Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridinderivate der Formel I (siehe Formeiblatt), worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom oder Chlor, R2 und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und n für 0 bis 3 steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Säureadditionssalzen der neuen Indenopyridinderivate der Formel I, indem man aus einer Verbindung der Formel II, worin R1, R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen und R4 die Cyanogruppe, eine COORsI-gruppe, worin R51 für eine niedere Alkylgruppe steht, oder eine
EMI1.1
<tb> <SEP> R5
<tb> CO-N <SEP> -gruppe,
<tb> <SEP> R,
<tb> worin R5 und R6 für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, bedeutet, oder deren Säureadditionssalz Wasser abspaltet, den Substituenten R4 zur Carboxylgruppe hydrolysiert und, wenn man von einer freien Base der Formel II ausgeht, das erhaltene Produkt gleichzeitig mit der Wasserabspaltung in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Verbindungen der Formel I sind in Form ihrer Säureadditionssalze stabil. Liegen sie dagegen als freie Basen vor, so erfolgt eine Umlagerung unter Wanderung der Doppelbindung von der 4a, 5- in die 4a,9b-Position. Man verwendet daher zur Wasserabspaltung vorzugsweise starke Säuren, die mit den Verbindungen der Formel I kristallisierte Salze ergeben.
Beispiele der zur Wasserabspaltung geeigneten starken Säuren sind Mineralsäuren (z.B. in wässriger oder alkoholischer Lösung) wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, oder organische Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure.
Zur Wasserabspaltung behandelt man die Hydroxyverbindungen der Formel II - als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, z.B. als Hydrochlorid - während ungefähr 1 Minute bis 24 Stunden, vorteilhafterweise 15 Minuten bis 2 Stunden, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit starken Säuren. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockne eingedampft und die entstandenen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt.
Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen kann bei der Wasserabspaltung der Substituent am Stickstoffatom unverändert bleiben oder ebenfalls eine Reaktion eingehen. So können beispiclsweise aus Verbindungen der Formel II direkt Verbindungen der Formel I gewonnen werden oder zunächst Verbindungen der Formel Ia, worin Rl, R2, R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen und welche anschliessend zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. folgendermassen durchgeführt werden:
Man erhitzt eine Hydroxyverbindung der Formel II gemeinsam mit einer starken Säure während etwa 1-2 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Das entstandene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I fällt meist bereits während des Erhitzens oder beim Abkühlen des Reaktionsgemisches als kristalliner Niederschlag aus. Andernfalls wird die Reaktionslösung bis zur beginnenden Kristallisation bzw. Trockne eingedampft. Das abfiltrierte bzw. als Rückstand verbleibende Rohprodukt kann nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Die durch R1, R und R, symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe. Die durch R5 und Rc symbolisierten Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus 1 bis 3.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können z.B.
erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin R2, R3, Rs und n obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel III mit Acrylsäure oder Acrylsäurederivaten der Formel V, worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Das Verfahren a) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 1300, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei die Reaktion nach etwa 2 Stunden beendet ist. Als basisches Kondensationsmittel kann z.B. ein Alkalimetallkarbonat wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder ein Äquivalent der Verbindung der Formel III im Überschuss verwendet werden. Das Reaktionsprodukt kann nach bekannten Methoden gereinigt oder auch ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel V nach Verfahren b) kann beispielsweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden.
Die Reaktion dauert ungefähr zwischen 2 und 16 Stunden. Das erhaltene Produkt kann nach bekannten Methoden isoliert und z.B. durch Kristallisation gereinigt oder direkt weiterverarbeitet werden.
Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel II benötigten Ausgangsprodukte sind zum Teil bekannt; sie können folgendermassen hergestellt werden:
Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel X, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Rs für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, die OH-gruppe durch Überführung in einen leicht wieder spaltbaren Ester oder Äther schützt, darauffolgend die entstandene Verbindung durch Umsetzung mit einem Ester der Chlorameisensäure in das entsprechende Urethan überführt, aus diesem die Schutzgruppe wieder entfernt und die Urethangruppe gleichzeitig mit der Abspaltung der Schutzgruppe oder darauffolgend alkalisch hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel X lassen sich wie folgt herstellen:
Indem man Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel VI, worin R5 obige Bedeutung besitzt, mit einer Magnesiumverbindung der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die entstandenen Produkte hydrolysiert, gelangt man zu Verbindungen der Formel VIII, worin R1 und Rs obige Bedeutung besitzen. Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zu freien Carbonsäuren, Herstellung des Säurechlorids z.B. mittels Thionylchlorid und Cyclisierung mittels Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid, zu den Verbindungen der Formel IX, worin R1 und Rs obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.
Durch selektive Reduktion der Carbonylgruppe der Ketone der Formel IX zur CHOHgruppe kann man zu den Verbindungen der Formel X gelangen.
Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen antiphlogistische Wirkung, wie sich durch Tierversuche (traumatisches ödem an der Ratte) zeigen lässt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 15 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Weiters besitzen sie ulcusprotektive Eigenschaften, wie die Ergebnisse des Phenylbutazon-Ulcus-Versuchs an der Ratte zeigen. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 50 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 25 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Ihre blutdrucksenkende Wirksamkeit manifestiert sich bei Kreislaufversuchen am narkotisierten Hund. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis
10 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 3 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1 bis 25 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Sie besitzen auch anorexigene Wirkung, wie durch Futterkonsumversuche an der Ratte gezeigt werden kann.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 25 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Durchführung des Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, er folgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
I ,34,9b-Tetrahydro.2(2H)-indeno[1,2.c]pyridin- propionsäure-hydrochlorid
20 g roher 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)- indenot1,2-c]pyridinpropionsäuremethylester werden mit 200 ml 2 N Salzsäure 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten, filtriert die im Titel genannte Verbindung ab und kristallisiert sie aus Wasser um.
Smp. 285-2870 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 2 bis 10): Bsp. Ra R2 R3 n phys. chem. Konstanten
2 H H H 3 Smp. d. Hydrochlorids 235 - 2370 (Zers.)
3 Chlor H H 0 Smp. d. Hydrochlorids
235 - 2380 (Zers.)
4 Methyl H H 0 Smp. d. Hydrochlorids 234.2360 (Zers.)
5 Äthyl H H 0 Smp. d. Hydrochlorids 243 - 2460 (Zers.)
6 H H H 2 Smp. d. Hydrochlorids
1850 (Zers.)
7 H H H 1 Smp. d. Hydrochlorids
255- 2580 (Zers.)
8 H ACHS, H 1 Smp. d. Hydrochlorids 150 - 1800 (Zers.)
9 H CH5 H 0 Smp. d.
Hydrochlorids 190 - 1920 (Zers.)
10 H H CH, 0 Smp. d. Hydrochlorids 225.2270 (Zers.)
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in Beispiel 9 und 10 wird die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand umkristallisiert.
Beispiel 11
1,3,4,9b-Tetrahydro-2(2H)-indeno[1,2-c]pyridin- propiorzsäure-hydrochlorid
Die Titelverbindung kann erhalten werden, indem man 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indeno- [1,2-c]pyridinpropionitril oder 1,3,4,9b-Tetrahydro-2(2H) -indeno[1,2-c]pyridinpropionitril-hydrochlorid 2,5 Stunden mit 5 N Salzsäure kocht und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben aufarbeitet. Smp. des Hydrochlorids 285-2870 (Zers.).
Das 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2(2H)-indeno[ 12-c]pyridin- propionitril-hydrochlorid wird wie folgt erhalten:
10 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-inde- no[l,2-c]pyridinpropionitril werden mit 100 ml 2 N Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, verdampft mit Äthanol nach und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol um.
Die Verbindung schmilzt bei 297-3000 unter Zersetzung.
Analog wie in Beispiel 11 beschrieben können ausgehend von den entsprechenden 1,3,4,4a,5,9b-Hexahy- dro-5- hydroxy-2(2H) - indeno[1 ,2.c]pyridinnitrilen auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 12 bis 14): Bsp. R1 Rs Rs n phys. chem. Konstanten
12 H H H 1 Smp. d. Hydro chlorids 255.2580 (Zers.)
13 H Methyl H 0 Smp. d. Hydro chlorids 190- 1920 (Zers.)
14 H H Methyl 0 Smp. d.
Hydro chlorids
225-2270 (Zers.)
Beispiel 15
1,3,4,9b-Tetrakydro-2(2H)-irrÅaeno[l ,2-c]pyridin- propion'äure -hydrochtorid
Ausgehend von 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy- -2(2H)-indeno[1,2-c]pyridinpropionamid oder 1,3,4,9b -Tetrahydro- 2(2H)-indeno[1 ,2.c]pyridinpropionamid-hy- drochlorid kann man analog wie in Beispiel 11 beschrieben die Titelverbindung erhalten. Smp. des Hydrochlorids: 285-2870 (Zers.).
Das 1,3,4,9b-Tetrahydro-2(2H)-indeno[1 ,2-cjpyridin- propionamid-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:
Zur Lösung von 17,9 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5- -hydroxy-2(2H)-indeno[l ,2-c]pyridinpropionamid in 350 ml Chloroform werden 10 ml Thionylchlorid getropft.
Man kocht 30 Minuten unter Rückfluss, wobei das zuerst ausgefallene Harz in Lösung geht, dampft dann im Vakuum ein und kocht den Rückstand mit 150 ml Isopropanol auf. Nach Erkalten wird die Verbindung abfiltriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Smp.
224-2260 (Zers.).
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 16
I ,3,4,4a,5,9b-Hexakydro-5-hydroxy-2(2H)-irdent [1 ,2.c]pyridinpropionsäuremethylester (für Beispiel 1)
40 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[1,2-c]py- ridinol, 36 g Acrylsäuremethylester und 400 ml Methanol werden 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Äther und schüttelt dreimal mit Natriumkarbonatlösung aus. Die Ätherphase wird nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Als Rückstand verbleibt roher 1.3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy.2(2H.indenof1 ,2-c]pyridinpropionsäuremethylester als braun gefärbtes öl.
Er ist für die Weiterverarbeitung genügend rein.
Analog wie in Beispiel 16 können auch folgende Verbindungen der Formel II erhalten werden (Beispiele 17 bis25): Beispiel R1 R4 R2 R3 n phys. chem. Konstanten für Bsp.
17 H CN H H 0 Smp.84-860(Zers.) 11 18 H CO # NH2 H H 0 Smp.146-1480(Zers.) 15 19 Cl CoO # CH3 H H 0 ohne Reinigung weiterver- 3 arbeitet 20 CH3 COO CHs H H 0 ohne Reinigung weiterver- 4 arbeitet 21 CH5 COO CHs H H 0 ohne Reinigung weiterver- 5 arbeitet 22 H COO C2H5 CHs H 0 ohne Reinigung weiterver- 9 arbeitet 23 H COO H5 H CH3 0 ohne Reinigung weiterver- 10 arbeitet 24 H CN CH3 H 0 ohne Reinigung weiterver- 13 arbeitet 25 CN H H CH3 0 ohne Reinigung weiterver- 14 arbeitet
Beispiel 26
1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indeno- [1,2-c]pyridincapronsäuremethylester (f.
Beispiel 2)
Zur Lösung von 15 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H) -indeno[1,2-c]pyridinol in 290 ml Dimethylformamid gibt man 16,8 g Natriumkarbonat, tropft dann eine Lösung von 16,6 g 6-Bromcapronsäuremethylester zu und erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 1300. Dann kühlt man ab, giesst auf 1000 ml Eiswasser, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol/Pentan umkristallisiert. 1,3,4,4a,5,9b-Hexohydro-5-hydroxy-2(2H)-indeno- [1,2-c]pyridincapronsäuremethylester schmilzt bei 84860.
Analog wie in Beispiel 26 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel II erhalten werden (Beispiel 27 bis 30): Beispiel R1 R, R2 R3 n phys. chem. Konstanten für Bsp.
27 H COO CH2 CH3 H 1 ohne Reinigung weiterver- 8 arbeitet 28 H 000 # C2H5 H H 2 ohne Reinigung weiterver- 6 arbeitet 29 H COO # C2H5 H H 1 ohne Reinigung weiterver- 7 arbeitet 30 H CN H H 1 ohne Reinigung weiterver- 12 arbeitet
Beispiel 31
7-Chlor-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno- [1,2-c]pyridinol (für Beispiel 19)
Zur Lösung von 40 g 7-Chlor-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5(2H)-indeno[1,2c]pyridinol in 200 ml Py ridin tropft man 23,5 g Essigsäureanhydrid und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingedampft, und das zurückbleibende rohe, harzartige 5-Aeetoxy-7-chlor- 1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2- methyl-2H -indeno[1,2-clpyridin in 300 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren 70 g Chlorameisensäureäthylester, kocht anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss, filtriert dann etwas Niederschlag ab, schüttelt das Filtrat zuerst mit Wasser, dann mit 1 N Salzsäure und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung aus, trocknet die Benzolschicht über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende 5-Acetoxy-2 -äthoxycarbonyl -7-chlor - 1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in- denofl,2-c]pyridin ist ein zähes öl, das bei längerem Stehen langsam kristallisiert.
35 g 5-Acetoxy-2.äthoxycarbonyl-7-chlor-1 ,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H-indeno[l ,2-c]pyridin werden mit einer Lösung von 35 g Kaliumhydroxid in 350 ml Butanol 9 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird auf 500 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingedampft und das zurückbleibende 7-Chlor-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno- [1,2-c]pyridinol aus Isopropanol umkristallisiert. Smp.
197-199 .
Analog wie in Beispiel 31 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel III erhalten werden (Bsp. 32 und 33): Beispiel R1 phys. chem. Konstanten für Bsp.
32 Methyl Smp. 168-1700 20
33 Äthyl Smp. (Isomeres A) 21 128-130
EMI5.1
EMI5.2
Process for the preparation of new indenopyridine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of acid addition salts of new indenopyridine derivatives of the formula I (see form sheet), in which R1 is hydrogen, a lower alkyl group, fluorine, bromine or chlorine, R2 and R5 are hydrogen or a lower alkyl group and n is 0 to 3.
According to the invention, the acid addition salts of the new indenopyridine derivatives of the formula I are obtained by converting a compound of the formula II in which R1, R2, R3 and n have the above meaning and R4 is the cyano group, a COORsI group, in which R51 is a lower alkyl group , or one
EMI1.1
<tb> <SEP> R5
<tb> CO-N <SEP> group,
<tb> <SEP> R,
<tb> in which R5 and R6 are hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring system with 5 to 7 ring members, or the acid addition salt of which splits off water, hydrolyzes the substituent R4 to the carboxyl group and, if one uses a free base of the formula II proceeds, the product obtained is converted into an acid addition salt at the same time as the elimination of water.
The compounds of the formula I are stable in the form of their acid addition salts. If, on the other hand, they are present as free bases, a rearrangement takes place with migration of the double bond from the 4a, 5- to the 4a, 9b-position. Strong acids, which give crystallized salts with the compounds of the formula I, are therefore preferably used to split off water.
Examples of strong acids suitable for splitting off water are mineral acids (e.g. in aqueous or alcoholic solution) such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid, or organic acids, e.g. organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and naphthalene-1,5-disulfonic acid.
To split off water, the hydroxy compounds of the formula II are treated - as free bases or in the form of their acid addition salts, e.g. as the hydrochloride - for about 1 minute to 24 hours, advantageously 15 minutes to 2 hours, at room temperature to the boiling point of the reaction mixture, optionally in a solvent with strong acids which is inert under the reaction conditions. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the resulting acid addition salts of the compounds of the formula I are purified, if appropriate, by known methods.
Depending on the choice of the reaction conditions, the substituent on the nitrogen atom can remain unchanged during the elimination of water or a reaction can likewise enter into. For example, compounds of the formula I can be obtained directly from compounds of the formula II or initially compounds of the formula Ia in which R1, R2, R3, R4 and n have the above meanings and which are then hydrolyzed to compounds of the formula I.
The method according to the invention can e.g. be carried out as follows:
A hydroxy compound of the formula II is heated to the boil together with a strong acid for about 1-2 hours under reflux. The resulting acid addition salt of the compound of the formula I usually precipitates out as a crystalline precipitate while the reaction mixture is heated or cooled. Otherwise the reaction solution is evaporated until crystallization or dryness begins. The crude product filtered off or remaining as a residue can be purified by known methods.
The lower alkyl groups symbolized by R1, R and R, consist preferably of 1 to 4 carbon atoms and are in particular the methyl group. The alkyl groups symbolized by R5 and Rc preferably consist of 1 to 6 carbon atoms, in particular 1 to 3.
The starting products of the formula II can e.g.
be obtained by a) compounds of the formula III, in which R has the above meaning, with compounds of the formula IV, in which R2, R3, Rs and n have the above meaning and Hal stands for chlorine, bromine or iodine, in the presence of a basic condensing agent or b) for the preparation of compounds of the formula IIa in which R1, R2, R3 and R4 have the above meaning, reacts compounds of the formula III with acrylic acid or acrylic acid derivatives of the formula V in which R2, R3 and R4 have the above meaning.
Process a) can be carried out, for example, by treating a compound of the formula III in the presence of a basic condensing agent and in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a di (lower) alkyl carboxamide such as dimethylformamide at an elevated temperature, e.g. at 1300, with a compound of the formula IV, the reaction being complete after about 2 hours. As a basic condensing agent e.g. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or an equivalent of the compound of the formula III can be used in excess. The reaction product can be purified by known methods or processed further directly without further purification.
The reaction of a compound of the formula III with a compound of the formula V according to process b) can be carried out, for example, at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture under reflux, optionally in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alcohol such as methanol or ethanol.
The reaction takes approximately between 2 and 16 hours. The product obtained can be isolated by known methods and e.g. purified by crystallization or processed directly.
Some of the starting materials required for the preparation of the compounds of the formula II are known; they can be produced as follows:
Compounds of the formula III can be obtained by protecting the OH group by converting it into an easily cleavable ester or ether in a compound of the formula X in which R1 has the above meaning and Rs stands for the methyl or benzyl group, followed by the The resulting compound is converted into the corresponding urethane by reaction with an ester of chloroformic acid, the protective group is removed from this again and the urethane group is alkaline hydrolyzed at the same time as the protective group is split off or subsequently.
The compounds of the formula X can be prepared as follows:
By reacting tetrahydroisonicotinic acid esters of the formula VI, in which R5 has the above meaning, with a magnesium compound of the formula VII, in which R1 has the above meaning, and hydrolyzing the resulting products, compounds of the formula VIII in which R1 and Rs have the above meaning are obtained. These are converted either directly by heating with polyphosphoric acid or by hydrolysis to free carboxylic acids, production of the acid chloride e.g. by means of thionyl chloride and cyclization by means of Friedel-Crafts catalysts, such as anhydrous aluminum chloride, to give the compounds of the formula IX, in which R1 and Rs have the above meaning.
The compounds of the formula X can be obtained by selective reduction of the carbonyl group of the ketones of the formula IX to the CHOH group.
The pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula I have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
They show an anti-inflammatory effect, as can be shown by animal experiments (traumatic edema in rats). The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 3 to 30 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 30 mg. For oral administration, the partial doses contain about 2 to 15 mg of the acid addition salts of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
They also have anti-ulcer properties, as shown by the results of the phenylbutazone ulcer experiment on rats. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 5 to 20 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 50 mg.
For oral administration the partial doses contain about 3 to 25 mg of the acid addition salts of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Its antihypertensive effectiveness manifests itself in circulatory tests on anesthetized dog. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results with a dose of 0.5 to
10 mg / kg body weight received. If necessary, this dose can be administered in 2 to 3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 3 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 1 to 25 mg of the acid addition salts of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
They also have anorexigenic effects, as can be shown by food consumption experiments on rats.
The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 3 to 30 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 50 mg. For oral administration the partial doses contain about 3 to 25 mg of the acid addition salts of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The physiologically tolerable acid addition salts of the compounds of the formula I can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliary substances.
Insofar as the production of the required starting materials is not described, these are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the implementation of the process in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperature data are given in degrees Celsius and are uncorrected.
example 1
I, 34,9b-Tetrahydro.2 (2H) -indeno [1,2.c] pyridinopropionic acid hydrochloride
20 g of crude 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2 (2H) - indenot1,2-c] pyridinopropionic acid methyl ester are refluxed with 200 ml of 2N hydrochloric acid for 20 minutes. It is allowed to cool, the compound mentioned in the title is filtered off and recrystallized from water.
M.p. 285-2870 (dec.).
The following compounds of the formula I can also be obtained analogously as described in Example 1 (Examples 2 to 10): Ex. Ra R2 R3 n phys. Chem. Constants
2 H H H 3 m.p. Hydrochloride 235-2370 (dec.)
3 chlorine H H 0 m.p. Hydrochloride
235 - 2380 (decomp.)
4 methyl H H 0 m.p. Hydrochloride 234.2360 (dec.)
5 ethyl H H 0 m.p. Hydrochloride 243-2460 (dec.)
6 H H H 2 m.p. Hydrochloride
1850 (decomp.)
7 H H H 1 m.p. Hydrochloride
255-2580 (dec.)
8 H ACHS, H 1 m.p. Hydrochloride 150 - 1800 (decomp.)
9 H CH5 H 0 m.p.
Hydrochloride 190 - 1920 (decomp.)
10 H H CH, 0 m.p. Hydrochloride 225.2270 (dec.)
To work up the reaction mixture in Examples 9 and 10, the solution obtained is evaporated to dryness and the residue is recrystallized.
Example 11
1,3,4,9b-Tetrahydro-2 (2H) -indeno [1,2-c] pyridino-proporic acid hydrochloride
The title compound can be obtained by adding 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2 (2H) -indeno- [1,2-c] pyridine propionitrile or 1,3,4,9b- Tetrahydro-2 (2H) -indeno [1,2-c] pyridine propionitrile hydrochloride is boiled with 5N hydrochloric acid for 2.5 hours and the reaction mixture is worked up as described in Example 1. M.p. of the hydrochloride 285-2870 (dec.).
The 1, 3,4,9b-tetrahydro-2 (2H) -indeno [12-c] pyridine propionitrile hydrochloride is obtained as follows:
10 g 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2 (2H) -inde- no [1,2-c] pyridine propionitrile are refluxed with 100 ml 2N hydrochloric acid for 15 minutes. Then it is evaporated in vacuo, re-evaporated with ethanol and the residue is recrystallized twice from ethanol.
The compound melts at 297-3000 with decomposition.
Analogously to that described in Example 11, starting from the corresponding 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2 (2H) -indeno [1, 2.c] pyridine nitriles, the following compounds of the formula I (Examples 12 to 14): Ex. R1 Rs Rs n phys. Chem. Constants
12 H H H 1 m.p. Hydro chlorides 255.2580 (dec.)
13 H methyl H 0 m.p. Hydro chlorides 190-1920 (decomp.)
14 H H methyl 0 m.p.
Hydro chlorides
225-2270 (decomp.)
Example 15
1,3,4,9b-Tetrakydro-2 (2H) -irrÅaeno [1,2-c] pyridinopropionic acid hydrochloride
Starting from 1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-hydroxy- -2 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinopropionamide or 1,3,4,9b-tetrahydro- 2 (2H) -indeno [1, 2.c] pyridine propionamide hydrochloride can be obtained analogously to that described in Example 11, the title compound. Hydrochloride: 285-2870 (dec.).
The 1,3,4,9b-tetrahydro-2 (2H) -indeno [1,2-cjpyridinpropionamide hydrochloride can be obtained as follows:
10 ml of thionyl chloride are added dropwise to a solution of 17.9 g of 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-hydroxy-2 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinopropionamide in 350 ml of chloroform.
It is refluxed for 30 minutes, the resin which has precipitated out first going into solution, then evaporated in vacuo and the residue is boiled up with 150 ml of isopropanol. After cooling, the compound is filtered off and recrystallized twice from methanol. M.p.
224-2260 (dec.).
The compounds required as starting materials can be obtained as follows:
Example 16
I, 3,4,4a, 5,9b-Hexakydro-5-hydroxy-2 (2H) -irdent [1, 2.c] pyridinopropionic acid methyl ester (for example 1)
40 g of 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol, 36 g of methyl acrylate and 400 ml of methanol are refluxed for 16 hours. Then it is evaporated in a vacuum, the residue is dissolved in ether and extracted three times with sodium carbonate solution. The ether phase is evaporated after drying over magnesium sulphate. The residue left is crude 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-hydroxy.2 (2H.indenof1, 2-c] pyridinopropionic acid methyl ester as a brown colored oil.
It is sufficiently pure for further processing.
The following compounds of the formula II can also be obtained analogously to Example 16 (Examples 17 to 25): Example R1 R4 R2 R3 n phys. Chem. Constants for ex.
17 H CN HH 0 m.p. 84-860 (dec.) 11 18 H CO # NH2 HH 0 m.p. 146-1480 (dec.) 15 19 Cl CoO # CH3 HH 0 further processed without purification 3 20 CH3 COO CHs HH 0 further processed without cleaning 21 CH5 COO CHs HH 0 further processed without cleaning 5 processed 22 H COO C2H5 CHs H 0 further processed without cleaning 9 processed 23 H COO H5 H CH3 0 further processed without cleaning 10 processed 24 H CN CH3 H 0 further processed without cleaning 13 25 CN HH CH3 0 further processed without cleaning 14
Example 26
1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2 (2H) -indeno- [1,2-c] pyridine-caproic acid methyl ester (f.
Example 2)
16.8 g of sodium carbonate are added to a solution of 15 g of 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol in 290 ml of dimethylformamide, and then a solution of 16.6 g of methyl 6-bromocaproate are added and the mixture is then heated to 1300 for 2 hours. The mixture is then cooled, poured onto 1000 ml of ice water, extracted three times with methylene chloride, the combined extracts are dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue is recrystallized twice from isopropanol / pentane. 1,3,4,4a, 5,9b-Hexohydro-5-hydroxy-2 (2H) -indeno [1,2-c] pyridine caproic acid methyl ester melts at 84860.
The following compounds of the formula II can also be obtained analogously to that described in Example 26 (Examples 27 to 30): Example R1 R, R2 R3 n phys. Chem. Constants for ex.
27 H COO CH2 CH3 H 1 further processed without cleaning 28 H 000 # C2H5 H H 2 further processed without cleaning 6 processed 29 H COO # C2H5 H H 1 further processed without cleaning 30 H CN H H 1 further processed without cleaning 12 processed
Example 31
7-chloro-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 (2H) -indeno- [1,2-c] pyridinol (for example 19)
23.5 g are added dropwise to a solution of 40 g of 7-chloro-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-5 (2H) -indeno [1,2c] pyridinol in 200 ml of pyridine Acetic anhydride and let stand at room temperature for 15 hours. The solution is then evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and extracted three times with methylene chloride.
After drying over magnesium sulfate, it is evaporated and the crude, resinous 5-ethoxy-7-chloro-1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno [1,2-clpyridine] in 300 ml of benzene dissolved. 70 g of ethyl chloroformate are added dropwise to this solution with stirring, then refluxed for 3 hours, then some precipitate is filtered off, the filtrate is shaken first with water, then with 1 N hydrochloric acid and finally with saturated sodium chloride solution, the benzene layer is dried over magnesium sulfate and evaporated she an. The remaining 5-acetoxy-2-ethoxycarbonyl-7-chloro-1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indenofl, 2-c] pyridine is a viscous oil which slowly crystallizes on prolonged standing .
35 g of 5-acetoxy-2.ethoxycarbonyl-7-chloro-1, 3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-2H-indeno [l, 2-c] pyridine are mixed with a solution of 35 g of potassium hydroxide in 350 ml Butanol boiled under reflux for 9 hours. After cooling, it is poured onto 500 ml of saturated sodium chloride solution and extracted three times with chloroform. After drying over magnesium sulfate, the mixture is evaporated and the remaining 7-chloro-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol is recrystallized from isopropanol. M.p.
197-199.
The following compounds of the formula III can also be obtained analogously to that described in Example 31 (Examples 32 and 33): Example R1 phys. Chem. Constants for ex.
32 methyl m.p. 168-1700 20
33 ethyl m.p. (isomer A) 21 128-130
EMI5.1
EMI5.2