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Verfahren zur Herstellung von neuen c - (2-Amino-3, 5-dibrombenzylamino)-alkansäuren, deren Estern, Amiden und/oder Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen #-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl- amino)-alkansäuren bzw.
deren Estern oder Amiden der allgemeinen Formel
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in der Rl Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, einen durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten Aryl-, einen Aralkyl-, einen durch Halogen, Alkyl-
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Halogen substituierte Aryl-, Aralkyl-oder Pyridylreste, die gleich oder verschieden sein können, substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminogruppe bedeutet, R Wasserstoff oder einen Acylrest und n eine Zahl von 1 bis 3 bedeuten,
sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach für die Synthese halogenierter 2-Aminobenzylamine bekannter Methode dadurch, dass man eine w- (2-Aminobenzylamino) -alkan- säure, deren Ester oder Amid der allgemeinen Formel
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in der R, R und n die oben erwähnte Bedeutung besitzen, in 3-und 5-Stellung dibromiert. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Eisessig oder in einem Halogenkohlenwasserstoff, und zweckmässig bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls auch bei leicht erhöhten Temperaturen, durchgeführt. Pro Mol des Aminobenzylamins werden zweckmässig 2 Mol oder ein geringer Überschuss an Brom eingesetzt.
Die zunächst entstehenden bromwasserstoffsauren Salze können entweder als solche isoliert oder durch Umkristallisation gereinigt oder auch auf bekannte Weise über ihre Basen gereinigt und in belie-
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Falls bei dem erfindungsgemässen Verfahren eine Verbindung erhalten wird, in der R eine andere Bedeutung als die einer Hydroxylgruppe besitzt, so kann diese nach bekannten Methoden zu einer Verbindung mit einer freien Hydroxylgruppe, also zu einer freien Carbonsäure, verseift werden. Anderseits können Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe ebenfalls nach bekannten Methoden in die Ester oder Amide überführt werden, also in Verbindungen, in denen R eine Alkoxy- oder freie oder substituierte Aminogruppe bedeuten.
Hiebei ist vorübergehender Schutz der Aminogruppe, beispielsweise in Form eines Salzes oder einer Schiff'schen Base, vorteilhaft. Die Aminogruppe in 2-Stellung der Benzylgruppe kann gewünschtenfalls monoacyliert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von 2-Nitrobenzylhalogeniden mit Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel Ri-NH-(CH,)-COR worin R, R2 und n die oben erwähnte Bedeutung besitzen, und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe.
Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen auf bekannte Weise in ihre Salze überführt werden. Als Säuren haben sich bei-
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen insbesondere neben teilweise sedativer und atemanregender Wirkung eine sehr gute hustenstillende Wirkung, sie dienen ferner als Zwischenprodukte für pharmazeutisch wertvolle Benzodiazepine und Benzodiazocine.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 : N- (2-Amino-3, 5-dibrombenzyl)-N-äthyl-B-aminopropionsäure : 1, 4 g N- (2-Aminobenzyl)-N-äthyI-ss-aminopropionsäure (Schmelzpunkt 154 bis 1560 C) werden in 40 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 2, 12 g Brom, gelöst in 20 ml Eisessig, versetzt. Nach einstündigem Rühren wird die Lösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 2n-Natronlauge auf PH 6. 7 eingestellt. Die neutralisierte Lösung wird 5 mal mit Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in n-Propanol und säuert mit Weinsäure an. Nach teilweisem Eindampfen der Lösung kristallisiert die N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-äthyl-ss-aminopropionsäure als Tartrat aus.
F. : 156 bis 158 C.
Analog wird dargestellt : a) N- (2-Amino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 204 bis 2060 C,
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mierung das N- (2-Amino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin erhalten ; Schmelzpunkt : 120 bis 1230 C.
1 g dieser Substanz wird mit einem Überschuss von Essigsäureanhydrid verrieben. Nach 16 h bei Raumtemperatur giesst man auf Eiswasser und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert aus wenig Wasser.
Schmelzpunkt : 151 bis 1520 C (aus n-Propanol).
Analog werden dargestellt :
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(2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-äthylglycin, Schmelzpunkt : 187 C,amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, RF = 0, 7 (SiO, Methanol) aus N- (2-Aminobenzyl)-N-[3-methoxypropyl-(1)]-glycin. i) y- [N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-isopropyl]-aminobuttersäurediäthylamid,
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Methanol versetzt, wobei Lösung eintritt. Man hält 30 min bei -15 C und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann kocht man noch 2 hunter Rückfluss. entfernt im Vakuum alles Flüchtige und kristallisiert aus Essigester und anschliessend aus Äthanol das N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N- - methylglycinmethylester-hydrochlorid um.
F. : 192 bis 193 C (Zers.).
10 g N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycinmethylester-hydrochlorid werden in wenig Methanol suspendiert und mit 500 ml methanolischem Ammoniak übergossen. Man lässt die klare Lösung über Nacht stehen, dampft im Vakuum ein und verreibt mit Wasser. Das N- (2-Acetylamino- -3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycinamid wird aus Äthanol umkristallisiert.
F. : 184 bis 1860 C.
Analog wird dargestellt :
N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycinamid, Schmelzpunkt: 148 bis 1500 C,
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Das Natriumsalz des N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-äthylglycins (hergestellt aus N- (2-Amino- benzyl)-N-äthylglycin analog Beispiel 1) wird in Wasser gelöst und tropfenweise unter Rühren mit Benzoylchlorid versetzt, wobei man durch gleichzeitige Zugabe von 2n-NaOH den pH-Wert bei 10, 5 hält. Nach beendeter Zugabe neutralisiert man mit 6n-HCl (PH 6, 5) und extrahiert 5 mal mit Chloroform.
Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt N- Äthyl- N- (2- benzoylamino-
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- 3, 5-dibrombenzyl)-glycin als ein nichtkristallisierender Schaum.
Dünnschichtchromatographisch einheitlich
RF = 0,4(SiO, Chloroform : Methanol = 8 : 2).
Beispiel 5 : N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin- [3-diäthylaminopropyl- - (l)-amid] : 2, 0 g N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin (hergestellt gemäss Beispiel 2) und 0, 7 ml Triäthylamin werden unter Erwärmen in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf-10 C abgekühlt und unter Rühren mit 0, 48 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 10 min versetzt man mit 0, 65 g N, N-Diäthyl-1, 3-diaminopropan und lässt auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 h dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, verdünntem Ammoniak und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester.
F. : 142 bis 1440 C.
Analog werden dargestellt :
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h) N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin- (4-methylpiperazid), Schmelzpunkt : 1390 C,
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m) N- (2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglcycin-[3-methoxypropyl-(1)-amid], Schmelzpunkt : 1250 C,
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5-dibrombenzyl)-N-methylglycin und l-Amino-3-methoxypropan.1750 C, aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin und p.
Fluoranilin. o) N- (2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin-[pyridyl-(4)-amid], Schmelzpunkt: 149 bis 1500 C,
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aus N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-methylglycin und Dicyclohexylamin. r) N- (2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylglycin-(benzylisopropylamid), amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich,
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x) N- (2-Acetylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-äthyl-ss-aminopropionsäure-morpholid, Schmelzpunkt : 1150 C, aus N- (2-Acetylamino-3, 5-dibrombenzyl)-N-äthyl-ss-aminopropionsäuie und Morpholin. y) N-(2-Benzoylamino-3,5-dibrombenzyl)-N-äthyl-glycinamid, Schmelzpunkt: 173 bis 1740 C,
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