CH520149A - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivaten Die votliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen 1,4-B enzodiazepin-2-on-derivaten der Formel EMI1.1 worin der Rest Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und der Rest R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel: EMI1.2 bedeuten, worin der Rest Rt ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder von Salzen davon. Dieses Verfahren besteht darin, dass man ein 2-Aminomethylindol-derivat der Formel: EMI1.3 worin die Reste R und X die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel behandelt. In den durch die Formel (I) wiedergegebenen 1,4 Benzodiazepin-2-on-derivaten kommen als Halogenatome Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome in Frage. Niedrige Alkylreste sind Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylreste, sowie isomere Formen davon. Cycloalkylmethylgruppen sind beispielsweise Cyclopropylmethyl- Cyclobutylmethyl-, Cycloheptylmethyl- und Cyclohexylmethylgruppen. Die Mono- oder Dialkylaminoalkyl- gruppe der Formel EMI1.4 umfasst beispielsweise die Methylaminoäthyl-, Äthylaminoäthyl-, Methylaminopropyl-, Äthylaminopropyl-, Dimethylaminopropyl-, Dimethylaminomethyl-, oder 2-Diäthylamino-1-methyläthylgruppe. Die 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivate der Formel (I) sind hervorragende Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytica und Hypnotika und eignen sich daher in hervorragender Weise als Arzneimittel. Es sind bisher einige Methoden für die Herstellung dieser Benzodiazepinderivate beschrieben worden. So kann man beispielsweise 7-Trifluormethoxy-1,4-benzodiazepin-2-on-derivate durch Acylieren eines 2-Amino7-trifluormethoxy-benzophenons mit Carbobenzyloxyglycin und Dicyclohexylcarbodiimid, durch Beseitigen der blockierenden Gruppe im erhaltenen Carbobenzyl oxyglycylamid-benzophenon-derivat und durch Erhit zen des so erhaltenen Glycylamidobenzophenonderivates und ferner, gewünschtenfalls durch Alkylieren der erhaltenen Verbindung [F. J. Mc Froy et al., Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 1.1, S. 1248 (1968] herstellen. Es wurde nun überraschenderweise und im Gegensatz zu den bekannten Methoden festgestellt, dass man 1,4-B enzodiazepin-2-on-derivate der Formel (I) leicht und in wirtschaftlicher Weise bei hohen Ausbeuten und bei hohem Reinheitsgrad dadurch erhalten kann, dass man ein 2-Aminomethyl-indolderivat der Formel (II) oder ein Salz davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel umsetzt. Ein derartiges Verfahren zur Überfüh- rung einer 5-gliedrigen Ringverbindung in eine 7-gliedrige Ringverbindung durch Ringexpansionsreaktion ist bisher noch nicht beschrieben oder in der Literatur geoffenbart worden. Dieses neue und wertvolle Verfahren unterscheidet sich wesentlich von den bekannten Methoden und muss als eine Verbesserung angesehen werden. Die 2-Aminomethyl-indolderivate der Formel (II), die man als Ausgangsmaterialien beim vorliegenden Verfahren verwendet, sind neue Verbindungen. Sie lassen sich leicht durch Reduktion der entsprechenden Indo-2-carbonitrilderivate herstellen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin2-on-derivaten der Formel (I) und besteht darin, dass man ein 2-Aminomethyl-indolderivat der Formel (11) oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel umsetzt. Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt durch eine Ringexpansionsreaktion, indem man die Indolringe in Benzodiazepinringe überführt. Eine solche Umsetzung ist neu und bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Bei der Herstellung der Benzodiazepinderivate gemäss vorliegender Erfindung werden 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II) oder Salze davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel umgesetzt. Beispiele von Salzen sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate. Die für das vorliegende Verfahren geeigneten Oxydationsmittel sind beispielsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie z. B. Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure, Kaliumpermanganat und Mangandioxyd. Selbstverständlich lassen sich auch andere Oxydationsmittel verwenden. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung rasch bei Zimmertemperatur, doch kann man auch nötigenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen anwenden, um den Reaktionsverlauf in erwünschter Weise zu lenken. Vorzugsweise wird Chromsäure oder Ozon als Oxydationsmittel verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure usw., in Frage. Das Oxydationsmittel wird in der Regel in stöchiometrischer Menge oder in einer grösseren Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur schwankt je nach dem verwendeten Oxydationsmittel. Erfolgt die Oxydation unter Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure, so wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3-fachen äquimolaren Menge zugesetzt, während die Umsetzung bei Zimmertemperatur erfolgt. Die 2-Aminomethylindolderivate werden im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, worauf man das Oxydationsmittel der Lösung bzw. Suspension unter Rühren hinzugibt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von 24 Stunden beendet. Erfolgt die Oxydation durch Verwendung von Ozon, so kann man die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchführen. Die 2-Aminomethylindolderivate werden im Lösungsmittel, z. B. in Ameisensäure, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff usw., gelöst oder suspendiert, worauf man ozonisierten Sauerstoff in die Lösung bzw. Suspension unter Rühren einbläst. Das gewünschte Benzodiazepinderivat lässt sich aus dem Reaktionsgemisch in roher Form durch Extraktion bei vorheriger Neutralisation oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindampfen zur Trockne abtrennen. Das Produkt kann man gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Isopropanol, oder dergleichen, in an sich üblicher Weise weiter reinigen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen 1 ,4-Benzodiazepin-2-on-derivate lassen sich auch in Form eines Säureadditionssalzes durch Behandeln mit einer Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder mit einer organischen Säure, wie z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, isolieren. Beim Arbeiten gemäss vorliegender Erfindung kann man beispielsweise die folgenden Benzodiazepinderivate und Säureadditionssalze davon herstellen: 5-Phenyl-7-trifluormethoxy-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-phenyl-8- oder-6-trifluormethoxy-1,3dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-phenyl-9-trifluormethoxy-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-trifluormethoxy 1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-trifluormethoxy 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Propyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy-1,3 dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7- trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Cvclobutylmethyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(ss-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7 trifluormethoxy-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ss-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)- 7-trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, l-(ss-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7- trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ss-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)- 7-trifluormethoxy-1 , 3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, l-(y-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7 trifluormethoxy- 1, 3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(y-Diäthylaminopropyl)-5-phenyl-7 trifluormethoxy-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ss-Athylaminoäthyl)-5-phenyl-7- trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Methyl-5-(p-chlorphenyl)-7- trifluormethoxy-1,3-dihydro-2H1,4-benzodiazepin-2-on. Beispiel 1 Ozonisierter Sauerstoff wird in eine Mischung von 2 g 1 -Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-trifluormethoxyindol-hydrochlorid in 30 cm3 Essigsäure bei 15 bis 200 C während ungefähr 2 Stunden unter Rühren eingeblasen, Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ammoniakwasser unter Eiskühlung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Schwefelsäure unter Kühlen behandelt, unter vermindertem Druck eingeengt und abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man l-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethoxy 1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-sulfat erhält, das aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 234 bis 2360 C (unter Zersetzung). Beispiel 2 Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 cm3 Wasser wird tropfenweise einer Mischung von 3,5 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5 trifluormethoxyindolhydrochlorid und 40 cm3 Eisessig bei einer unterhalb 200 C liegenden Temperatur hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch über Nacht gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und hierauf mittels einer wässrigen Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Dann wird das Gemisch mittels Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 1-Methyl- 5-phenyl- 7-trifluormethoxy- 1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-sulfat erhält. Schmelzpunkt 234 bis 2360 C (unter Zersetzung).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin2-on-derivaten der Formel: EMI3.1 worin der Rest X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und der Rest R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeuten: EMI3.2 worin der Rest Rt ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der Rest R2 eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und der Rest A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminomethylindolderivat der Formel: EMI3.3 worin die Reste R und X die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel in Berührung bringt.
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH136670A CH520149A (de) | 1969-01-31 | 1970-01-30 | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivaten |
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-
1970
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Also Published As
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |