CH520669A - Verfahren zur Herstellung neuartiger Indolderivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuartiger Indolderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Indolderivate mit entzündungshemmenden, antipyretischen, analgetischen und anticholesterolemischen Eigenschaften der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R1 eine unsubstituierte oder durch Halogen, Alkyl oder Phenyl substituierte oder mit einem Benzolring kondensierte gesättigte oder ungesättigte monooder polyalicyclische Gruppe oder eine durch diese alicyclische Gruppe substituierte Alkylgruppe ist, R2 und   R3    je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe sind, R6 eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder Halogen oder Wasserstoff ist und n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
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 worin   Rl,      R2,    R3,   RG    und n die oben definierten Bedeutungen haben und R7 eine Alkoxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Benzyloxygruppe oder Aminogruppe ist, durch Abspaltung der Estergruppe beziehungsweise der Aminogruppe zur Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.



   Von den bisher entwickelten nichtsteroiden, entzündungshemmenden Verbindungen hat l-(p-Chlorbenzoyl)-2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure die stärkste Wirksamkeit; dieses bereits bekannte Indolderivat hat aber eine bemerkenswert hohe akute und chronische Toxizität. Die Erfinder der hier vorliegenden Erfindung haben beobachtet, dass schon bei 10 mg/kg oraler Verabreichung der besagten Verbindung an Tiere okkulte Blutungen im Kot auftraten. Auch alle herkömmlichen antiphlogistischen Verbindungen neigen dazu, das Bluten in den Verdauungsorganen zu fördern, und es wurden nicht wenige Beispiele bekannt, wo Perforationen im Magen und in den Därmen zum Tod führten.



  Sodann hat das zur Zeit als antiphlogistisches Mittel   am häufigsten verwendete 1,2-Diphenyl-3, 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-    butylpyrazolidin (Phenylbutazon) im Verhältnis zu dessen hoher Toxizität geringe Wirksamkeit und demzufolge einen geringen therapeutischen Wert.



   Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur wirtschaftlichen Herstellung dieser Verbindungen, mit hoher Ausbeute.



   Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer neuartigen schwach toxischen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthält. Andere Ziele werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden.



   Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) zur freien Säure der Formel (I) kann durch Hydrierung, Hydrolyse oder Pyrolyse erfolgen.



   Ein entsprechender Benzylester kann erfindungsgemäss in Anwesenheit eines metallischen Katalysators wie Palladium zur angezielten freien Säure hydriert werden.  



  Wenn die Alkoholhälfte der Esterverbindung
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 Tertiärbutylalkohol oder Tetrahydropyranylalkohol ist, wird der Ester, zur Bildung des erwünschten Produktes,
Diese Methode wird beispielsweise wie folgt gezeigt: mit einer Arylsulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, behandelt.
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   Auch wenn der tertiäre Butylester durch Erhitzen nur geschmolzen wird, wird er zersetzt und liefert die erwünschte Säure (I).



   Manchmal kann eine freie 3-indolylaliphatische Säureverbindung erhalten werden durch Behandeln eines Amids der entsprechenden 3-indolylaliphatischen Säureverbindung mit einer geeigneten Menge von salpetriger Säure oder deren Salz in einem inerten Lösungsmittel.



   Nach dieser Methode werden z. B. die folgenden Verbindungen hergestellt:   1-(2'-Hydrindenoyl)-2-methyl-5    -methoxy-3  indolylessigsäure 1 -(Cyclohexanoyl)-2-methyl-5-methoxy-3  indolylessigsäure 1 -(Cyclohexylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3 indolylessigsäure 1-   (Cyclopentenoyl) -2 -methyl-5 -methoxy-3     indolylessigsäure 1   -(Al-Tetrahydrobenzoyl)-2-methyl-5    -methoxy-3  indolylessigsäure 1 -(a-Cyclohexylpropinoyl)-2,4-dimethyl-3 indolylessigsäure 1   -(a-Cyclohexylpropionyl)-2,      6-2,

   6-dimethyl-3 -    indolylessigsäure   1 -(A1-Tetrahydro-m-methylbenzoyl)-2-methyl-5-    methoxyindolylessigsäure   1-(32-Cyclopentenoyl)-2-methyl-5    -methoxy-3  indolylessigsäure 1 -(2'-Indenyl)-5-methyl-3-indolylessigsäure   r-(l -(3'-Indenylacetyl)-2-methyl-5-chlor-3 indolyl}-   
Buttersäure   y-( 1 -Hydrindenoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl} -   
Buttersäure.



   Die Ester, welche in dieser Reaktion als Ausgangsmaterial verwendet werden, werden auf die folgende Art hergestellt:
Und zwar werden 3-indolylaliphatische Säureester, dargestellt durch die allgemeine Formel,
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 worin   R2,    R3, R6 und n mit der vorstehenden Definition gleichbedeutend sind und R7 eine Alkoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Benzyloxygruppe ist, mit einer Acylverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel
RtCO-Y IV worin R1 und X die oben definierte Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht, wodurch durch l-alicyclische Verbindung substituierte 3-indolylaliphatische Säureester, dargestellt durch die allgemeine Formel   111     
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 worin R1, R2, R3, R6 und n dasselbe sind, wie oben definiert, und R7 gleichbedeutend ist wie in der Formel III, gebildet werden.



   Die obige Reaktion wird in Anwesenheit eines inert ten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt.



   Im allgemeinen wird der 3-indolylaliphatische Säureester mit Natriumamid, Natriumhydrid oder Grignardschem Reagens behandelt und wird sodann der Acylierung unterworfen. Als Acylierungsmittel wird ein Acylhalogenid, ein Säureanhydrid oder gemischtes Säureanhydrid verwendet. Im allgemeinen verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur. Wenn die Reaktion zu langsam verläuft, kann die Reaktionsmasse auf eine geeignete Temperatur erhitzt werden.



   Gemäss diesem Verfahren werden die folgenden Verbindungen erhalten: Tertiär-Butyl   1 -(2'-hydrindencarbonyl)-2methyl-5-    methoxy-3-indolylacetat Tertiär-Butyl   l-(cyclohexancarbonyl)-2-methyl-5-    methoxy-3-indolylacetat Tertiär-Butyl   1 -(cyclohexylacetyl)-2-methyl-5-    methoxy-3 -indolylacetat Tertiär-Butyl   1 -cyclopentancarbonyl-2-methyl-5-    methoxy-3-indolylacetat Benzyl   l-(zlt-tetrahydrobenzoyl)-2-methyl-5-       metboxy-34ndolylacetat    Benzyl   1 (a-cyclohexylpropionoyl)-2,4-dimethyl-3 -    indolylacetat Benzyl   l-(a-cyclohexylpropionoyl)-2,6-dimethyl-3-    indolylacetat Benzyl   l-(z-tetrahydro-m-methylbenzoyl)-2-methyl-   
5-methoxy-3 -indolylacetat Tetrahydropyranyl  <RTI  

    ID=3.10> 1-O2-cyclopentanoyl)-2-methyl-5-    methoxy-3-indolylacetat Tetrahydropyranyl   1-(2'-indenyl)-5 -methyl-3 -    indolylacetat Tetrahydropyranyl   y-1-(3'-indenylacetyl)-2-methyl-5-    chlor-3 -indolyl-butyrat Tetrahydropyranyl   y- l-hydrindencarbonyl-2-methyl-5 -    methoxy-3-indolyl-butyrat Tertiär-Butyl   a-l -hydrindencarbonyl-2-methyl-5-       methoxy-3 -indolyl-propionat Athyl l-(At'-tetrahydrobenzoyl(-2-methyl-5-methoxy-   
3 -indolyl-acetat Methyl   1-(2'-hydrindencarbonyl)-2-methyl-5-methoxy-   
3-indolylacetat.



   Unter den neuartigen 3-indolylaliphatischen Säurederivaten sind nicht wenige nützliche Verbindungen, welche hervorragende antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirksamkeit besitzen, aber ausserordentlich niedrige Toxizität aufweisen. Zum Beispiel kann aus den in der Tabelle 1 zusammengefassten Resultaten von pharmakologischen Versuchen ersehen werden, dass die vorliegenden Verbindungen, solche 1 -(2'-Hydrindencarbonyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und wie   l-(Cyclohexyncarbonyl)-2-methyl-    5-methoxy-3 -indolylessigsäure, niedrige Toxizität zeigten, trotz ihrer potenten antiphlogistischen Wirkung. Deshalb kann gesagt werden, dass deren therapeutisches Verhältnis viel höher liegt als dasjenige anderer erstklassiger antiphlogistischer Drogen.



   Tabelle I Verbindung Wirkung   Led50*      LD5o**    Therapeutisches  (mg/kg) (mg/kg) Verhältnis
LD50/ED50 Phenylbutazon 230 720 3.2 1   -(2'-Hydrindencarbonyl)-2-methyl-5-methoxy-3     indolylessigsäure (vorliegende Verbindung) 130 1,500 11.5   1-(Cyciohexancarbonyl)-2-methyl-5-methoxy-3-    indolylessigsäure (vorliegende Verbindung) 240 1,500 6.3  * 50% inhibierende orale Dosis auf   Ödem,    induziert in Rattenhinterpfote nach Injektion von Carrageenin.



  ** 50% letale Dosis im Verlaufe einer Woche nach oraler Verabreichung an Ratten.



   Phenylbutazon ist eine typische antiphlogistische Droge und eine der besten, die derzeit ausgedehnte Verwendung findet, aber ihre Wirksamkeit ist eher niedrig, trotz ihrer hohen akuten Toxizität.

 

   Anderseits verursachten die in der obigen Tabelle gezeigten erfindungsgemässen Verbindungen keine toxischen Symptome an Ratten, selbst nach oraler Verabreichung von höheren Dosen als 1,000 mg/kg, und ihre Toxizität war minimal niedrig. In diesen Fällen ergab die Untersuchung auf okkultes Bluten im Kot negative Resultate. Aber die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen ist beachtlich hoch, verglichen mit derjenigen von Phenylbutazon, Oxyphenbutazon und dergleichen. Daher liegt der Wert des therapeutischen Verhältnisses für jede dieser Verbindungen weit höher als die Werte der erstklassigen nichtsteroidalen antiphlogistischen Heilmittel. Es erübrigt sich zu erwähnen, dass diese Verbindungen auf praktischem Gebiet ausserordentlich wertvoll sind.  



   Beispiel 1
0,5 g metallisches Natrium wurden in flüssigen Ammoniak gebracht und, sobald die Mischung eine fast weisse Farbe angenommen hatte, wurden 40   ml    kaltes Toluol zugesetzt und diese Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurden einer trüben Suspension von Natriumamid in Toluol 4,9 g   Äthyl - 2 -methyl - 5-    methoxy-3-indolylacetat zugesetzt, und die Mischung wurde unter einem Stickstoffstrom gerührt. Dieser Mischung wurde eine Mischung von 3 g Cyclohexancarbonylchlorid und 10 ml Trockentoluol tropfenweise zugesetzt, während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde und sodann während 2 Stunden auf 500 C erhitzt.

  Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck zu einem öligen Rückstand konzentriert, welcher durch Silicagel-Chromatographie gereinigt wurde und eine ölige gelbe Substanz von Äthyl-1-cyclohexancarbonyl-2-methyl-5-methoxy-3  indolylacetat ergab.



  Analyse:
Berechnet: N, 3,921
Gefunden: N, 3,53.



   Beispiel 2
Aus   tertiärem-Butyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolyl-    acetat wurde, nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1, rohes tertiär-Butyl-2-(2'-hydrindencarbonyl)2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat als eine ölige Substanz erhalten. Dieses rohe Produkt wurde ohne Reinigung im Beispiel 3 verwendet.



   Beispiel 3
Eine Mischung von 5,0 g tertiär-Butyl-1-(2'-hydrindencarbonyl)-2-methyl-5 methoxy-3-indolylacetat, 40 ml Benzol und p-Toluolsulfosäure wurde am Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser gründlich gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Die entstandene Festsubstanz wurde mit Aceton und Aceton Wasser gereinigt und ergab Kristalle von 1 -(2'-Hydrindencarbonyl)-2-methyl-5-methoxy-3 indolylessigsäure mit dem Schmelzpunkt   166-168     C.

 

   Eine Suspension von 3,0 g   1-(2'-Hydrindencarbonyl)-2-methyl-5-methoxy-3-    indolylessigsäure in 20 ml Wasser wurde auf pH 7,0-7,5 gehalten, während der Mischung langsam 0,6 g Natriumhydrocarbonat zugesetzt wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung während einigen Minuten erwärmt und die unlösliche Substanz durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu einem öligen Rückstand konzentriert, welcher mit Chloroform extrahiert wurde. Die   Chioroformlösung    wurde auf das halbe Volumen konzentriert und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben das Natriumsalz. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   I. Verfahren zur Herstellung neuartiger Indolderivate der Formel: EMI4.1 worin R'L eine unsubstituierte oder durch Halogen, Alkyl oder Phenyl substituierte oder mit einem Benzolring kondensierte gesättigte oder ungesättigte monooder polyalicyclische Gruppe oder eine durch diese alicyclische Gruppe substituierte Alkylgruppe ist, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe sind, R6 eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder Halogen oder Wasserstoff ist und n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel: EMI4.2 worin R1, R2, R3, R6 un n die oben definierten Bedeutungen haben und R7 eine Alkoxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Benzyloxygruppe oder Aminogruppe ist, durch Abspaltung der Estergruppe bzw. Aminogruppe zur Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.

   II. Indolderivat mit entzündungshemmenden, antipyretischen, analgetischen anticholesterolemischen Eigenschaften, hergestellt nach dem Verfahren des Patentanspruchs I.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Tertiärbutylester mit p-Toluolsulfonsäure zur freien Säure hydrolysiert wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Tertiärbutylester zur freien Säure pyrolysiert wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzylester hydriert wird.