25); 1.25, 1.22 (s, s, gem. CHJ); AB-System: (V_A = 3.18,

V₈ = 3.24, J_AB = 15 Hz, S-CH₂-CO).

7.8 (m, IH, NH); 5.75 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 8,75 Hz); 3.38

(d, IH, H₁₁, JHIlHlO = ⁶'^{25 Hz); 3}·^{24 (d}' ^1H' ^CH-^NH2^{); 3}·² (s, 2H, S-CH₂-CO); 3.31 (m, 2H, CH₂-NHCO).

7.9 (m, IH, NH); 5.75 (d, IH, H₁₄, J_H14H13 = 8,75 Hz); AB-System: (V_A = 3,18, V_ß = 3,28, 3_AQ = 15 Hz, S-CH₂-CO); 3.36 (m, IH, H₁₁); 3.91 (dd, IH, -CHH'-OH, J₁ = 10 Hz, J₂ = 5 Hz); 3.71 (dd, IH, -CHH'-OH, J₁ = 10 Hz, J₂ = 6,25 Hz); 3.5 (dd, IH, NH₂-CH-CH₂, J₁ = 6,25 Hz, J₂ = 5Hz).

Das als Ausgangsprodukte benötigte I^O-td-Amino^-methylpropan^-yDthioacetyll-IS^O-dihydromutilin kann folgendermaßen erhalten werden:

4,6g Natrium werden in 500 ml Ethanol (absolut) gelöst, mit 14,1 g 3-Amino-2-methyl-2-propylmercaptan (F. I. Carroll, J. D. White und M.E. Wall, J. Org. Chem. 28,1240 [1963]) versetzt und 1 Stunde bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit einer Lösung aus 53,2g 19,20-Dihydropleuromutilin-22-O-tosylat in 300 ml Ethylmethylketon versetzt und 15 Stunden bei 25° gehalten.. Man gießt in der Folge auf Eiswasser und extrahiert wiederholt mit Essigsäureethylester. Nach Rückwaschen der organischen Phase mit NaCI-gesättigtem Wasser erhält man ein Rohprodukt, das über Kieselgel (Laufmittel: CHCI3/CH3OH = 11 1)chromatographiertwird.

NMR (CDCI₃): 5,8 (d, 1 H, H₁₄, Jmims = 9Hz); 3,38 (d, 1 H, H₁₁, J_Hiihio = 6,3Hz); 3,17 (s,2H, S-CH₂-CO); 2,65 (s, 2H, N-CH₂-C=); 1,7 {b, 2H, NH₂); 1,28 (s, 6H, 2xCH₃).

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von ein N-Acyl-M-O-tO-amino^-methylpropan^-yOthioacetynmutilin
und 19,20-dihydromutilin-Derivaten, der Formel ,

CH„

. S. G.CH₂.HB.GO.

worin R₁ für Ethyl oder Vinyl und R₂ für eine Aminoalkylgruppe, deren Alkylteil durch Hydroxy
substituiert sein kann, oder für einen fünfgliedrigen gesättigten Heterocyclus stehen, und ihrer
Säureadditions- und Quartärsalze, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

CH

O₀GO.CH₀. S.C.CH₀.

worin R₁ für Ethyl oder Vinyl steht, acyliert, insbesondere mit einem Aktivester der Verbindung der Formel

HOOC-R₂ , III

worin R₂ die gleiche Bedeutung wie R₂ besitzt, wobei jedoch die in R₂ enthaltenen Aminogruppen durch eine Schutzgruppe geschützt sind und die Schutzgruppe anschließend abspaltet und die
erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder Quartärsalze zurückgewinnt.

2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin

a) R₁ Vinyl und R₂ ein fünfgliedriger gesättigter Heterocyclus oder eine unsubstituierte
Aminoalkylgruppe bedeuten, und die, falls sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, in der D-Form vorliegt oder

b) R₁ Vinyl und R₂ Aminohydroxalkyl bedeuten.

3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, ausgewählt vom 14-0-[1-((D)-2-Amino-3-methylbutyrylamino)-2-methylpropan-2-ylthioacetyl]-19.20-dihydromutilin, M-O-fi-iAminoacetylaminoJ^-methylpropan-^-ylthioacetyl]mutilin, 14-0-[1-((D)-2-Aminopropionylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]-mutilin, 14-0-[1-(2-Amino-4-methylvalerylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]mutilin, 14-Aminopropionylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]-19,20-dihydromutilin, 14-0-[

Aminopropionyl-amino^-methylpropan-^-yi-thioacetyUmutilin, 14-0-[1-((L)-Thiazolidin-4-ylcarbonylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]mutilin,

M-O-ti-dD-Pyrrolidin^-yl-carbonylaminol^-methylpropan^-yl-thioacetyD-mutilin, 14-0-[1-(3-Aminopropionylaminol^-methylpropan^-yl-thioacetylj-IS^O-dihydromutilin, 14-0-[1-((L)-2-Amino-3-methylbutyrylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]mutilin, 14-0-[1-((D)-Pyrrolidin-2-ylcarbonylamino)-2-methylpropan-2-yl-thioacetyl]mutilin und 14-0-[1-((L)-2-Amino-3-hydroxypropionyiamino)-2-methylpropan-2-yl-thio-acetyl]mutilin in Form der freien Basen, der Säureadditionssalze oder Quartärsalze.
4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 14-0-[1-((D)-2_rAmino-3-methylbutyrylamino)-2-methylpropan-2-y!-thioacetyl]mutilin in Form der freien Base, der Säureadditionssalze oder Quartärsalze hergestellt werden.