CH502358A - Verfahren zur Herstellung von neuartigen 3-Indolylessigsäuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuartigen 3-Indolylessigsäuren
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen 3-Indolylessigsäuren, dargestellt durch die allgemeine Formel:
EMI1.1     
 worin   R1    eine niedrige Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen ist und das Carbonyl von N1 an den Pyridinring gebunden ist; und diese Verbindungen haben ausgezeichnete antiphlogistische Eigenschaften.



   Verschiedene Verbindungen mit antiphlogistischer Wirksamkeit sind bereits bekannt; unter diesen können Indomethacin und Phenylbutazon als Beispiele gelten.



  Die bekannten antiphlogistischen Verbindungen sind jedoch von ausserordentlicher Giftigkeit.



   Die Erfinder der hier vorliegenden Erfindung haben verschiedene antiphlogistische Verbindungen untersucht und dabei gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) ausgezeichnete antiphlogistische Eigenschaften besitzen und nur schwach giftig sind, wie dies in der Beschreibung unseres belgischen Patents Nr. 679678   bekanntgegeben    wurde.



   Wir haben nun gefunden, dass die substituierten 3 Indolylessigsäuren der Formel (I) durch andere Verfahren als durch die im oben erwähnten belgischen Patent angegebenen hergestellt werden können.



   Die   l-(Pyridylcarbonyl)-2-Methyl-alkoxy-3-indolyl-    essigsäuren werden durch das Hydrolysieren von Estern erhalten, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt werden,
EMI1.2     
 worin   R1    eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 eine Tertiärbutyl-, Tetrahydropyranyl- oder Benzylgruppe bedeuten.



   Die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlichen   l-(Pyridylcarbonyl)-2-Methyl-5-    alkoxy-3-indolylessigsäuren sind neuartige Verbindungen, welche in der Literatur bisher nirgends erwähnt worden sind. Aus denResultaten der pharmakologischen Prüfungen, die in den folgenden Tabellen aufgeführt werden, geht klar hervor, dass diese Verbindungen durch ihre ausgezeichnete Wirksamkeit trotz schwacher Toxizität sehr bemerkenswert sind, wodurch die anwendbaren therapeutischen Mengen verglichen mit ähnlichen pharmakologischen Drogen ausserordentlich hoch sind.  



      ID30 50 ovo   
Inhibitions Wirksamkeit dosis von   LD5o      50 ovo    Thera    Hinterpfoten-      Lethale    Dosis peutisches
Caraganin- in 1 Woche Verhältnis:  ödem (per os) LD50/ID50 von Ratten Name des (per os) Medikaments (mg/kg) (mg/kg) Indomethacin 9,2  <  60  <  6,5 Phenylbutazon 145 680 4,7 N-Isonicotinoyl2-methyl-5 -methoxy3-indolylessigsäure 105  > 1 500    >    14,3 N-Nicotinoyl-2methyl-5-methoxy    3-indolylessigsäure 80  > 1 1 500  > 18,8   
Von den entwickelten non-steroidalen antiphlogistischen Mitteln ist Indomethan am höchsten in der Wirksamkeit, aber hat dementsprechend auch sehr hohe Toxizität.

  Die hier in Frage kommenden Erfinder haben auch erkannt, dass bei oraler Verabreichung von 100 mg/kg Indomethacin ein starkes verborgenes Bluten in den Fäzes beobachtet wurde. In einigen Fällen wurde die besagte Reaktion schon beim oralen Verabreichen von so kleinen Dosen wie 20 mg/kg beobachtet.



  Zusätzlich haben alle herkömmlichen antiphlogistischen Mittel die Neigung, Blutungen der Verdauungsorgane hervorzurufen, und die Fälle sind nicht selten, von denen bekanntgegeben wurde, dass der Magen und die Eingeweide perforiert wurden, was zum Tod führte.



   Im Gegensatz hiezu verursacht N-Nicotinoyl-2methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, selbst bei Verabreichung in einer Dosis von 1000 mg/kg, kaum toxische Symptome und die Toxizität ist bemerkenswert niedrig, und auch die Reaktion des verborgenen Blutens in den Fäzes ist negativ. Nichtsdestoweniger ist die Wirksamkeit dieser Säure viel grösser als diejenige von Phenylbutazon oder Oxyphenbutazon, und ihr thera   peutisches    Verhältnis ist weitaus höher als bei irgendwelchen anderen erstklassigen entzündungswidrigen Drogen. Somit ist   N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-    indolylessigsäure eine Verbindung von ausserordentlich hohem praktischem Wert. Ferner ist auch N-Nicotinoyl2-methyl-5-äthoxy-3-indolylessigsäure im wesentlichen gleich wirksam wie die besagte N-Nicotinoyl-2-methyl   5-methoxy-3-indolylessigsäure.   



   Gleicherweise verursacht N-Isonicotinoyl-2-methyl5-methoxy-3-indolylessigsäure keine toxischen Symptome, selbst bei Verabreichung einer Dosis von 1000 mg/kg, und ist von bemerkenswert niederer Toxizität, und die Reaktion auf verborgene Blutungen in den Fäzes ist negativ. Somit hat diese Verbindung ausserordentlich hohen praktischen Wert.



   Auch   N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-äthoxy-3 -indolyl-    essigsäure zeigt ein therapeutisches Verhältnis, das demjenigen von N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure ähnlich ist. Es wird nur der Vollständigkeit halber erwähnt, dass N-Isonicotinoyl-2-methyl-5methoxy-3-indolylessigsäure nur schwache entzündungswidrige Wirkung zeigte.



   Die folgenden Beispiele erläutern das vorliegende Verfahren noch näher in den Einzelheiten.



   Beispiel 1
0,2 g p-Toluolsulfosäure wurden zu einer Lösung von 4,7 g   tertiär-Butyl-l-isonicotinoyl-2-methyl-5-me-    thoxy-3-indolylacetat in 40 ml Benzol zugesetzt und die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zuerst mit 30 ml eines 100/oigen Natriumbicarbonats und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Mischung wurde Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch eine gelbe Festsubstanz erhalten wurde. Diese Festsubstanz wurde sodann aus Aceton/Wasser umkristallisiert und blassgelbe Kristalle von l-Isonicotinoyl-2methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure wurden erhalten; der Schmelzpunkt betrug   1630-164,5      CC.   



   Beispiel 2
0,2 g p-Toluolsulfosäure wurden zu einer Lösung von 4,7 g   tertiär-Butyl-l-nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-    3-indolylacetat in 40 ml Benzol zugesetzt und am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 30 ccm einer 100/oigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Mischung wurde das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch eine gelbe Festsubstanz erhalten wurde.

  Die Festsubstanz wurde dann aus Aceton/Wasser umkristallisiert, wobei blassgelbe Kristalle von   l-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-    essigsäure erhalten wurden, der Schmelzpunkt betrug    1850-187      "C.    Die Werte der Elementaranalyse des Produktes waren die folgenden:
C   ( /0)    H   ( /o)    N   ( /o)   
Berechnet: 66,66 4,97 8,64
Gefunden: 67,08 5,28 8,42
Beispiel 3
Eine Mischung von 4,2 g   Tertiärbutyl-l-nicotinoyl-   
2-methyl-3 -hydroxy-5-methoxy-2-hydro-3 -indolylacetat, 3,0 g p-Toluolsulfosäure und 500 ml Toluol wurden während 3 Stunden unter Rühren auf etwa 100   "C    erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde nach dem Erkalten dreimal mit Wasser gewaschen. 

  Die Toluolschicht wurde mit wasserfreiem Glaubersalz getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Wasser umkristallisiert und dadurch l-Nico   tinoyl-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure    vom Schmelzpunkt   196"-198      "C    erhalten.



  Elementaranalyse    c (0/0) H (O/o) N ( /o)   
Berechnet: 66,66 4,97 8,64
Gefunden: 66,71 4,93 8,69 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3 -Indolylessigsäuren der Formel EMI3.1 worin Rt eine niedrige Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass Ester der Formel EMI3.2 worin Rt die obige Bedeutng hat und R2 eine Tertiärbutylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe oder Benzol gruppe ist, hydrolysiert werden.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Indolylessigsäureester der Formel EMI3.3 zu 3-Indolylessigsäuren der Formel EMI3.4 hydrolysiert werden.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Indolylessigsäureester der Formel EMI3.5 zu 3-Indolylessigsäuren der Formel EMI3.6 hydrolysiert werden.