CH520656A - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amido-halogenbenzylaminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amido-halogenbenzylaminenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amido-halogenbenzylaminen
Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 493 468 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amido-halogenbenzylaminen der Formel I
EMI1.1
worin Hal Chlor oder Brom in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung, R1 Wasserstoff oder Halogen, R2. Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, unsubstituierten Aryl-, einen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Carboxy oder Carbalkoxy substituierten Aryl-, einen unsubstituierten Aralkyl-, einen durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl- oder einen Pyridylalkylrest, R8 eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe, eine freie oder eine durch niederes verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl,
Alkenyl, Dialkylaminoalkyl, unsubstituiertes Aryl, durch Halogen substituiertes Aryl, Aralkyl oder Pyridyl, substituierte Aminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe in Form eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl, substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Hexamethyleniminringes, n eine Zahl von 1 bis 3, und Ac einen aliphatischen, araliphatischen und aromatischen Acylrest bedeuten.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt dabei beispielsweise, indem man ein 2-Diacylamino-halogenbenzylhalogenid der Formel II
EMI1.2
worin die Reste Hal, die gleich oder verschieden sein können, Brom- oder Chloratome und Ac einen Acylrest bedeuten, mit einer Aminocarbonsäure der Formel III
EMI1.3
umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I auch durch Umsetzung von 2-Acylaminohalogenbenzylhalogeniden der Formel IV
EMI1.4
worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit einer Aminocarbonsäure der Formel III darstellen lassen.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels; als solches kann eine anorganische oder eine tertiäre organische Base oder auch ein Überschuss des eingesetzten Amins der Formel III dienen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Sitha- nol, Aceton und besonders rasch bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuss des Amins der Formel III oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet werden, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Falls nach dem beschriebenen Verfahren eine Verbindung erhalten wird, in der Rs eine andere Bedeutung als die einer Hydroxylgruppe besitzt, so kann diese nach bekannten Methoden in eine Verbindung mit einer freien Hydroxylgruppe, also zu einer freien Carbonsäure, verseift werden. Anderseits können Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe ebenfalls nach bekannten Methoden in die Ester oder Amide überführt werden, also in Verbindungen, in denen R3 eine Alkoxy- oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet.
Die Acylgruppe in 2-Stellung kann gegebenenfalls nach bekannten Methoden abgespalten und das entstandene, primäre Amin gegebenenfalls ganz oder teilweise nach bekannten Methoden durch andere Säurereste substituiert werden.
Die bei dem Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Aminocarbonsäuren der Formel III sind entweder literaturbekannt oder werden nach literaturbekannten Methoden, z. B. aus den entsprechenden a > -Halogencar- bonsäuren oder Acrylsäurederivaten und primären Aminen dargestellt. Die 2-Acylaminohalogen-benzylhalogenide gewinnt man aus nach literaturbekannten Verfahren dargestellten 2-Diacylamino-halogen-benzylhalogeniden durch Umsetzung mit konzentrierten, wässrigen Halogenwasserstoffsäuren in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise mit 48 S iger Bromwasserstoffsäure in Methanol, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die hierbei als Ausgangsprodukte in Betracht kommenden 2-Diacylamino-halogen-benzylhalogenide lassen sich z.
B. aus den entsprechenden 2-Diacylamino-halogen-toluolen durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung herstellen. Die Verbindungen der Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen auf bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure als geeignet erwiesen, als Basen, z. B. Natronlauge, Kalilauge und Ammoniak.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
Sie zeigen insbesondere, neben teilweiser sedativer und atemanregender Wirkung, eine sehr gute hustenstillende Wirkung. Sie dienen ferner als Zwischenprodukte für pharmazeutisch wertvolle Benzodiazepine und Benzodiazocine.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-äthyl-glycin
50,0 g 2-Acetylamino-6-brom-benzylbromid und 21,6 g N-Äthylglycin-äthylester werden in 750 cm8 Chloroform mit 22,8 cm3 Triäthylamin 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man bringt im Vakuum zur Trockne, nimmt in Essigester auf und entfernt das gebildete Triäthylammoniumbromid durch Filtrieren. Die Essigesterlösung wäscht man mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen erneut im Vakuum ein. Der Rückstand, aus Petroläther umkristallisiert, ergibt N-(2-Acetylamino-6-brombenzyl)-N-äthyl-glycinäthyl- ester vomF68-700 C.
81,0 g N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-äthyl glycinäthylester werden in 400 cm3 Methanol gelöst und mit 150 cm3 2n NaOH über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man verdünnt mit Wasser, entfernt das Methanol im Vakuum und extrahiert die wässrig alkalische Lösung mit Äther. Die wässrige Phase wird mit 2n Salzsäure auf pH 6 eingestellt und im Vakuum auf ein kleines Volumen reduziert. Man zieht mehrmals mit Chloroform aus, trocknet die Chloroformextrakte und befreit sie im Vakuum vom Lösungsmittel. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Das erhaltene N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-äthyl-glycin schmilzt bei 132-134 C.
Beispiel 2 N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-phenyl-glycin
26,3 g 2-Acetylamino-6-chlor-benzylbromid und 20,2 g N-Phenylglycinmethylester-hydrochlorid, werden mit 28 cm3 Triäthylamin in 150 cm3 Chloroform 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man bringt im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in Essigester auf, saugt von den ungelösten Salzen ab und dampft erneut im Vakuum ein. Das zurückgebliebene Öl wird in 250 cm3 Methanol gelöst, mit 100 cm3 2n Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Methanols im Vakuum versetzt man mit der berechneten Menge 2n Salzsäure und bringt im Vakuum auf etwa das halbe Volumen. Das ausgefallene N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-phenyl-glycin wird abgesaugt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
F 181-183 C.
Beispiel 3 y-[N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N4sopropyl] - amino-buttersäure-diäthylamid
20 g 2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzylbromid und 10,4 g > -Isopropyl-amino-buttersäure-diäthylamid werden mit 5,3 g Triäthylamin in 200 cm3 Chloroform 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser und extrahiert dann dreimal mit je 100 cm3 2n Essigsäure. Jede Essigsäurephase wird anschliessend noch zweimal mit je 100 cm3 Chloroform zurückextrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl chromatographiert man an der 20fachen Menge Kieselgel (Merck, 0,2-0,5 mm) mit Methanol: Chloroform= 1: 5 als Laufmittel.
Nach einem Vorlauf wird y-[N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-isopro- pyl]-amino-butters äure-diäthylamid als farbloses, nicht kristallisierendes Öl erhalten; dünnschichtchromatographisch einheitlich, RF= 0,6 (SiO2, Chloroform: Methanol = 5 : 1.
Nach den Verfahren der Beispiele 1-3 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt:
1. N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-methyl-glycin. F 222-2250 C.
2. N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-methyl-glycin-morpholid. F. 1721750 C.
3. N-(2-Acetylamino-6-brom-benzyl)-N-methyl-glycin-benzylamid. F. 108-1110 C.
4. N-2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-cyclohexyl-glycin. F. 172-1730 C.
5. N-(2-Acetylamino-3 ,5-dibrom-benzyl)-N-benzyl- glycin. F. 970 C.
6. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin. F 222-2240 C.
7. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-äthyl-glycin.
F 1421430 C.
8. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-allyl-glycin.
F 145-1470 C.
9. N-(2-Acetalamino-6-chlor-benzyl)-N-allyl-glycinmorpholid. F 1300 C.
10. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-propyl-glycin. F 125-1270 C.
11. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-isopropylglycin. F 158-1590 C.
12. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-butyl-glycin. F. 116-lr180 C.
13. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-isobutyl glycin. F 1950 C.
14. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-amyl-glycin. F. 121-1240 C.
15. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-amyl-glycin-morpholid. F 910 C.
16. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-hexyl-glycin. F 130-133 C.
17. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-hexyl-glycin-morpholid. F 6P650 C.
18. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-benzyl-glycin. F 175-1770 C.
19. N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-(4-methoxy-phenyl)-glycin. F 143-1450 C.
20.1Z-[N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-iso- propyl] -amino-buttersäure-diäthylamid.
Nicht kristallisierendes ö1.
Beispiel 4 N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin
9 g N-(2-Acetylamino-6 -chior-benzyl) -N-methyl-glydn werden mit 100 cm3 2n Natronlauge 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, bringt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 8 und saugt das Ausgefallene ab. F 1040 C.
Beispiel 5 N-(2-B enzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin
64 g N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin werden in 2,5 1 Wasser und 140 cm3 2n NaOH gelöst.
Unter Vibromischung gibt man auf einmal 39,2 cm3 Benzoylchlorid hinzu und hält durch weitere tropfenweise Zugabe von insgesamt 213 cm9 2n NaOH einen pH-Wert von 10,5 ein. Nach 1 Stunde weiterem Rühren wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und gebildete Benzoesäure mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit 2n HCl zurückgewaschen.
Die vereinigten wässrigen Phasen stellt man mit 4n NaOH auf pH 6 ein. Beim Konzentrieren im Vakuum auf etwa 1 1 kristallisiert die gewünschte Verbindung aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Wasser um. F 150-1520 C.
Beispiel 6 N-(2-B enzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin- morpholid
80,7 g N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl- glycin und 38,0 cm3 Triäthylamin werden in 11 Chlor form gelöst und auf -10 C abgekühlt. Man versetzt unter Rühren tropfenweise mit 23,4 cma Chlorameisensäure äthylester und hält etwa 30 Minuten bei -15 bis -5 C. Dann fügt man 50,0 cm3 Morpholin hinzu und lässt auf Raumtemperatur kommen. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Lösung mit halbgesättigter NaCl Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und isoliert, Schmelzpunkt 122,5 bis 1230 C. Das mit isopropanolischer NC1 dargestellte Hydrochlorid schmilzt bei 206 bis 2080 C (Zers.).
Beispiel 7 N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin morpholid
Hergestellt aus N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycin morpholid und Benzoylchlorid analog Beispiel 5. Fp. 122,5 bis 1230 C.
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung lassen sich auch alle anderen im Hauptpatent Nummer 493 468 beschriebenen Verbindungen herstellen.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen 2-Amidohalogen-benzylaminen der Formel I EMI3.1 worin Hal Chlor oder Brom in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung, R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, unsubstituierten Aryl-, einen durch Halogen, Alkyl- Alkoxy, Nitro, Carboxy oder Carbalkoxy substituierten Aryl-, einen unsubstituierten Aralkyl-, einen durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl- oder einen Pyridylalkylrest, R8 eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe, eine freie oder eine durch niederes verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Dialkylaminoalkyl, unsubstituiertes Aryl, durch Halogen substituiertes Aryl, Aralkyl oder Pyridyl,substituierte Aminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe in Form eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Hexamethyleniminringes, n eine Zahl von 1 bis 3, und Ac einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Acyl-aminohalogen-benzylhalogenid der Formel IV EMI4.1 worin Hal Chlor oder Brom darstellt, mit einer Verbindung der Formel III EMI4.2 in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R8 eine andere Bedeutung als die einer freien Hydroxylgruppe hat, verseift.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R8 eine Hydroxylgruppe bedeutet, die Hydroxylgruppe gegen eine Alkoxygruppe austauscht.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, die Hydroxylgruppe gegen eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe austauscht.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I die Acylaminogruppe verseift.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, welche eine basische Gruppe aufweisen, in ihre Säureadditionssalze überführt.8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, welche eine saure Gruppe aufweisen, versalzt.
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